技术摘要：
本发明涉及抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)和/或色氨酸2,3‑双加氧酶(TDO)的式(I)化合物。此外，公开了它们的合成及其作为药物尤其在癌症治疗中的用途。式(I)
背景技术：
IDO酶及TDO酶催化犬尿氨酸路径中的第一且限速步骤，该步骤导致必需氨基酸色 氨酸(TRP)中的95％以上降解。TRP的分解代谢是维持许多类型癌症中的免疫抑制微环境的 中心路径。犬尿氨酸路径还涉及诸如行为、睡眠、温度调节及妊娠等生理功能。 经典概念提出，肿瘤微环境或引流淋巴结中的肿瘤细胞或骨髓细胞表现高含量的 IDO，从而导致局部微环境中TRP的消耗及TRP代谢物的累积，且随后抑制T细胞反应。该以 IDO为中心的概念得到许多肿瘤免疫性、自体免疫性、感染及过敏模型的临床前研究的支 持。最新临床前研究提出在肿瘤中经由TDO酶的TRP降解的替代途径。已表明，靶向TDO可补 充IDO抑制。因此，抑制IDO和/或TDO酶可用于预防和/或治疗癌症。此外，通过靶向IDO和/或 TDO可预防和/或治疗众多其他疾病和/或病症，尤其神经病学病况、传染病及其他疾病。 WO2010005958、WO2011037780、WO2012142237、WO2015173764、WO2016073770中阐 述若干种IDO和/或TDO抑制剂，且一些已单独作为抗癌剂或与其他化合物/疗法组合进行临 床测试。WO2016161960、WO2017134555、WO2018036414、WO2017007700、WO2017189386、 WO2017133258、CN107556244、WO2018057973、WO2018136887、WO2018171602及WO2018054365 公开了某些杂环衍生物，其可用于抑制IDO和/或TDO酶。PCT/EP2018/072187涉及IDO和/或 TDO的某些咪唑并噻唑抑制剂。 研究人类肿瘤样品的TDO2基因的表达发现在41％的膀胱癌、50％的黑色素瘤及 100％的肝癌中具有明显表达(Pilotte等人；Proc  Natl  Acad  Sci .2012,109(7):2497- 502)。此外，TDO在人类神经胶母细胞瘤中组成性表达。除抑制抗肿瘤免疫反应以外，已显示 TDO衍生的犬尿氨酸(KYN)在神经胶母细胞瘤中具有肿瘤细胞自主效应，其经由芳烃受体 (AHR)以自分泌方式促进肿瘤细胞存活及运动。发现人类脑瘤中的TDO-AHR路径与恶性进展 以及不良存活相关。在三阴性乳癌(TNBC)的临床样本中也已观察到升高的TDO表达，且与疾 病等级增加、雌激素受体阴性状态及较短的总体存活有关。由TNBC细胞中的TDO介导的KYN 产生足以使AhR活化，从而促进抗失巢凋亡、迁移及侵袭(D’Amato等人；Cancer  Res.2015, 75(21):4651-64)。 已在其他癌症适应症中检测到TDO表达，其他癌症适应症是例如肾细胞癌、间皮 瘤、神经胚细胞瘤、白血病、肺癌(NSCLC)、头颈癌、结肠直肠癌、肉瘤、星形细胞瘤、骨髓瘤及 胰脏癌(Pilotte等人；Proc  Natl  Acad  Sci.2012,109(7):2497-502)。 患者肿瘤样品中的IDO表达程度随使用不同的反映选择性剪接变体和/或转译后 修饰潜能的抗体而略有变化。总之，在大部分(>50％)人类肿瘤中发现IDO表达，包含肿瘤细 25 CN 111601810 A 说　明　书 2/170 页 胞、内皮细胞及基质细胞，其比例随肿瘤类型不同而变化(Uyttenhove等人；Nat  Med.2003, 9(10):1269-74)。显示最高的IDO免疫标记样品比例的肿瘤是子宫内膜癌及子宫颈癌，其次 为肾癌、肺癌及结肠癌。自癌症基因体图谱数据库(The  Cancer  Genome  Atlas  database) 挖掘的基因表达数据证实此IDO表达的层级(Theate等人；Cancer  Immunol  Res .2015 ,3 (2):161-72)。在大多数研究中，肿瘤或引流淋巴结中的高IDO表达一直是不利预后因素。该 类别中的肿瘤包括黑色素瘤、结肠癌、脑瘤、卵巢癌、急性骨髓性白血病、子宫内膜癌、高恶 性度骨肉瘤及多种其他肿瘤(Munn  and  Mellor；Trends  in  Immunol .2016 ,37(3):193- 207)。在较少数量的肿瘤类型中，IDO表达似乎经诱导或具有“反应性”，这与增加的T细胞浸 润及发炎相关。在此情形中，IDO的上调可代表更强的自发性抗肿瘤免疫反应，且因此与更 有利的预后相关。然而，即使在这些免疫反应患者中，IDO本身并无益处，且患者甚至可在 IDO阻断的情形下表现更好。 由于观察到使用不同抗体的患者样品中IDO表达程度具有差异，因此通过测定血 清中KYN及TRP的浓度来测量IDO活性会更有意义。实际上，与正常志愿者相比，在来自癌症 患者的血清中检测到增大的KYN/TRP比率(Liu等人；Blood .2010,115(17):3520-30)。KYN/ TRP比率最近验证可作为子宫颈癌患者的预后工具，其中低TRP含量指示肿瘤尺寸大于4cm 且转移扩散至淋巴结(Ferns等人；Oncoimmunology.2015,4(2):e981457)。因此，患者血清 中的高KYN/TRP比率与淋巴结转移、FIGO分期、肿瘤大小、子宫旁侵袭以及差的疾病特异性 存活相关，这进一步表明基于TRP异化特征的IDO靶向的相关性。此外，血清KYN/TRP比率在 患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中是显著独立的有害预后因素(Zhai等人；Clin  Cancer  Res.2015,21(24):5427-33)。 在临床前模型中，用重组IDO转染免疫原性肿瘤细胞阻止其在小鼠中的排斥 (Uyttenhove等人；Nat  Med .2003,9(10):1269-74)。同时消融IDO表达使得7,12-二甲基苯 并[a]蒽诱导的癌前皮肤乳头瘤的发病率及生长降低(Muller等人；Proc  Natl  Acad  Sci  USA.2008,105(44):17073-8)。 在过表达IDO的B16黑色素瘤及4T1乳癌的临床前模型中，肿瘤细胞的IDO表达经由 募集及活化髓样源抑制细胞(MDSC)及使用抗CTLA-4和抗PD-1抵抗检查点阻断来促进肿瘤 生长。在同一研究中，还注意到人类黑色素瘤中的IDO表达与MDSC浸润密切相关(Holmgaard 等人；Cell  Rep.2015,13(2):412-24)。 已显示用于治疗胃肠基质瘤(GIST)的伊马替尼(Imatinib)(一种靶向KIT(CD117) 的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂)调节KYN路径。在GIST的小鼠模型中，伊马替尼疗法通过 降低IDO的肿瘤细胞表达产生多种免疫反应。为测试伊马替尼的免疫效应部分地是由其降 低IDO表达所介导的假说，用经设计以模拟具有充足IDO活性的系统的KYN路径代谢物KYN、 3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)及3-羟基犬尿氨酸(3-HK)的混合物治疗GIST小鼠。通过共施 用TRP代谢物混合物，伊马替尼的抗肿瘤效应减弱。然而，通过共同施用IDO抑制剂1-甲基- 色氨酸(1-MT)不会增加伊马替尼的抗肿瘤效应，这与两种药剂均影响相同路径的假说一致 (Balachandran等人；Nat  Med.2011,17(9):1094-100)。 已显示，肿瘤的TDO表达阻止经免疫小鼠对其的排斥，且利用TDO抑制剂的全身治 疗使小鼠排斥表达TDO的肿瘤的能力恢复(Pilotte等人；Proc  Natl  Acad  Sci.2012,109 (7):2497-502)。在神经胶质瘤的可移植模型中，肿瘤细胞中的TDO表达促进肿瘤生长，而 26 CN 111601810 A 说　明　书 3/170 页 TDO敲低降低肿瘤发病率(Opitz等人；Nature  2011,478(7368):197-203)。 已发现IDO抑制剂在体内抑制肿瘤及血液中的TRP代谢，其在以下实验模型中伴随 肿瘤过度生长的减缓：结肠直肠癌(Lin  et  al.；J  Med  Chem.2016,59(1):419-30；Koblish  et  al .；Mol  Cancer  Ther .2010 ,9(2):489-98；Kraus  et  al .；AACR  Annual  Meeting (April  16-20,New  Orleans,Louisiana)2016:abstract  4863；Wise  et  al.；AACR  Annual  Meeting(April  16-20,New  Orleans,Louisiana)2016:abstract  5115；Liu  et  al.；AACR  Annual  Meeting(April  16-20,New  Orleans,Louisiana)2016:abstract  4877)、胰脏癌 (Koblish  et  al.；Mol  Cancer  Ther.2010,9(2):489-98)、黑色素瘤(Yue  et  al.；J  Med  Chem.2009,52(23):7364-7)、肺癌(Yang  et  al.；J  Med  Chem.2013,56(21):8321-31)、乳 腺癌(Holmgaard  et  al .；Cell  Rep.2015 ,13(2):412-24)、胶质瘤(Hanihara  et  al .；J  Neurosurg.2016,124(6):1594-601)。 1-甲基-色氨酸(1-MT)加强化学疗法在可移植性黑色素瘤(B16)以及可移植性且 原发性乳腺癌(4T1)的小鼠模型中的效应(Hou等人；Cancer  Res.2007,67(2):792-801)。此 外，1-MT增强化学-辐射疗法以延长带有颅内神经胶母细胞瘤(GL-261)的小鼠的存活。在此 情形下，IDO的抑制容许化学-辐射在肿瘤生长部位触发广泛的补体沉积。IDO阻断使得肿瘤 微环境内血管内皮上的VCAM-1上调。遗传上缺乏补体组分C3的小鼠失去IDO阻断对化学-辐 射诱导的存活的所有协同效应(Li等人；Journal  Immunother  Cancer.2014,2:21)。在GVAX (辐照，分泌GM-CSF，同种异体PDAC)疫苗接种后，IDO表达在大量患有胰脏癌的患者的肿瘤 上皮中诱导。GVAX疫苗接种与IDO抑制组合增加胰脏癌临床前模型的存活，且使用环磷酰 氨、GVAX疫苗、IDO抑制及PD-L1阻断的组合，所有小鼠均存活(Zheng,John  Hopkins  School  of  Medicine；ITOC3  conference(March  21-23,Munich,Germany)2016)。在此情形下，也已 显示疫苗接种与增加剂量的抗OX40组合在TC1肿瘤模型中诱导IDO，且1-MT对IDO的抑制在 同一模型中显示与抗OX40及疫苗接种的协同效应(Khleif,Georgia  Cancer  Center；ITOC3  conference(March  21-23 ,Munich ,Germany)2016)。此外，已显示IDO抑制剂爱帕司他 (epacadostat)在临床前模型中增强抗OX40及抗GITR的效应(Koblish  et  al .；AACR  Annual  Meeting(April  1-5,Washington  DC)2017:abstract#2618)。 在B16F10肿瘤模型中，IDO/TDO双重抑制剂NLG919增强未经处理的静息过继性转 移pmel-1细胞对用同源人类gp100肽进行疫苗接种的抗肿瘤反应。该效应与化学疗法具有 相加性且一旦化学疗法与吲哚西莫(indoximod)/抗PD-1组合，效应甚至更明显(Mautino  et  al .；AACR  Annual  Meeting(April  5-9 ,San  Diego ,California)2014:abstract  5023)。沿着这些路线，在EMT-6小鼠模型中当NLG-919与抗PD-L1组合时，检测到肿瘤生长抑 制的改良深度及持续时间(Spahn  et  al.；Journal  for  ImmunoTherapy  of  Cancer  2015, 3(Suppl  2):P303)。 在肿瘤小鼠模型中，已显示IDO选择性抑制剂增强化学疗法。在PAN02模型中，来自 IOMet  Pharma的IDO选择性抑制剂增强化学疗法(吉西他滨(gemcitabine)及埃布尔杉烷 (abraxane)) (Wise  et  al .；AACR  Annual  Meeting(April  16-20 ,New  Orleans , Louisiana)2016:abstract5115)。 在血浆及肿瘤组织中，抗PD-L1及抗CTLA4检查点阻断诱导IDO活性，而在CT-26同 系小鼠结肠肿瘤模型中，IDO选择性抑制剂(PF-06840003)与抗PD-L1治疗的组合显著抑制 27 CN 111601810 A 说　明　书 4/170 页 肿瘤生长(Kraus等人；AACR  2016:摘要号4863)。在另一项研究中，使用抗CTLA-4、抗PD-L1 和/或IDO抑制剂的双重疗法在B16(SIY)黑色素瘤小鼠模型中显示肿瘤过度生长的协同阻 滞(Kraus  et  al.；AACR  Annual  Meeting(April  16-20,New  Orleans,Louisiana)2016: abstract  4863)。与此改良的效能相关的主要生物性为恢复的IL-2产生及肿瘤浸润性CD8  T细胞的增殖。功能恢复不需要新的T细胞迁移至肿瘤。在另一项研究中，在B16-F10及4T1肿 瘤小鼠模型中，通过1-MT抑制IDO与靶向免疫检查点(例如CTL-4、PD-1/PD-L1及GITR)的疗 法组合协同控制肿瘤过度生长且增强总体存活(Holmgaard等人；J  Exp  Med.2013,210(7): 1389-402)。在正位神经胶质瘤模型中，用抗CTLA-4、抗PD-L1及1-MT以及爱帕司他与抗PD-1 的组合进行三重治疗获得高度有效的耐久存活优点(Wainwright  et  al .；Clin  Cancer  Res .2014 ,20(20):5290-301；Reardon  et  al .；AACR  Annual  Meeting(April  1-5 , Washington  DC)2017:abstract  572)。已经在若干临床试验(NCT02752074、NCT02658890、 NCT02327078、NCT02318277、NCT02178722、NCT02471846、NCT02298153)中研究了将靶向IDO 与检查点阻断组合的概念。 利用TLR9激动剂进行肿瘤内治疗显示在经治疗肿瘤及远程肿瘤中诱导IDO表达， 且IDO抑制剂与相同TLR9激动剂的组合在CT-26同系小鼠结肠肿瘤模型中显示加性抗肿瘤 效应(Wang  et  al.；AACR  Annual  Meeting(April  16-20,New  Orleans,Louisiana)2016: abstract  3847)。 在若干小鼠模型中，高IDO表达诱导免疫抑制MDSC募集至肿瘤。发现CSF-1R在MDSC 上表达且CSF-1R阻断抑制肿瘤内MDSC。因此，在过表达IDO的B16模型中，利用D-1-MT抑制 IDO显示与CSF-1R阻断协同作用(Holmgaard等人；EBioMedicine  2016,6:50-8)。 有实验证据表明，在B细胞淋巴瘤中，IDO抑制也改良对嵌合抗原受体(CAR)T细胞 疗法的治疗反应。在B细胞淋巴瘤的小鼠模型中，肿瘤细胞中的IDO表达经由TRP代谢物的作 用抑制CD19  CAR  T细胞疗法。在该模型中，利用IDO抑制剂1-MT的治疗恢复CAR  T细胞对肿 瘤的控制(Ninomiya等人；Blood,2015,125(25):3905-16)。 DNA纳米粒子可经由依赖于胞质DNA的干扰素基因刺激物(STING)传感器的路径诱 导IDO。因此，STING激动剂可诱导IDO且促进致耐受性反应。该情况已在使用具有低及高抗 原性的肿瘤的临床前模型中予以研究。在表现低抗原性的肿瘤中，由STING引起的IDO活化 占优且克服STING/IFN免疫原性反应，而在具有高抗原性的肿瘤中，STING/IFN信号传导相 反地加强免疫原性反应且不能诱导IDO。总体而言，这些数据表明，IDO抑制可增强对STING 激动剂的抗肿瘤反应，尤其在具有低抗原性的肿瘤中(Lemos等人；Cancer  Res .2016 ,76 (8):2076-81)。 鉴于JAK-STAT(信号转导子及转录活化剂)信号传导系统在介导干扰素-γ诱导的 IDO表达中的作用，将IDO抑制剂与JAK/STAT抑制剂组合是显而易见的。已经报道了关于该 治疗概念的临床试验(NCT02559492)。 在中枢神经系统中，TRP用作KYN及血清素的前体的两种命运均是所关注的路径且 具有重要性。由KYN路径产生的代谢物涉及在神经发炎及神经退化病症(例如亨丁顿氏病 (Huntington’s  disease))的病理机制中起作用。来自KYN路径的第一稳定中间体是KYN。随 后，生成若干种神经活性中间体。其包括犬尿喹酸(KYNA)、3-羟基犬尿氨酸(3-HK)和喹啉酸 (Q U I N)。3 - H K和QU I N通过不同机制具有神经毒性；3 - H K是强效自由基发生者 28 CN 111601810 A 说　明　书 5/170 页 (Thevandavakkam等人；CNS  Neurol  Disord .Drug  Targets.2010,9(6):791-800；Ishii等 人；Arch  Biochem  Biophys.1992,294(2):616-622；Hiraku等人；Carcinogenesis.1995,16 (2):349-56)，而QUIN是兴奋毒性N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体激动剂(Stone及 Perkins；Eur  J  Pharmacol.1981,72(4):411-2；Schwarcz等人；Science.1983,219(4582): 316-8)。另一方面，KYNA经由其抗氧化性质以及对α7烟碱乙酰胆碱受体和NMDA受体的甘氨 酸同激动剂位点二者的拮抗而具有神经保护作用(Vecsei及Beal；Brain  Res  Bull.1990, 25(4):623-7；Foster等人；Neurosci  Lett .1984 ,48(3):273-8；Carpenedo等人；Eur  J  Neurosci.2001,13(11):2141-7；Goda等人；Adv.Exp.Med.Biol.1999,467:397-402)。TRP分 解代谢物的浓度值的变化可使平衡转变为病理状况。影响朝向KYN路径的神经保护分支(即 朝向KYNA合成)的代谢的能力可用于预防神经退化疾病。 在CNS中，KYN路径在大多数细胞类型中以不同程度存在，浸润巨噬细胞、活化的小 神经胶质细胞和神经元具有KYN路径酶的完整组成(complete  repertoire)。另一方面，神 经保护星状细胞和寡突胶质细胞分别缺乏KYN  3-单氧酶(KMO)及IDO-1酶，且不能合成兴奋 毒素QUIN(Guillemin等人；Redox  Rep  2000 ,5(2-3):108-11；Lim等人；International  Congress  Series .2007 ,1304:213-7)。TDO在脑中表达量较低且由TRP或皮质类固醇诱导 (Salter及Pogson；Biochem  J.1985,229(2):499-504；Miller等人；Neurobiol  Dis.2004, 15(3):618-29)。鉴于TDO及IDO在若干种CNS病症(例如精神分裂症)的发病机制中的作用以 及TDO在控制全身TRP含量中的作用，IDO和/或TDO抑制剂可用于改良患有众多种CNS疾病及 神经退化的患者的结果。 另外，IDO和/或TDO抑制剂可用于治疗肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)(或卢贾 里格氏病(Lou  Gehrig 's  disease))。ALS导致对运动皮质、脑干及脊髓中运动神经元的选 择性攻击及破坏。尽管有多种机制可促成ALS，但在神经发炎期间活化的KYN路径正在成为 促成因素。初始发炎会对具有易感基因组成的个体的运动神经元造成非致死性损伤，进而 触发进行性发炎过程，这使小神经胶质细胞活化以产生进一步破坏运动神经元的神经毒性 KYN代谢物。在ALS患者的脑和脊髓中，已观察到大量活化小神经胶质细胞、反应性星状细 胞、T细胞及浸润巨噬细胞(Graves等人；Amyotroph  Lateral  Scler  Other  Motor  Neuron  Disord .2004,5(4):213-9；Henkel等人；Ann  Neurol.2004,55(2):221-35)。这些细胞释放 发炎性及神经毒性介质，其中IFN-γ是最强效的IDO诱导物(McGeer  and  McGeer；Muscle  Nerve.2002；26(4):459-70)。在ALS运动皮质及脊髓中，IDO的神经元和小神经胶质细胞表 达增加(Chen等人；Neurotox  Res.2010,18(2):132-42)。已提出，免疫活化剂的释放使KYN 路径的限速酶IDO活化，其生成诸如神经毒素QUIN等代谢物。因此，抑制IDO可降低神经毒性 QUIN的合成，该神经毒性QUIN显然与ALS的发病机制有关。 另外，IDO和/或TDO抑制剂可用于治疗亨丁顿氏病(HD)。HD是由亨丁顿蛋白(htt) 基因中的CAG重复序列的扩增所引起的遗传性体染色体显性神经退化性病症。受HD影响的 患者表现进行性运动功能障碍，其特征在于随意及不随意运动(舞蹈手足徐动症)异常以及 精神病学和认知障碍。KYN路径内代谢物的存活监测提供与CAG重复序列的数目且因此与病 症的严重程度相关的少数生物标记物中的一者(Forrest等人；J  Neurochem  2010,112(1): 112-22)。实际上，在患有HD的患者及HD模型小鼠中，在新纹状体和皮质中3-HK和QUIN含量 增加。此外，在患有HD的患者的纹状体中，KYNA含量降低。在啮齿类动物中纹状体内注射 29 CN 111601810 A 说　明　书 6/170 页 QUIN再现HD的行为和病理学特征(Sapko等人；Exp  Neurol.2006197(1):31-40)。重要的是， HD的果蝇(Drosophila)模型中的TDO消融改善神经退化(Campesan等人；Curr  Biol.2011； 21(11):961-6)。 另外，IDO和/或TDO抑制剂可用于治疗阿兹海默氏病(Alzheimer's  disease，AD)。 AD是年龄相关性神经退化病症，其特征在于神经元损失和痴呆。该疾病的组织病理学表达 为细胞内β-类淀粉(Αβ)的累积和随后神经炎斑块的形成以及与学习及记忆相关的特定脑 区域中神经原纤维缠结的存在。该疾病的潜在病理学机制仍存在争议，然而，愈来愈多的证 据表明KYN路径代谢物与AD的发生及进展有关。已显示，Αβ(1-42)可使原代培养的小神经 胶质细胞活化并诱导IDO表达(Guillemin等人；Redox  Rep.2002,7(4):199-206；Walker等 人；J  Leukoc  Biol.2006,79:596-610)。此外，已在与AD患者的脑中类淀粉斑块相关的小神 经胶质细胞中观察到IDO过表达和产生的QUIN增加(Guillemin等人；Neuropathol  Appl  Neurobiol.2005,31(4):395-40  4)。已显示，QUIN导致人类皮质神经元中的tau过磷酸化 (Rahman等人；PLOS  One.2009,4(7):e6344)。因此，小神经胶质细胞中IDO的过表达和KYN路 径的过度活化与AD的发病机制有关。也有证据表明TDO与阿兹海默氏病有关。在患者的脑和 AD小鼠模型中TDO上调。此外，TDO与喹啉酸、神经原纤维缠结-tau及类淀粉沉积物共定位在 AD患者的海马体中(Wu等人；PLOS  One.2013,8(4):e59749)。临床前证据支持使用KMO、TDO、 IDO及3HAO抑制剂以抵消AD中神经发炎的效应。此外，其他观察结果已证实在AD患者的血清 中，KYN/TRP比率增加(Widner等人；J  Neural  Transm(Vienna) .2000,107(3):343-53)。在 AD的苍蝇模型中，TDO的遗传及药理学抑制二者均提供强大的神经保护(Breda等人；Proc  Natl  Acad  Sci.2016,113(19):5435-40)。因此，KYN路径在AD中由TDO及IDO二者过度活化 且可参与神经原纤维缠结形成并与老年斑形成相关。 另外，IDO和/或TDO抑制剂可用于治疗帕金森氏病(Parkinson's  disease，PD)。PD 是常见的神经退化病症，其特征在于多巴胺神经元损失及局部神经发炎。帕金森氏病与小 神经胶质细胞的慢性活化相关(Gao及Hong；Trends  Immunol.2008,29(8):357-65)。小神经 胶质细胞活化释放神经毒性物质，其包括活性含氧物(ROS)和促发炎细胞因子，例如INF-γ (Block等人；Nat  Rev  Neurosci.2007；8(1):57-69)，其是经由诱导IDO表达的强效KYN路径 活化剂。活化的小神经胶质细胞中的KYN路径导致3HK和QUIN上调。3HK主要由于转化为ROS 而具有毒性(Okuda等人；J  Neurochem.1998；70(1):299-307)。由QUIN所致的ROS和NMDA受 体介导的兴奋毒性的组合效应导致神经元的功能障碍及其死亡(Stone及Perkins；Eur  J  Pharmacol.1981,72(4):411-2；Braidy等人；Neurotox  Res.2009,16(1):77-86)。然而，经 由神经元中KYN路径活化产生的吡啶甲酸(PIC)具有保护神经元抵抗QUIN诱导的神经毒性 的能力，其是一种NMDA激动剂(Jhamandas等人；Brain  Res.1990,529(1-2):185-91)。来自 垂死神经元的促发炎介质及刺激可使小神经胶质细胞变得过度活化，并引起进一步的小神 经胶质细胞活化小神经胶质细胞增生的永久循环。过度的小神经胶质细胞增生将对邻近神 经元产生神经毒性并导致神经元死亡，从而导致帕金森氏病的进展。因此，PD与脑内KYN路 径的两个主要分支之间的不平衡相关。星状细胞的KYNA合成减少且同时小神经胶质细胞的 QUIN产生增加。重要的是，在PD的苍蝇模型中，TDO的遗传和药理学抑制二者均提供强大的 神经保护(Breda等人；Proc  Natl  Acad  Sci.2016,113(19):5435-40)。 另外，IDO和/或TDO抑制剂可用于治疗多发性硬化(MS)。MS是自体免疫疾病，其特 30 CN 111601810 A 说　明　书 7/170 页 征在于神经系统白质中的发炎性病灶，由对髓鞘片的特异性免疫反应组成，从而导致发炎 及轴突缺失(Trapp等人；Curr  Opin  Neurol .1999 ,12:295-302；Owens；Curr  Opin  Neurol.2003,16:259-265)。由免疫系统的活化引起的神经毒性KYN代谢物的累积与MS的发 病机制有关。发现QUIN在患有EAE的大鼠(一种MS的自体免疫动物模型)的脊髓中选择性地 升高(Flanagan等人；J  Neurochem.1995,64:1192-6)。认为EAE中增加的QUIN的起源为巨噬 细胞。QUIN是脂质过氧化的起始剂且髓鞘附近的高QUIN局部含量会导致EAE及可能的MS中 的脱髓鞘。干扰素-βlb(IFN-pib)在巨噬细胞中诱导KYN路径代谢，其浓度与在经IFN-β治疗 的患者血清中所发现的那些浓度相当，这可以是其在治疗MS中的效能的限制因素 (Guillemin等人；J  Interferon  Cytokine  Res.2001,21:1097-1101)。在IFN-β施用后，发 现与健康个体相比，接受IFN-β注射的MS患者血浆中KYN含量和KYN/TRP比率增加，这指示 IFN-β诱导IDO(Amirkhani等人；Eur.J.Neurol.2005,12,625-31)。IFN-pib导致产生足以扰 乱神经元树突整合进入信号的能力并杀死寡突胶质细胞的浓度的QUIN(Cammer等人；Brain  Res.2001,896:157-160)。在经IFN-pib治疗的患者中，利用IDO/TDO抑制剂对KYN路径的伴 随阻断可改良其IFN-pib的效能。 已确认IDO(IDO2)的同系物与IDO具有44％的氨基酸同源性，但其功能与IDO完全 不同(Ball  et  al.,Gene  2007,396(1):203–13；Yuasa  et  al.,J  Mol  Evol  2007,65(6): 705–14)。IDO抑制剂可调节IDO1和/或IDO2。目前的证据表明IDO2是一种免疫调节酶，其在B 细胞中调节自身免疫性疾病。尽管其酶功能表征不良，但由IDO2进行的免疫调节机制与其 研究得更好的同系物IDO1不同。IDO2在自身免疫性炎症疾病(包括类风湿性关节炎、接触性 超敏反应和系统性红斑狼疮)的多种模型中充当促炎介质(Merlo  and  Mandik-Nayak , Clinical  Medicine  Insights:Pathology  2016,9(S1):21–28)。由于IDO2起到促进炎症的 作用，因此它可能是靶向治疗这些疾病的候选药物，尤其是在联合治疗的情况下。 大多数TRP经由KYN路径处理。小部分TRP被处理成5-HT且因此被处理成褪黑激素， 该两者也都是IDO的基质。众所周知，除其他效应以外，急性TRP耗竭甚至会触发抑郁发作， 且即使在健康个体中也产生极大的情绪变化。这些观察结果与既增强情绪又刺激神经发生 的血清素能药物的临床益处充分相关。 近年来，精神分裂症的病理生理学(即，多巴胺[DA]传递的紊乱)的一般观点也已 扩展至涉及脑的谷氨酸盐能功能障碍。因此，临床观察结果显示，全身施用N-甲基-D-天冬 氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂(例如苯环利定[phencyclidine，PCP]及氯胺酮)在健康个体中引 起精神分裂症样症状且在患有精神分裂症的患者中引发症状(Holtze等人；J  Psychiatry  Neurosci.2012,37(1):53-7)。此外，谷氨酸盐缺乏理论已获得一些来自遗传学发现的支 持。也可通过升高内源性NMDA受体拮抗剂KYNA来达成脑的低谷氨酸盐能状态。实际上，在精 神分裂症患者的死后脑中发现KYNA和产生KYNA的酶的脑含量改变(Barry等人；J  Psychopharmacol.2009,23(3):287-94)。具体而言，在额叶皮质中发现KYN和KYNA的含量升 高，且在患有精神分裂症的个体的前扣带回皮质中观察到KYN路径的第一步的上调(Miller 等人；Brain  Res .2006 ,1073-1074:25-37)。然而，其他研究者已发现，在精神分裂症中， KYNA减少且3-HAA增加(Miller等人；Neurochem  Int.2008,52(6):1297-303)。精神分裂症 中KYN代谢物的升高机制尚未完全阐明。机制包括KMO多型性及TDO上调(Miller等人； Neurobiol  Dis.2004,15(3):618-29)。因此，IDO和/或TDO抑制剂可用于治疗精神分裂症。 31 CN 111601810 A 说　明　书 8/170 页 另外，IDO和/或TDO抑制剂可用于治疗疼痛和抑郁症。疼痛和抑郁症常常是共病病 症。已显示，IDO在该共病中起关键作用。近期研究已显示，IDO活性与以下有关：(a)下降的 血清素含量和抑郁症(Dantzer等人；Nat  Rev  Neurosci.2008,9(1):46-56；Sullivan等人； Pain.1992,50(1):5-13)，以及(b)经由其衍生物(例如喹啉酸)对谷氨酸受体的作用而增加 的KYN含量以及神经可塑性变化(Heyes等人；Brain.1992,115(Pt5):1249-73)。 在大鼠中，慢性疼痛诱发抑郁性行为及双侧海马体中的IDO上调。IDO上调使得双 侧海马体中的KYN/TRP比率增加且血清素/TRP比率降低。此外，IDO基因敲除或药理学抑制 海马体IDO活性减弱了伤害感受性及抑郁性行为两者(Kim等人；J  Clin  Invest.2012,122 (8):2940-54)。 由于促发炎细胞因子与疼痛和抑郁症二者的病理生理学有关，因此促发炎细胞因 子经由调节TRP代谢对脑IDO的调节成为疼痛与抑郁症之间的共病关系的关键机制关联。 此外，KYN路径与创伤性脑损伤(TBI)相关。已显示，TBI诱导KYN路径的显著活化及 QUIN的持续增加(Yan等人；Journal  of  Neuroinflammation  2015,12(110):1-17)。QUIN的 过量产生以及脑损伤区域中IDO1活化及mRNA表达的增加表明，TBI选择性地诱导对KYN路径 的神经毒性分支的强大刺激。QUIN的有害作用得到其与不利结果关联的支持，其可能成为 TBI后的早期预后因素。因此，另外，IDO和/或TDO抑制剂可用于预防/治疗TBI。 由细菌、寄生虫或病毒所致的感染诱导强烈的IFN-y-依赖性发炎性反应。IDO可抑 制保护性宿主免疫性，由此间接地导致病原体负担增加。举例而言，在感染鼠类白血病病毒 (MuLV)的小鼠中，发现IDO高度表达，且IDO的消融增强对病毒复制的控制并增加存活 (Hoshi等人；J  Immunol.2010,185(6):3305-3312)。在流行性感冒感染的模型中，IDO的免 疫抑制效应可使肺易患继发性细菌感染(van  der  Sluijs等人；J  Infect  Dis .2006,193 (2):214-22)。因此，在社区获得性肺炎(CAP)中IDO活性增加，且该活性与该疾病的严重程 度及结果相关。这些结果表明，IDO活性可预测CAP的预后(Suzuki等人；J  Infect.2011年9 月；63(3):215-22)。 在由克氏锥虫(Trypanosoma  cruzi)寄生虫引起的查加斯病(Chagas  Disease) 中，KYN在患者中增加且与疾病严重程度相关(Maranon等人；Parasite  Immunol.2013,35 (5-6):180-7)。沙眼披衣菌(chlamydia  trachomatis)感染诱导大量IFN-γ的产生，其进而 导致IDO诱导。研究已显示，IDO介导的TRP库耗竭导致披衣菌属(Chlamydia)转化成持久形 式，其高度适应在恶劣环境中生存(Barth及Raghuraman；Crit  Rev  Microbiol .2014 ,40 (4):360-8)。在患有慢性皮肤利什曼体病(leishmaniasis)的患者中，在传染性病灶中检测 到高程度的IDO  mRNA表达，且与病灶内Treg细胞的累积相关。小鼠中的利什曼原虫 (Leishmania  major)感染诱导局部皮肤病灶及引流淋巴结中的IDO表达。IDO的遗传及药理 学消融使得对利什曼原虫的控制得以改良。脑疟疾可能是人类中恶性疟原虫(Plasmodium  falciparum)感染的致命表达。在脑疟疾期间小鼠脑中的IDO活性增加，且在小鼠疟疾模型 中抑制IDO增强抗疟疾T细胞的功能且略微降低寄生虫负荷(Barth及Raghuraman；Crit  Rev  Microbiol.2014,40(4):360-8)。 与对照个体相比，在患有肺结核的患者中，测量KYN及TRP的血清浓度及评价的IDO 活性显示Kyn浓度和IDO活性显著增加且Trp浓度显著降低。有趣的是，在肺结核患者中，非 存活者的Kyn浓度显著更高且Trp浓度显著更低，从而导致与存活者相比IDO活性显著增加。 32 CN 111601810 A 说　明　书 9/170 页 最重要的是，多变量分析显示，IDO活性是肺结核死亡的显著独立预测因子(Suzuki等人； Clin  Vaccine  Immunol.2012,19(3):436-442)。 因此，IDO抑制剂可用于改良患有众多种传染病及发炎性病况的患者的结果。鉴于 TDO在控制全身TRP含量中的作用，TDO抑制剂也可用于改良患有众多种传染病和发炎性病 况的患者的结果。 感染HIV的患者长期血浆TRP含量降低且KYN含量增加且IDO表达增加(Murray； Lancet  Infect  Dis.2003,3(10):644-52)。在HIV患者中，IDO的上调起抑制对HIV抗原的免 疫反应的作用，从而有助于病毒的免疫逃避。晚期HIV感染期间的特性特征是自胃肠道及血 液二者优先耗乏Th17细胞。有趣的是，HIV感染中Th17细胞的损失伴随诱导Treg细胞频率的 同时上升且与IDO活性直接相关。Treg细胞可抑制高效HIV特异性细胞免疫反应，而Th17细 胞的进行性消耗可增加黏膜感染的易感性。因此，持续的IDO活化可为HIV持久性建立有利 环境且促成在患有进行性疾病的HIV感染个体中所见的免疫缺失(Barth及Raghuraman； Crit  Rev  Microbiol .2014 ,40(4):360-8)。HIV患者，尤其患有HIV相关痴呆的那些患者 (Kandanearatchi及Brew；FEBS  J.2012,279(8):1366-74)在CSF中通常具有显著升高的KYN 含量。这些含量与神经认知衰退(HIV相关的神经认知障碍(HAND))的发生及通常严重精神 病性症状的存在直接相关(Stone  and  Darlington；Trends  Pharmacol  Sci.2013,34(2): 136-43)。因此，另外，IDO和/或TDO抑制剂可用于治疗HIV(AIDS，包括其表达，例如恶病质、 痴呆及腹泻)。 与HIV感染一样，长期感染HCV的患者与HCV感染已解决的患者及健康个体相比，血 液中KYN对TRP的比率增加(Larrea等人；J  Virol.2007,81(7):3662-6)。此外，已表明，IDO 的表达与疾病的发病机制相关，且HCV感染患者的进行性硬化肝中IDO的高表达可促成肝细 胞癌的发生(Asghar等人；Exp  Ther  Med .2015,9(3):901-4)。因此，IDO和/或TDO抑制剂可 用于治疗长期感染HCV的患者。 IDO在调节对肠道微生物区系的黏膜免疫性方面起作用。已显示IDO调节肠道中共 生诱导的抗体产生；IDO缺陷小鼠在血清中具有升高的免疫球蛋白A(IgA)及免疫球蛋白G (IgG)基线含量且在肠道分泌物中具有增加的IgA。由于抗体产生升高，因此IDO缺陷小鼠较 WT小鼠更能抵抗革兰氏阴性肠道细菌病原体鼠类柠檬酸杆菌(Citrobacter  rodentium)的 肠道定殖。IDO缺陷小鼠也表现出增强的对由鼠类柠檬酸杆菌感染所引起的结肠炎的抗性 (Harrington等人；Infect  Immunol.2008,76(7):3045-53)。 因此，IDO/TDO活性的药理学靶向可代表操纵肠道免疫性且控制由肠道病原体所 引起的病理(包括结肠炎)的新方法(Harrington等人；Infect  Immunol.2008,76(7):3045- 53)。 近期文献强调IDO在代谢失调中的作用(Laurans等人；Nature  Medicine  https://doi.org/10.1038/s41591-018-0060-4(2018)；Natividad等人；Cell  Metabolism  2018,28:1-13)。发现喂食高脂肪饮食的Ido1敲除小鼠体重增加少于野生型小鼠，脂肪质量 低于野生型小鼠、葡萄糖及胰岛素耐受性优于野生型小鼠且浸润至脂肪组织中的巨噬细胞 少于野生型小鼠。利用IDO抑制剂L-1-MT进行治疗同时进行高脂肪饮食对胰岛素及葡萄糖 耐受性的效应与敲除类似。抗生素治疗防止Ido1敲除小鼠在高脂肪饮食下体重增加且Ido1 敲除及wt小鼠共居的代谢测量值与Ido1敲除小鼠的那些测量值类似的事实表明，来自Ido1 33 CN 111601810 A 说　明　书 10/170 页 敲除小鼠的微生物区系具有保护性。与这些假说一致，Ido-1敲除小鼠具有不同的肠道微生 物区系组成。TRP可通过IDO代谢产生KYN或通过肠道微生物区系代谢产生吲哚衍生物，例如 吲哚-3-乙酸，即AhR的配体。IDO的耗乏增加粪便中吲哚-3-乙酸的含量。吲哚-3-乙酸诱导 的肠道免疫细胞中AhR的活化使IL-17及IL-22的产生增加。降低的IL-22含量伴随肠道障壁 的功能障碍。这些数据支持IDO在控制KYN及吲哚-3-乙酸活化AhR平衡中的重要性。与小鼠 中的观察结果一致，患有肥胖症或2型糖尿病的人在其血浆及粪便中具有较高含量的KYN且 在其粪便中具有较低含量的吲哚-3-乙酸(Laurans等人；Nature  Medicine  https:// doi.org/10.1038/s41591-018-0060-4(2018)。在另一项研究中，与健康个体相比，也在患 有代谢综合征的个体的粪便样品中发现KYN含量增加(Natividad等人；Cell  Metabolism  2018,28:1-13)。迄今尚不清楚肠道微生物区系对AhR激动剂产生的改变是否是代谢综合征 发病机制中的主要事件。然而，通过施加AhR激动剂矫正该缺陷的治疗效应显示其参与发病 机制(Natividad等人；Cell  Metabolism  2018,28:1-13)。因此，IDO抑制剂经由改变TRP源 AhR激动剂平衡的平衡可用于调节代谢失调，例如肥胖症、2型糖尿病和/或脂肪酸肝病。 白内障是眼内部晶状体的混浊，其导致视力下降。近期研究表明，KYN可以以化学 方式改变人类晶状体中的蛋白质结构，从而导致白内障形成。在人类晶状体中，IDO活性主 要存在于前上皮中(Takikawa等人；Adv  Exp  Med  Biol.1999,467:241-5)。已在晶状体中检 测到若干种KYN，例如KYN、3-HK及3-羟基犬尿氨酸葡萄糖苷(3-HK-G)；认为其在此通过吸收 UV光来保护视网膜且因此通常称为UV滤波剂。然而，若干项近期研究显示，KYN易于去胺并 氧化以形成α,β-不饱和酮，其发生化学反应且修饰晶状体蛋白质(Taylor等人；Exp  Eye  Res.2002；75(2):165-75)。KYN介导的修饰可促成衰老及白内障形成期间的晶状体蛋白质 修饰。其也可降低a-晶体蛋白的伴侣功能，此伴侣功能为维持晶状体透明度所必需。 在晶状体中过表达人类IDO的转基因小鼠是在出生3个月内发生双侧白内障。已证 实，IDO介导的KYN产生导致纤维细胞分化的缺陷及其细胞凋亡(Mailankot等人；Lab  Invest.2009；89(5):498-512)。因此，抑制IDO/TDO可减缓白内障形成的进展。 子宫腔外部存在子宫内膜的子宫内膜异位症是常见妇科病症，其引起腹痛、性交 困难及不孕症。通过微阵列分析发现，来自患有子宫内膜异位症的女性的正位子宫内膜中 IDO表达较高(Burney等人；Endocrinology .2007；148(8):3814-26；Aghajanova等人； Reprod  Sci.2011,18(3):229-251)。此外，IDO显示增强子宫内膜基质细胞的存活及侵袭性 (Mei等人；Int  J  Clin  Exp  Pathol.2013；6(3):431-44)。因此，IDO/TDO抑制剂可用作针对 子宫内膜异位症的治疗。 植入胚胎的过程需要防止同种异体移植物排斥的机制；且对胎儿同种异体移植物 的耐受性代表维持妊娠的重要机制。在胎儿-母体界面中表达IDO的细胞保护同种异体胎儿 免受母体免疫反应的致死排斥。通过将怀孕小鼠暴露于1-甲基-色氨酸来抑制IDO诱导T细 胞介导的同种异体胚体排斥，而同系胚体则不受影响；这表明胎儿-母体界面处的IDO表达 对于防止胎儿同种异体移植物的排斥是必需的(Munn等人；Science  1998 ,281(5380): 1191-3:)。越来越多的证据指明，胎儿-母体界面处的IDO产生及正常功能可在妊娠耐受性 中起突出作用(Dürr及Kindler；J  Leukoc  Biol.2013,93(5):681-700)。因此，IDO/TDO抑制 剂可用作避孕药或流产药。 在实验性慢性肾衰竭中，IDO的活化导致KYN的血液含量增加(Tankiewicz等人； 34 CN 111601810 A 说　明　书 11/170 页 Adv  Exp  Med  Biol.2003,527:409-14)，且在尿毒症患者中，经KYN修饰的蛋白质存在于尿 液中(Sala等人；J  Biol  Chem.2004,279(49):51033-41)。此外，在发炎期间肾IDO表达会是 有害的，这是因其增强肾小管细胞损伤。 在冠状动脉心脏病中，发炎及免疫活化与KYN的血液含量增加相关(Wirleitner等 人；Eur  J  Clin  Invest.2003,33(7):550-4)，可能是经由干扰素-y-介导的IDO活化进行 的。 涉及体外循环的心脏手术可导致认知功能障碍。因此，手术与发炎征象相关，且促 发炎介质激活色氨酸氧化成神经活性犬尿氨酸，其调节NMDA受体功能及氧化压力。麻醉后 认知功能障碍通常与这些后遗症相关。最近，已显示在心脏手术后且在正在恢复中的中风 患者中，这些缺陷与KYN路径标记物的变化相关，但与细胞因子无关(Forrest等人； J.Neurochem.201,119(1):136-52)。 一般而言，已报导TRP分解代谢在中风中有所改变。中风急性期KYN路径的活化可 通过包括兴奋毒性及氧化压力等的直接机制参与缺血性损伤，这是因抑制KYN路径减少中 风动物模型中的脑损伤。有可能，免疫系统与KYN路径之间的相互作用可在中风后存在，但 不同的发炎非依赖性机制也可介导在调节该路径中的作用，从而调节TRP分解代谢的限速 酶。有趣的是，脑缺血后的KYN路径也可在该病理的慢性期期间起作用，其中中风存活者表 现出较高的残疾(例如痴呆和抑郁症)发病率，或其甚至是中风结果及死亡的风险因素。总 之，KYN及TRP分解代谢可在脑缺血后具有重要作用，且IDO/TDO抑制剂可在中风急性期及慢 性期二者中提供新的药理学工具(Cuartero等人；Curr  Pharm  Des .2016；22(8):1060- 1073)。
技术实现要素：
1)本发明的第一实施方案涉及式(I)的化合物 其中 A表示亚苯基或5至6元杂亚芳基(尤其是5元亚杂芳基)，其中所述亚苯基或5至6元 杂亚芳基独立地为未经取代、经单或二取代(尤其是未经取代或经单取代)，其中取代基独 立地选自C1-4-烷基(尤其是甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤素(尤其是氟或碘)或C3-5-环烷 基(尤其是环丙基)； n表示1或0(尤其是n表示0)(即当n＝0时，R2直接连接到A；或者当n＝1时，R2直接连 接到-CH2-A)； R1表示： 35 CN 111601810 A 说　明　书 12/170 页 ·C1-4-烷基(尤其是甲基或乙基)； ·-C(RA)＝C(RB)(RC)，其中RA、RB和RC独立地选自氢、C1-4-烷基(尤其是甲基或丙 基)和C3-5-环烷基(尤其是环丙基)；或其中RA和RB与它们所连接的碳原子一起形成C4-6-环烯 基(尤其是环戊-1-烯-1-基)，RC表示氢； ·C1-3-氟烷基(尤其是三氟甲基或1,1-二氟乙基)； ·未经取代或经单、二或三取代(尤其是未经取代、经单或二取代)的苯基，其中取 代基独立地选自C1-3-烷基(尤其是甲基)和卤素(尤其是氟)； ·5元杂芳基(尤其是含有1至3个环氮原子)，其未经取代或经C1-4-烷基(尤其是甲 基)单取代；或 ·C3-6-环烷基(尤其是环丙基或环戊基)，其未经取代或经单、二或三取代(尤其是 未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自C1-3-烷基(尤其是甲基)和卤素(尤其是氟)； R2表示： ·苯基或6元杂芳基(尤其是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基)，它们各自独立地未经取代 或经单、二或三取代，其中取代基独立地选自： C1-4-烷基(尤其是甲基或乙基)、氰基、硝基、卤素(尤其是氯、氟或溴)、羟基、羟 基-C1-4-烷基(尤其是羟甲基)、C1-3-烷氧基-C1-4-烷基(尤其是甲氧基甲基)、C1-3-氟烷基(尤 其是三氟甲基)、C1-3-氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基或2,2,2-三氟代乙氧基)、C1-4-烷氧基 (尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、C3-5-环烷氧基(尤其是环丁氧基)、羟甲基-环丙基(尤 其是1-(羟甲基)-环丙-1-基)、C1-3-烷基-羰基(尤其是乙酰基)、C1-4-烷氧基-羰基(尤其是 甲氧基-羰基)、氨基、吗啉-4-基或吗啉-4-基-甲基； -NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷基(尤其是甲 基、异丙基或叔丁基)、C1-4-烷氧基(尤其是甲氧基或叔丁氧基)、氨基、C1-4-烷基氨基(尤其 是乙基氨基或正丁基氨基)、苯基或吗啉-4-基； -(C＝O)-NRN3RN4，其中RN3表示氢或C1-3-烷基(尤其是甲基)，并且RN4表示氢、C1-3- 烷基(尤其是甲基或乙基)、C3-5-环烷基(尤其是环丙基)、羟基-C2-4-烷基(尤其是2-羟乙基 或3-羟丙基)、C1-3-烷氧基-C2-4-烷基(尤其是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基)、氰基-C1-3-烷 基(尤其是2-氰基乙基)、C3-4-烯基(尤其是丙-1-烯-3-基)、呋喃基-C1-3-烷基(尤其是呋喃- 2-基-甲基)、2-二-C1-3-烷基氨基-C2-3-烷基(尤其是二甲基氨基乙基)或烯丙基；或其中RN3 和RN4与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环； -(NH)p-SO2-NRS1RS2，其中RS1和RS2独立地表示氢或C1-4-烷基(尤其是甲基或乙基)； 或其中RS1和RS2与它们所连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基(尤 其是吡咯烷基)的4至6元杂环烷基；和p表示1或0(即，p＝0时、-(NH)p-SO2-NRS1RS2表示-SO2- NRS1RS2)；和 -OR6，其中R6表示C1-3-烷氧基-C2-4-烷基(尤其是2-甲氧基乙基)、羟基-C2-5-烷基 (尤其是3-羟丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟乙基、3-羟基-2,2-二甲基丙基或3-羟基-3-甲 基丁基)、二羟基C2-5-烷基(尤其是2,3-二羟基丙基)、氨磺酰基-C2-4-烷基(尤其是3-(氨磺 酰基)-丙基)、吡啶基-C1-3-烷基(尤其是吡啶-2-基-甲基)、C1-3-烷基磺酰基-C2-4-烷基(尤 其是2-(甲基磺酰基)-乙基)、C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是环丙基-甲基)、氧杂环丁烷-3- 基-C1-3-烷基(尤其是氧杂环丁烷-3-基-甲基)、(C1-3-烷基-氧杂环丁烷-3-基)-C1-3-烷基 36 CN 111601810 A 说　明　书 13/170 页 (尤其是(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基)、(氟-氧杂环丁烷-3-基)-C1-3-烷基(尤其是(3- 氟氧杂环丁烷-3-基)-甲基)、四氢呋喃基-C1-3-烷基(尤其是四氢呋喃-2-基-甲基)、羟基- C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是(1-羟基环丙基)-乙基)、四氢吡喃基-C1-3-烷基(尤其是四氢 吡喃-2-基甲基或四氢吡喃-4-基-甲基)、苄基、(羟基-C2-4-烷氧基)-C2-4-烷基(尤其是2- (2-羟基乙氧基)-乙基)、哌啶-1-基-C1-3-烷基(尤其是2-(哌啶-1-基)-乙基)、(1-甲基-哌 啶-3-基)-C1-3-烷基(尤其是(1-甲基-哌啶-3-基)-甲基))、(1,1-二氧化四氢-噻喃-4-基)- C1-3-烷基(尤其是(1,1-二氧化四氢-噻喃-4-基)-甲基)、C1-3-烷氧基-羰基-C1-3-烷基(尤其 是甲氧基-羰基-甲基或乙氧基-羰基-甲基)、((羟基-C2-3-烷氧基)-C2-3-烷氧基)-C2-3-烷基 (尤其是2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-乙基)、C1-3-氟烷氧基-C2-3-烷基(尤其是2-(2,2,2- 三氟乙氧基)-乙基)或C1-3-烷基-羰基(尤其是乙酰基)； ·5元杂芳基(尤其是吡唑基或三唑基)、其独立地为未经取代或经单、二或三取代 的(尤其是未经取代、经单或二取代)，其中取代基独立地选自： C1-4-烷基(尤其是甲基)、氰基、卤素(尤其是氯或氟)、C1-3-氟烷基(尤其是三氟甲 基)、C1-3-氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基或2,2,2-三氟代乙氧基)、C1-4-烷氧基(尤其是甲氧 基、乙氧基或异丙氧基)、C3-5-环烷氧基(尤其是环丁氧基)、羟甲基-环丙基(尤其是1-(羟甲 基)-环丙-1-基)、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)、C1-4-烷氧基- 羰基(尤其是甲氧基-羰基)； -NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷氧基(尤其是 甲氧基)；或 -OR6，其中R6表示C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是环丙基-甲基)、苄基或C1-3-烷氧 基-羰基-C1-3-烷基(尤其是甲氧基-羰基-甲基)； ·9至10元双环杂芳基(尤其是喹啉基、异喹啉基、吲唑基或吲哚基)，其中所述9至 10元双环杂芳基独立地为未经取代或经单、二或三取代的(尤其是未经取代)、其中取代基 独立地选自： C1-4-烷基、氰基、卤素、C1-3-氟烷基、C1-3-氟烷氧基、C1-4-烷氧基、羟甲基-环丙基 (尤其是1-(羟甲基)-环丙-1-基)、吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基、C1-3-烷基-羰基(尤其是乙 酰基)、C1-4-烷氧基-羰基(尤其是甲氧基-羰基)； -NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷氧基(尤其是 甲氧基)；或 -OR6，其中R6表示C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是环丙基-甲基)；或 ·2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基、1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-5-基、3H-苯 并噁唑-2-酮-6-基、3-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1l6-苯并[d]异噻唑-5-基、1-甲基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基或3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基。 [在实施方案1的子实施方案中，当R2表示苯基或6-元杂芳基(尤其是苯基)时，其 中所述苯基或6-元杂芳基独立地经单、二或三取代，一个取代基(尤其是羟基、-NRN1RN2、-(C ＝O)-NRN3RN4或-OR6)相对于分子的与其余部分的连接点在对位上连接] 除非另外明确说明的定义提供了更广泛或更狭窄的定义，否则以下提供的定义旨 在一致地应用于实施方案1)至28)中任一项所定义的式(I)/(II)的化合物，并且比照适用 于整个说明书和权利要求书。众所周知，术语的定义或优选定义独立于(以及结合)本文定 37 CN 111601810 A 说　明　书 14/170 页 义的任何或所有其他术语的任何定义或优选定义来定义相应的术语并且可以代替相应的 术语。如果在相应的实施方案或权利要求中没有另外明确定义，则在此定义的基团是未经 取代的。 单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃链。 实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、1,1-二甲基丙 基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、3-戊基、2-戊基、1,2-二甲基丙基和2-甲基丁基。单独或 组合使用的术语“Cx-y-烷基”(x和y各自为整数)是指具有x至y个碳原子的饱和的直链或支 链烃链。因此，单独或与其他基团组合的术语C1-4-烷基是指具有1-4个碳原子的饱和、支链 或直链基团。C1-4-烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁 基。对于与基团A连接的取代基，实例是甲基、乙基、异丙基和叔丁基(尤其是甲基)。为了避 免任何疑问，本文使用的术语“连接至基团A的取代基”不指R2。对于取代基R1和R2，C1-4-烷基 的独立优选的实例是甲基和乙基。 单独或组合使用的术语“氟代烷基”是指包含1至3个碳原子的烷基，其中一个或多 个(可能是全部)氢原子已被氟取代。术语“Cx-y-氟代烷基”(x和y各自为整数)是指如前所定 义的含有x至y个碳原子的氟代烷基。例如，C1-3-氟代烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢 原子已被氟替代。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三 氟乙基。优选的是C1-氟烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基(尤其是三氟甲基)。对于取 代基R1，C1-3-氟烷基的优选实例是三氟甲基和1,1-二氟乙基。 单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和单环烃环。术语 “Cx-y-环烷基”(x和y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的饱和单环烃环。例如，C3-6-环烷 基含有3至6个碳原子。C3-6-环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基；特别是环丙 基、环丁基和环戊基。C3-5-环烷基的实例是环丙基、环丁基和环戊基；特别是环丙基和环丁 基。用于取代基R1的C3-5-环烷基(其是未经取代或经单、二或三取代，其中取代基独立地选 自C1-3-烷基和卤素)的实例是未经取代或经单取代的C3-5-环烷基，其中取代基独立地选自 甲基或氟。具体的实例是环丙基、环丁基、1-甲基-环丙-1-基、1-氟-环丙-1-基或2-氟-环 丙-1-基，尤其是环丙基。对于取代基RA、RB、RC、RN4和R6，C3-5-环烷基的优选实例是环丙基。对 于A的取代基，C3-5-环烷基的优选实例是环丙基。上述所有基团均如明确定义的那样未经取 代或经取代。 单独或组合使用的术语“4至6元杂环烷基”是指包含3至5个环碳原子和一个环杂 原子(尤其是氮)的饱和单环。包含一个氮原子的4至6元杂环烷基的代表性实例是氮杂环丁 烷基、吡咯烷基和哌啶基；特别是吡咯烷基。 单独或组合使用的术语“环烯基”是指含有3至6个碳原子并且还含有1个碳-碳双 键的不饱和单环烃环。术语“Cx-y-环烯基”(x和y各自为整数)是指含有x至y个碳原子并且还 含有1个碳-碳双键的不饱和单环烃环。例如，C4-6-环烯基含有4至6个碳原子和1个碳-碳双 键。用于“-C(RA)＝C(RB)(RC)”基团的C4-6-环烯基的实例为环丁-1-烯-1-基、环戊-1-烯-1- 基和环己基-1-烯-1-基；特别是环戊-1-烯-1-基。 单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所定义。术语 “Cx-y-烷氧基”(x和y各自为整数)是指如前所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。例如，单 独或组合使用的术语“Cx-y-烷氧基”(x和y各自为整数)是指烷基-O-基团，其中烷基是指具 38 CN 111601810 A 说　明　书 15/170 页 有x到y个碳原子的直链或支链烃链。例如，C1-4-烷氧基是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙 氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。对于基团R2的取代基，优 选的是甲氧基、乙氧基和异丙氧基。 单独或组合使用的术语“氟烷氧基”是指如前所定义的包含1至3个碳原子的烷氧 基，其中一个或多个(并且可能全部)氢原子已被氟取代。“Cx-y-氟烷氧基”(x和y各自为整 数)是指如前所定义的含x至y个碳原子的氟烷氧基。例如，C1-3-氟烷氧基含有1-3个碳原子， 其中1-7个氢原子已被氟取代。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟 乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2三氟乙氧基。优选的是C1-氟烷氧基，如三氟甲氧基和二氟 甲氧基，以及C2-氟烷氧基2,2,2-三氟乙氧基。对于R2基团的取代基，优选的是三氟甲氧基和 2,2,2-三氟乙氧基。 术语“C1-3-氟烷氧基-C2-3烷基”是指如前所定义的烷基，其中一个氢原子已被如前 所定义的C1-3-氟烷氧基取代。C1-3-氟烷氧基-C2-3-烷基的代表性实例是2-(2,2,2-三氟乙氧 基)-乙基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-丙基和2-(三氟甲氧基)-乙基；特别是2-(2,2,2-三氟乙 氧基)-乙基。 单独或组合使用的术语“C3-5-环烷氧基”是指C3-5-环烷基-O-基团，其中C3-5-环烷 基如前所定义。C3-5-环烷氧基的实例是环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基；特别是环丁氧基。 术语“C1-3-烷基-羰基”是指C1-3-烷基-(C＝O)-基团。C1-3-烷基-羰基的实例是基团 甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基和异丙基-羰基；特别是甲基-羰基(即乙酰基)。 术语“C1-4烷氧基-羰基”是指C1-4烷氧基-(C＝O)-基团。C1-4烷氧基羰基的实例是甲 氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧 基羰基和叔丁氧基羰基；特别是甲氧基羰基。术语“C1-3-烷氧基-羰基”是指如上所定义的 C1-3-烷氧基，其中一个氢原子被羰基取代。C1-3-烷氧基-羰基的实例是甲氧基-羰基、乙氧 基-羰基、丙氧基-羰基和异丙氧基-羰基。 术语“C1-3-烷氧基-羰基-C1-3-烷基”是指C1-3-烷氧基-(C＝O)-C1-3-烷基-基团。代 表性实例包括甲氧基-羰基-甲基、乙氧基-羰基-甲基、丙氧基-羰基-甲基、异丙氧基-羰基- 甲基、甲氧基-羰基-乙基、乙氧基-羰基-乙基、丙氧基-羰基-乙基、异丙氧基-羰基-乙基、甲 氧基-羰基-丙基、乙氧基-羰基-丙基、丙氧基-羰基-丙基和异丙氧基-羰基-丙基；特别是甲 氧基-羰基-甲基。 术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。特别是氟、氯或溴。对于环烷基的卤素取代基，优 选氟。对于基团苯基、5至6元杂芳基和9至10元双环杂芳基的卤素取代基，独立地优选的是 氟和氯。A的卤素取代基是氟、氯、溴和碘；优选的是氟和氯。当R2表示苯基时，R2的卤素取代 基是氯、氟、溴和碘；优选氯。 术语“氰基”是指基团-CN。术语“硝基”是指基团-NO2。术语“烯丙基”是指基团-CH2- CH＝CH2。术语“乙烯基”是指基团-CH＝CH2。 术语“氰基-C1-3-烷基”是指如前所定义的C1-3-烷基，其中氢原子中的一个已被基 团-CN取代。氰基-C1-3-烷基的代表性实例包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基 乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基、3-氰基丙基、2-氰基-1-甲基乙基和1-氰基-1,1-二甲基甲 基；优选的是2-氰基乙基。 单独或组合使用的术语“Cx-y-烯基”(x和y各自为整数)是指具有x至y个碳原子并 39 CN 111601810 A 说　明　书 16/170 页 且包含1个碳-碳双键的单价不饱和直链或支链烃链。因此，单独或与其他基团组合的术语 C3-4-烯基是指具有3个至4个碳原子的、包含1个碳-碳双键的不饱和、支链或直链的单价基 团。此类基团的代表性实例是CH2＝CH-CH2-、CH3-CH＝CH-CH2-、CH2＝CH-CH2-CH2-、CH2＝CH- CH(CH3)-、CH2＝C(CH3)-CH2-；特别是CH2＝CH-CH2-。 单独或组合使用的术语“羟烷基”是指如前所定义的烷基，其中1个氢原子已被羟 基取代。羟烷基的代表性实例包括2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟丁基、2-羟丁基、3- 羟丁基、3-羟-1-甲基丙基、3-羟-2-甲基丙基、2-羟基-1-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3- 羟基-1,1-二甲基丙基、3-羟基-2,2-二甲基丙基、3-羟基-1,2-二甲基丙基、3-羟基-1-乙基 丙基、1-羟基-甲基丁基、2-羟基戊基、3-羟基戊基、4-羟基戊基、5-羟基戊基、2-羟基-3-甲 基丁基和3-羟基-3-甲基丁基。单独或组合使用的术语“羟基-Cx-y-烷基”(x和y各自为整数) 是指如前所定义的羟烷基，其中烷基包含x至y个碳原子。羟基-C2-5-烷基是如前所定义的包 含2至5个碳原子的羟基烷基，特别是3-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基乙基、3-羟 基-2,2-二甲基丙基或3-羟基-3-甲基丁基。羟基-C1-4-烷基是如前所定义的包含1-4个碳原 子的羟基烷基。代表性实例为羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-2-甲基丙基、 3-羟-2,2-二甲基丙基或3-羟基-3-甲基丁基；优选的是羟甲基。羟基-C2-4-烷基尤其是3-羟 丙基或2-羟乙基。 单独或组合使用的术语“二羟基烷基”是指如前所定义的烷基，其中两个氢原子已 各自被1个羟基取代。单独或组合使用的术语“二-羟基-Cx-y-烷基”是指如前所定义的二-羟 基烷基，其中该烷基包含x至y个碳原子。二-羟基-C2-5-烷基的代表性实例是2,3-二羟基丙 基、2,4-二羟基丁基和3,5-二羟基戊基；优选的是2,3-二羟基丙基。 单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指其中一个氢原子被如前所定义的烷基取 代的氨基。C1-4-烷基氨基的实例是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨 基、叔丁基氨基、仲丁基氨基和异丁基氨基；特别是乙基氨基和正丁基氨基。C1-3-烷基氨基 的实例是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基和异丙基氨基、特别是乙基氨基。 单独或组合使用的术语“二烷基氨基”是指其中两个氢原子已独立地被如前所定 义的烷基取代的氨基。二-C1-3-烷基氨基的实例是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二 异丙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基和乙基异丙基 氨基。 术语“二-C1-3-烷基氨基-C2-3-烷基”是指如前所定义的烷基，其中一个氢原子已被 如上所定义的二-烷基氨基取代。代表性实例包括二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基 乙基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基；特别是2-二甲基氨基乙基。 术语“C1-3-烷氧基-C1-4-烷基”是指如前所定义的烷基，其中氢原子中的一个已被 如前所定义的C1-3-烷氧基取代。C1-3-烷氧基-C1-4-烷基的代表性实例包括甲氧基甲基、乙氧 基甲基、丙氧基乙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基和丙氧基丙基。C1-3-烷氧基-C1-4-烷基的优选 实例是甲氧基甲基。C1-3-烷氧基-C2-3-烷基的代表性实例包括2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙 基、3-甲氧基丙基和2-丙氧基乙基。取代基R6的优选实例是2-甲氧基乙基。取代基RCO的优选 实例是2-甲氧基乙基和3-甲氧基丙基。 术语“(羟基-C2-4-烷氧基)-C2-4-烷基”是指如前所定义的烷基，其中一个氢原子被 如上所定义的烷氧基取代，其中所述烷氧基带有羟基。(羟基-C2-4-烷氧基)-C2-4-烷基的代 40 CN 111601810 A 说　明　书 17/170 页 表性实例包括2-(2-羟基乙氧基)-乙基、3-(2-羟基乙氧基)-丙基、2-(2-羟基乙氧基)-丁基 或2-(1-羟基丙氧基)-丙基；特别是2-(2-羟基乙氧基)-乙基。 术语“((羟基-C2-3-烷氧基)-C2-3-烷氧基)-C2-3-烷基”是指如前所定义的烷基，其 中所述烷基的一个氢原子被如上所定义的第一烷氧基取代，其中第一烷氧基的一个氢原子 被如上所定义的第二烷氧基取代，其中第二烷氧基的一个氢原子被羟基取代。((羟基-C2-3- 烷氧基)-C2-3-烷氧基)-C2-3-烷基的代表性实例是2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-乙基、2- (3-(2-羟基乙氧基)丙氧基)-乙基和3-(3-(2-羟基丙氧基)丙氧基)-丙基；特别是2-(2-(2- 羟基乙氧基)乙氧基)-乙基。 术语“C3-5-环烷基-C1-3-烷基”是指如前所定义的C1-3-烷基，其中氢原子中的一个 已被如前所定义的C3-5-环烷基取代。例如，环丙基-C1-3-烷基是其中一个氢原子被环丙烷环 取代的C1-3-烷基。代表性的实例是环丙基-甲基。 术语“羟基-C3-5-环烷基-C1-3-烷基”是指如前所定义的C3-5-环烷基-C1-3-烷基，其 中C3-5-环烷基环的氢原子中的一个已被羟基取代。代表性实例包括羟基-环丙基-C1-3-烷 基、羟基-环丁基-C1-3-烷基和羟基-环戊基-C1-3-烷基，其中C3-5-环烷基环的任何氢原子均 可被羟基取代。羟基-环丙基-C1-3-烷基的代表性实例是1-(1-羟基环丙基)-乙基。 单独或组合使用的术语“杂芳基”是指包含一个至最多四个杂原子(尤其是包含一 个至最多三个杂原子)的5至10元单环或双环芳香环，每个杂原子独立地选自氧、氮和硫。此 类杂芳基的实例是5元杂芳基，例如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、 异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基；6元杂芳基，例如吡啶基、嘧 啶基、哒嗪基、吡嗪基；和8至10元双环杂芳基，例如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并 呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻 唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶 基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡 咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基和咪唑并噻唑基。同样，杂亚芳基是如前所定义 的与分子的其余部分具有两个连接点的杂芳基。上述杂芳基/杂亚芳基如明确定义的那样 未经取代或经取代。 单独或组合使用的术语“5元杂芳基”是指如前定义的具有五个环原子的杂芳基。 对于基团R1，术语5元杂芳基优选是指吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基；特别是吡唑基。对 于基团R2，术语“5元杂芳基”特别是指吡唑基和三唑基；特别是吡唑-4-基和[1,2,3]三唑- 4-基。上述所有基团如明确定义的那样均未经取代或经取代。 单独或组合使用的术语“6-元杂芳基”是指如前定义的具有六个环原子的杂芳基 (其中所述的6-元杂芳基明显地包含一个或两个环氮原子)。6-元杂芳基的实例包括吡啶 基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。对于基团R2，术语“6-元杂芳基”尤其是指吡啶基、哒嗪基和嘧 啶基；特别是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-4-基和嘧啶-5-基。上述所有基团如 明确定义的那样均未经取代或经取代。 用于基团A的术语“5至6元-杂亚芳基”是指如上定义的5元或6元-杂芳基，所述杂 芳基与R2-(CH2)n具有一个单共价键和与带有羟基的碳原子具有一个单共价键，如式(I)所 示。术语“5至6元-杂亚芳基”特别是指6元-杂亚芳基，例如亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、 亚吡嗪基；和5元杂芳基，例如亚噻吩基、亚三唑基、亚咪唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚吡 41 CN 111601810 A 说　明　书 18/170 页 唑基、亚噁二唑基和亚噻二唑基(也分别称为吡啶二基、嘧啶二基、哒嗪二基、吡嗪二基、噻 吩二基、三唑二基、咪唑二基、异噁唑二基、噻唑二基、吡唑二基、噁二唑二基和噻二唑二 基)。术语“5-元杂亚芳基”特别是指噻吩-2,5-二基、[1,2,3]三唑-1,4-二基、[1,2,3]三唑- 2,4-二基、咪唑-1,4-二基、异噁唑-3,5-二基、噻唑-2,5-二基、吡唑-1,4-二基、[1,2,4]噁 二唑-3,5-二基、[1,3,4]噁二唑-2,5-二基和[1,3,4]噻二唑-2,5-二基；尤其是以下几类： 其中一个星号“*”表示与带有OH基的碳的连接点；两个星号“**”表示与式(I)所示 的R2-(CH2)n的连接点。“5-元杂亚芳基”的最优选实例为[1,2,3]三唑-1,4-二基和吡唑-1, 4-二基(尤其是以下基团： )。 特别优选的是[1,2,3]三唑-1,4-二基；尤其是以下基团： 其中一个星号“*”表示与带有OH基的碳的连接点；两个星号“**”表示与式(I)所示 的-(CH2)nR2的连接点。上述所有基团如明确定义的那样均未经取代或经取代。 用于基团A的术语“亚苯基”是指经二取代的苯环，其中第一取代基是R2-(CH2)n，而 第二取代基是带有羟基的碳原子，如式(I)所示。亚苯基的实例是苯-1,2-二基、苯-1,3-二 基和苯-1,4-二基。优选的实例是苯-1,3-二基和苯-1,4-二基，特别是苯-1,4-二基。为了避 免任何疑问，所述经二取代的苯如明确定义的那样可以进一步经取代或可以不进一步经取 代。 单独或组合使用的术语“9至10-元双环杂芳基”是指如前所定义的具有9或10个环 原子的杂芳基(其中所述9至10-元杂芳基特别地包含一个至最多三个杂原子))。对于基团 R2，术语“9-元双环杂芳基”特别是指吲哚基和异吲哚基；特别是吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲 哚-6-基、吲哚-7-基。对于基团R2，术语“10-元双环杂芳基”尤其是指喹啉基和异喹啉基；特 别是喹啉-4-基、喹啉-5-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基和异喹啉-8-基。上述所有基团如明 42 CN 111601810 A 说　明　书 19/170 页 确定义的那样都未经取代、或经取代(尤其是未经取代)。 术语“呋喃基-C1-3-烷基”是指如前所定义的烷基，其中氢原子中的一个已被呋喃 环取代。应当理解，所述呋喃环在环位置2或3处连接至所述烷基。呋喃基-C1-3-烷基的代表 性实例是呋喃-2-基-甲基、2-(呋喃-2-基)-乙基、呋喃-3-基-甲基、2-(呋喃-3-基)-乙基； 尤其是呋喃-2-基-甲基。 术语“四氢呋喃基-C1-3-烷基”是指如前所定义的烷基，其中氢原子中的一个已被 四氢呋喃环取代。应当理解，所述四氢呋喃环在环位置2或3处连接至所述烷基。四氢呋喃 基-C1-3-烷基的代表性实例包括四氢呋喃-2-基-甲基、1-(四氢呋喃-2-基)-乙基和2-(四氢 呋喃-3-基)-乙基；特别是四氢呋喃-2-基-甲基。 术语“四氢吡喃基-C1-3-烷基”是指如前所定义的烷基，其中氢原子中的一个已被 四氢吡喃环取代。应理解的是，所述四氢吡喃环在环位置2、3或4处连接至所述烷基。四氢吡 喃基-C1-4-烷基的代表性实例包括四氢吡喃-2-基-甲基、四氢吡喃-3-基-甲基、四氢吡喃- 4-基-甲基、1-(四氢吡喃-2-基)-乙基和2-(四氢吡喃-3-基)-乙基；特别是四氢吡喃-4-基- 甲基和四氢吡喃-2-基-甲基。 术语“吡啶基-C1-3-烷基”是指如前所定义的烷基，其中氢原子中的一个已被吡啶 环取代，其中所述吡啶环在环位置2、3或4处连接至所述烷基。吡啶基-C1-3-烷基的代表性实 例是吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、吡啶-2-基-乙基和吡啶-2-丙基； 特别是吡啶-2-基-甲基。 术语“哌啶-1-基-C1-3-烷基”是指如前所定义的烷基，其中氢原子中的一个已被哌 啶环取代，其中所述哌啶环在环位置1处连接至所述烷基。哌啶-1-基-C1-3-烷基的代表性实 例包括哌啶-1-基-甲基、1-(哌啶-1-基)-乙基和2-(哌啶-1-基)-乙基；特别是2-(哌啶-1- 基)-乙基。 术语“(1-甲基-哌啶-3-基)-C1-3-烷基”是指如前所定义的烷基，其中氢原子中的 一个已被1-甲基-哌啶-3-基取代。(1-甲基-哌啶-3-基)-C1-3烷基的代表性实例包括(1-甲 基-哌啶-3-基)-甲基和1-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基；特别是(1-甲基-哌啶-3-基)-甲基。 术语“((1,1-二氧代四氢-噻喃-4-基)-C1-3-烷基”是指如前所定义的烷基，其中氢 原子中的一个已被1,1-二氧代四氢-噻喃-4-基取代。(1,1-二氧代四氢-噻喃-4-基)-C1-3- 烷基的代表性实例包括(1,1-二氧代四氢-噻喃-4-基)-甲基、(1,1-二氧代四氢-噻喃-4- 基)-乙基和(1,1-二氧代四氢-噻喃-4-基)-丙基；特别是(1,1-二氧代四氢-噻喃-4-基)-甲 基。 术语“氧杂环丁烷-3-基-C1-3-烷基”是指如前所定义的烷基，其中其氢原子中的一 个已被氧杂环丁烷环取代，其中所述氧杂环丁烷环在环位置3连接至所述烷基。代表性实例 包括氧杂环丁烷-3-基-甲基、1-(氧杂环丁烷-3-基)-乙基、2-(氧杂环丁烷-3-基)-乙基和 1-(氧杂环丁烷-3-基)-丙基；尤其是氧杂环丁烷-3-基-甲基。 术语“(C1-3-烷基-氧杂环丁烷-3-基)-C1-3-烷基”是指如前所定义的氧杂环丁烷- 3-基-C1-3-烷基，其中氧杂环丁烷环的一个氢原子已被C1-3-烷基取代。代表性的实例包括 (3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基、2-(2-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙基和3-(3-甲基-氧杂 环丁烷-3-基)-丙基，特别是(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基。 术语“(氟-氧杂环丁烷-3-基)-C1-3-烷基”是指如上定义的氧杂环丁烷-3-基-C1-3- 43 CN 111601810 A 说　明　书 20/170 页 烷基，其中氧杂环丁烷环的氢原子中的一个已被氟取代。代表性实例包括(3-氟-氧杂环丁 烷-3-基)-甲基、2-(2-氟-氧杂环丁烷-3-基)-乙基和3-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-丙基；特 别是(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-甲基。 术语“氨磺酰基-C2-4-烷基”是指如前所定义的烷基，其中一个氢原子已被氨磺酰 基取代(即H2N-SO2-)。代表性实例包括4-(氨磺酰基)-丁基、3-(氨磺酰基)-丙基和2-(氨磺 酰基)-乙基；特别是3-(氨磺酰基)-丙基。 术语“烷基磺酰基”当单独或组合使用时，是指如前所定义的烷基，其中一个氢原 子已被基团-SO2-取代。Cx-y-烷基磺酰基是指包含x至y个碳原子的烷基磺酰基。C1-3-烷基磺 酰基的代表性实例是CH3-SO2-、C2H5-SO2-和C3H7-SO2-；特别是CH3-SO2-。术语“C1-3-烷基磺酰 基-C2-4-烷基”是指如前所定义的烷基，其中一个氢原子已被如前所定义的烷基磺酰基取 代。C1-3-烷基磺酰基-C2-4-烷基的代表性实例为2-(甲基磺酰基)-乙基、3-(甲基磺酰基)-丙 基；特别是2-(甲基磺酰基)-乙基。 2)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)的化合物，其中A表示 其中一个星号“*”表示与带有OH基的碳的连接点；两个星号“**”表示与R2-(CH2)n 的连接点；X表示N或CH(尤其是X表示N)；并且R5表示氢或C1-4-烷基(尤其是甲基、乙基、异丙 基或叔丁基)、卤素(尤其是氟或碘)或C3-5-环烷基(尤其是环丙基)。在实施方案2)的一子实 施方案中，R5表示氢或C1-4-烷基(尤其是甲基)。在实施方案2)的另一子实施方案中，R5表示 氢。 3)另一实施方案涉及根据实施方案1)或2)的化合物，其中R2表示 ·苯基，其未经取代或经单、二或三取代(尤其是未经取代或经单取代)的，其中取 代基独立地表示氰基、卤素、C1-4-烷基、C1-3-氟烷基、C1-4-烷氧基、C1-3-氟烷氧基、1-(羟甲 基)-环丙-1-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基、环丙基-甲氧基、乙酰基或-NRN1RN2，其中RN1表 示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷氧基； ·5至6-元杂芳基(尤其是吡唑基、吡啶基或嘧啶基)，其中所述5至6元杂芳基独立 地为未经取代，或经单、二或三取代(尤其是未经取代或经单取代)，其中取代基独立地表示 氰基、卤素、C1-4-烷基、C1-3-氟代烷基、C1-4-烷氧基、C1-3-氟烷氧基、环丙基-甲氧基、乙酰基 或-NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷氧基(尤其是取代基独 立地表示氰基、卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或环丙基-甲氧基；特别是C1-4-烷基、或C1-4-烷 氧基)；或 ·9至10-元双环杂芳基(尤其是吲哚基、异吲哚基、喹啉基或异喹啉基)，其中所述 9至10-元双环杂芳基独立地是未经取代的、或经单取代或二取代的(尤其是未经取代的)， 其中取代基独立地表示氰基、卤素C1-4-烷基、C1-3-氟烷基、C1-4-烷氧基、C1-3-氟烷氧基、环丙 基-甲氧基、乙酰基或-NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷氧 基(尤其是取代基独立地表示氰基、卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或环丙基-甲氧基；尤其是 C1-4-烷基或C1-4-烷氧基)；或 44 CN 111601810 A 说　明　书 21/170 页 ·2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基。 4)另一实施方案涉及根据实施方案1)或2)的化合物，其中R2表示 ·苯基，其未经取代或经单取代的苯基(其中特别是取代基相对于与A的连接点位 于间位或对位)，其中取代基表示氰基、卤素、C1-4-烷基、C1-3-氟烷基、C1-4-烷氧基、C1-3-氟烷 氧基、1-(羟甲基)-环丙-1-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基、环丙基-甲氧基、乙酰基或- NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷氧基；或 ·5至6-元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子(尤其是含有1、2 或3个氮原子；尤其是吡唑基、吡啶基或嘧啶基)，其中所述5至6元-杂芳基为未经取代，或经 单、或二取代(尤其是未经取代或经单取代)，其中取代基独立地表示氰基、卤素、C1-4-烷基、 C1-3-氟代烷基、C1-4-烷氧基、C1-3-氟烷氧基、环丙基-甲氧基、乙酰基或-NRN1RN2，其中RN1表示 氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷氧基(尤其是取代基独立地表示氰基、卤素、 C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或环丙基-甲氧基；特别是C1-4-烷基、或C1-4-烷氧基)；或 ·9至10-元双环杂芳基，其含有1、2或3个独立选自氮和氧的杂原子(尤其是包含 1、2或3个氮原子；尤其是吲哚基、异吲哚基、喹啉基或异喹啉基)，其中所述9至10元-双环杂 芳基独立地是未经取代的、或经单取代或二取代的(尤其是未经取代的)，其中取代基独立 地表示氰基、卤素C1-4-烷基、C1-3-氟烷基、C1-4-烷氧基、C1-3-氟烷氧基、环丙基-甲氧基、乙酰 基或-NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷氧基(尤其是取代基 独立地表示氰基、卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或环丙基甲氧基；尤其是C1-4-烷基或C1-4-烷 氧基)；或 ·2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基。 5)另一个实施方案涉及根据实施方案1)或2)所述的化合物，其中R2表示： ·苯基或6-元杂芳基苯基或6-元杂芳基(其中特别是所述6-元杂芳基含有1或2个 环氮原子；特别是所述6-元杂芳基是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基)，其中所述苯基或6-元杂芳 基独立地未经取代、或经单、二或三取代(尤其是未经取代、经单或二取代)，其中取代基独 立地选自： C1-4-烷基(尤其是甲基)、氰基、卤素(尤其是氯或氟)、羟基、C1-3-氟烷基(尤其是 三氟甲基)、C1-3-氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基或2,2,2-三氟代乙氧基)、C1-4-烷氧基(尤其 是甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、C3-5-环烷氧基(尤其是环丁氧基)、羟甲基-环丙基(尤其是1- (羟甲基)-环丙-1-基)、C1-3-烷基-羰基(尤其是乙酰基)、C1-4-烷氧基-羰基(尤其是甲氧基- 羰基)或吗啉-4-基； -NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷基(尤其是甲 基、异丙基或叔丁基)、C1-4-烷氧基(尤其是甲氧基或叔丁氧基)、氨基、或吗啉-4-基； -(C＝O)-NRN3RN4，其中RN3表示氢或C1-3-烷基(尤其是甲基)，并且RN4表示氢、C1-3- 烷基(尤其是甲基或乙基)、C3-5-环烷基(尤其是环丙基)、羟基-C2-4-烷基(尤其是2-羟乙基 或3-羟丙基)、C1-3-烷氧基-C2-4-烷基(尤其是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基)、氰基-C1-3-烷 基(尤其是2-氰基乙基)、C3-4-烯基(尤其是丙-1-烯-3-基)或呋喃基-C1-3-烷基(尤其是呋 喃-2-基-甲基)；或其中RN3和RN4与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环；以及 -OR6，其中R6表示C1-3-烷氧基-C2-4-烷基(尤其是2-甲氧基乙基)、羟基-C2-5-烷基 (尤其是3-羟丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟乙基、3-羟基-2,2-二甲基丙基或3-羟基-3-甲 45 CN 111601810 A 说　明　书 22/170 页 基丁基)、C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是环丙基-甲基)、氧杂环丁烷-3-基-C1-3-烷基(尤其 是氧杂环丁烷-3-基-甲基)、(C1-3-烷基-氧杂环丁烷-3-基)-C1-3-烷基(尤其是(3-甲基氧杂 环丁烷-3-基)-甲基)、(氟-氧杂环丁烷-3-基)-C1-3-烷基(尤其是(3-氟氧杂环丁烷-3-基)- 甲基)、四氢呋喃基-C1-3-烷基(尤其是四氢呋喃-2-基-甲基)、羟基-C3-5-环烷基-C1-3-烷基 (尤其是(1-羟基环丙基)-乙基)、四氢吡喃基-C1-3-烷基(尤其是四氢吡喃-2-基甲基或四氢 吡喃-4-基-甲基)、苄基、(羟基-C2-4-烷氧基)-C2-4-烷基(尤其是2-(2-羟基乙氧基)-乙基)、 哌啶-1-基-C1-3-烷基(尤其是2-(哌啶-1-基)-乙基)、(1-甲基-哌啶-3-基)-C1-3-烷基(尤其 是(1-甲基-哌啶-3-基)-甲基))、(1,1-二氧化四氢-噻喃-4-基)-C1-3-烷基(尤其是(1,1-二 氧化四氢-噻喃-4-基)-甲基)、C1-3-烷氧基-羰基-C1-3-烷基(尤其是甲氧基-羰基-甲基)或 C1-3-烷基-羰基(尤其是乙酰基)； ·9至10-元双环杂芳基(尤其是喹啉基、异喹啉基或吲哚基)，其中所述9至10-元 双环杂芳基独立地为未经取代，或 ·2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基、1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-5-基、或3,4- 二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基。 6)另一个实施方案涉及根据实施方案1)或2)所述的化合物，其中R2表示： ·苯基或6-元杂芳基苯基或6-元杂芳基(其中特别是所述6-元杂芳基含有1或2个 环氮原子；特别是所述6-元杂芳基是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基)，其中所述苯基或6-元杂芳 基独立地未经取代、或经单、二或三取代(尤其是未经取代、经单或二取代)，其中取代基独 立地选自： C1-4-烷基(尤其是甲基或乙基)、氰基、硝基、卤素(尤其是氯、氟或溴)、羟基、羟 基-C1-4-烷基(尤其是羟甲基)、C1-3-烷氧基-C1-4-烷基(尤其是甲氧基甲基)、C1-3-氟烷基(尤 其是三氟甲基)、C1-3-氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基或2,2,2-三氟代乙氧基)、C1-4-烷氧基 (尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、C3-5-环烷氧基(尤其是环丁氧基)、羟甲基-环丙基(尤 其是1-(羟甲基)-环丙-1-基)、C1-3-烷基-羰基(尤其是乙酰基)、C1-4-烷氧基-羰基(尤其是 甲氧基-羰基)、氨基、吗啉-4-基或吗啉-4-基-甲基； -NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷基(尤其是甲 基、异丙基或叔丁基)、C1-4-烷氧基(尤其是甲氧基或叔丁氧基)、氨基、苯基或吗啉-4-基； -(C＝O)-NRN3RN4，其中RN3表示氢或C -烷基(尤其是甲基)，并且RN41-3 表示氢、C1-3- 烷基(尤其是甲基或乙基)、C3-5-环烷基(尤其是环丙基)、羟基-C2-4-烷基(尤其是2-羟乙基 或3-羟丙基)、C1-3-烷氧基-C2-4-烷基(尤其是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基)、氰基-C1-3-烷 基(尤其是2-氰基乙基)、C3-4-烯基(尤其是丙-1-烯-3-基)或呋喃基-C1-3-烷基(尤其是呋 喃-2-基-甲基)或烯丙基；或其中RN3和RN4与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环；和 -OR6，其中R6表示C1-3-烷氧基-C2-4-烷基(尤其是2-甲氧基乙基)、羟基-C2-5-烷基 (尤其是3-羟丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟乙基、3-羟基-2,2-二甲基丙基或3-羟基-3-甲 基丁基)、二羟基C2-5-烷基(尤其是2,3-二羟基丙基)、氨磺酰基-C2-4-烷基(尤其是3-(氨磺 酰基)-丙基)、吡啶基-C1-3-烷基(尤其是吡啶-2-基-甲基)、C1-3-烷基磺酰基-C2-4-烷基(尤 其是2-(甲基磺酰基)-乙基)、C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是环丙基-甲基)、氧杂环丁烷-3- 基-C1-3-烷基(尤其是氧杂环丁烷-3-基-甲基)、(C1-3-烷基-氧杂环丁烷-3-基)-C1-3-烷基 (尤其是(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基)、(氟-氧杂环丁烷-3-基)-C1-3-烷基(尤其是(3- 46 CN 111601810 A 说　明　书 23/170 页 氟氧杂环丁烷-3-基)-甲基)、四氢呋喃基-C1-3-烷基(尤其是四氢呋喃-2-基-甲基)、羟基- C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是(1-羟基环丙基)-乙基)、四氢吡喃基-C1-3-烷基(尤其是四氢 吡喃-2-基甲基或四氢吡喃-4-基-甲基)、苄基、(羟基-C2-4-烷氧基)-C2-4-烷基(尤其是2- (2-羟基乙氧基)-乙基)、哌啶-1-基-C1-3-烷基(尤其是2-(哌啶-1-基)-乙基)、(1-甲基-哌 啶-3-基)-C1-3-烷基(尤其是(1-甲基-哌啶-3-基)-甲基))、(1,1-二氧化四氢-噻喃-4-基)- C1-3-烷基(尤其是(1,1-二氧化四氢-噻喃-4-基)-甲基)、C1-3-烷氧基-羰基-C1-3-烷基(尤其 是甲氧基-羰基-甲基或乙氧基-羰基-甲基)、((羟基-C2-3-烷氧基)-C2-3-烷氧基)-C2-3烷基 (尤其是2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-乙基)、C1-3-氟烷氧基-C2-3-烷基(尤其是2-(2,2,2- 三氟乙氧基)-乙基)或C1-3-烷基-羰基(尤其是乙酰基)； ·9至10-元双环杂芳基(尤其是喹啉基、异喹啉基、吲唑基或吲哚基)，其中所述9 至10-元双环杂芳基为未经取代；或 ·2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基、1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-5-基、3H-苯 并噁唑-2-酮-6-基、3-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1l6-苯并[d]异噻唑-5-基、1-甲基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基或3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基。 7)另一个实施方案涉及根据实施方案1)或2)所述的化合物，其中R2表示未经取代 或经单取代、二取代或三取代(尤其是未经取代或单取代)的苯基，其中取代基独立地表示 氰基、卤素、C1-4-烷基、C1-3-氟烷基、C1-4-烷氧基、C1-3-氟烷氧基、1-(羟甲基)-环丙-1-基、吗 啉-4-基、吗啉-4-基-甲基、环丙基-甲氧基、乙酰基或-NRN1RN2，其中RN1表示氢，而RN2表示-(C ＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4烷氧基。在子实施方案中、R2特别表示苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯 基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧 基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯 基、4-异丙氧基-苯基、4-(环丙基-甲氧基)-苯基、4-(1-羟甲基-环丙基)-苯基、4-三氟甲氧 基-苯基、4-(吗啉-4-基)-苯基、4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基、4-(甲氧基-氨基甲酰基)-苯基 或4-乙酰基-苯基；优选地，R2表示苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯 基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰 基-苯基、4-异丙氧基-苯基、4-(环丙基-甲氧基)-苯基、4-(甲氧基-氨基甲酰基)-苯基或4- 乙酰基-苯基。 8)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)或2)所述的化合物，当R2表示苯基 或6-元杂芳基(尤其是苯基)时，其中所述苯基或6-元杂芳基独立地为经单-、二-或三取代 的(尤其是经单取代或二取代)；其中第一取代基独立地表示羟基、-NRN1RN2、-(C＝O)-NRN3RN4 或-OR6；其中所述第一取代基相对于分子其余部分的连接点在对位连接；以及其中如果存 在另外的取代基的话，则另外的取代基独立地选自C1-4-烷基(尤其是甲基)、氰基、卤素(尤 其是氯或氟)、羟基、C1-3-氟烷基(尤其是三氟甲基)、C1-3-氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基或2, 2,2-三氟代乙氧基)、C1-4-烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基或异丙氧基)，C1-3-烷基-羰基(尤 其是乙酰基)或C1-4-烷氧基-羰基(尤其是甲氧基-羰基)；并且其中所述另外的取代基(如果 存在的话)相对于分子其余部分的连接点在间位连接)。 9)另一个实施方案涉及根据实施方案1)或2)所述的化合物， 其中片段R2-(CH2)n-选自基团I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI或XII： I.苯基、4-羟基-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲 47 CN 111601810 A 说　明　书 24/170 页 氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、 4-苄氧基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟 甲基-苯基、4-异丙氧基-苯基、4-(环丙基-甲氧基)-苯基、4-(1-羟甲基-环丙基)-苯基、4- 三氟甲氧基-苯基、4-(吗啉-4-基)-苯基、4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基或4-(甲氧基-氨基甲 酰基)-苯基； II.4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯基、4-(3-羟基-丙氧基)-苯基、3-氰基-4-甲氧 基-苯基、4-(2-羟基-乙氧基)-苯基、3-氯-4-羟基-苯基、3-氟-4-羟基-苯基、3,5-二氟-4- 羟基-苯基、4-((甲氧基-羰基)氨基)-苯基、4-(吗啉-4-羰基)-苯基、4-((2-氰基-乙基)-氨 基甲酰基)-苯基、4-(吗啉-4-基-羧酰胺基)-苯基、4-(叔丁基-羧酰胺基)-苯基、2-氟-4- (叔丁氧基-羧酰胺基)-苯基、4-(3-乙基脲基)-3-甲氧基-苯基、4-(甲氧基-羧酰胺基)-苯 基、4-(3-乙基-脲基)-3-甲氧基-苯基、4-(3-(3-甲氧基-丙基)-脲基)-苯基、4-(3-丁基-脲 基)-苯基、4-异丁酰氨基-苯基、4-乙酰基-苯基、4-(四氢吡喃-4-基-甲氧基)-苯基、4-((3- 氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基)-苯基、4-((3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲氧基)-苯基、4- (氧杂环丁烷-3-基-甲氧基)-苯基、4-(2-(1-羟基-环丙基)-乙氧基)-苯基、4-(3-羟基-2, 2-二甲基-丙基)-苯基、4-(3-羟基-3-甲基-丁基)-苯基、4-(2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基)- 苯基、4-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)-苯基、4-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-苯基、4-(四氢吡喃- 4-基-甲氧基)-苯基、4-(四氢吡喃-2-基-甲氧基)-苯基、4-((2-甲氧基乙基)-氨基甲酰 基)-苯基、4-(环丙基-氨基甲酰基)-苯基、4-(乙基-氨基甲酰基)-苯基、4-(3-甲氧基丙基- 氨基甲酰基)-苯基、4-脲基-苯基、4-乙酰氨基-苯基、4-(甲基-氨基甲酰基)-苯基、4-((1- 甲基-哌啶-3-基)-甲氧基)-苯基、4-((2-羟基-乙基)-氨基甲酰基)-苯基、4-(乙基(甲基) 氨基甲酰基)-苯基、4-((3-羟基-丙基)-氨基甲酰基)-苯基、4-氨基甲酰基-苯基、4-((呋 喃-2-基-甲基)氨基甲酰基)-苯基、4-(烯丙基-氨基甲酰基)-苯基、4-(二甲基-氨基甲酰 基)-苯基、4-((2-(二甲基氨基)-乙基)-氨基甲酰基)-苯基、4-((1,1-二氧-六氢硫代吡喃- 4-基)-甲基)-苯基； III.3-氯-4-(3-羟基-丙氧基)-苯基、3-氯-4-(2-甲基-2-羟基-丙氧基)-苯基、3- 氯-4-(3-甲基-3-羟基-丁氧基)-苯基、4-(2-甲基-2-羟基-丙氧基)-苯基、4-(2,3-二羟基- 丙氧基)-苯基、3-氰基-5-甲氧基-苯基、3-羟基-4-氰基苯基、3-硝基-4-羟基-苯基、2-氯- 4-羟基-苯基、2-氟-4-羟基-苯基、3-羟基-4-氯-苯基、2-羟基-4-氯-苯基、3-羟基-苯基、2, 5-二氟-4-羟基-苯基、2,5-二氟-4-羟基-苯基、3-三氟甲氧基-4-羟基-苯基、3-氰基-4-三 氟甲氧基-苯基、2-三氟甲氧基-4-羟基-苯基、3-甲基-5-羟基-苯基、2-甲基-4-羟基-苯基、 3-羟基-4-甲基-苯基、3-甲基-4-羟基-苯基、3-乙基-4-羟基-苯基、4-(羟基-甲基)-苯基、 (4-羟基-苯基)-甲基、(2-羟基-苯基)-甲基、3-氯-4-氨基-苯基、4-(氨基-羰基)-苯基、4- (甲基-氨基-羰基)-苯基、(4-(甲氧基-羰基)-苯基)-甲基、(3-(甲氧基-羰基)-苯基)-甲 基、4-(甲基-羧酰胺基)-苯基、4-(苯基-羧酰胺基)-苯基、4-(异丙基-羧酰胺基)-苯基、3- 氯-4-(异丙基-羧酰胺基)-苯基、4-(叔丁氧基-羧酰胺基)-苯基、3-羟基-4-甲氧基-苯基、 3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-乙氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、3-溴-4-甲氧基-苯基、 3-碘-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-5-氟-苯基、3-氯-4-甲氧基-6-氟-苯基、3,6-二氟- 4-甲氧基-苯基、2-氟-3-氯-4-甲氧基-苯基、2,6-二甲基-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-(环丙 基-甲氧基)-苯基、3-乙基-4-羟基-苯基、4-(甲基-甲氧基)-苯基、3-羟基-5-三氟甲基-苯 48 CN 111601810 A 说　明　书 25/170 页 基、2-三氟甲基-4-羟基-苯基、3,4-二甲氧基-5-氰基-苯基、4-((2-二甲基氨基-乙氧基))- 苯基、4-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-苯基、3-氯-4-((3-氟-氧杂环丁烷- 3-基)-甲氧基)-苯基、4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基、4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基、4-(乙氧 基-羰基-甲氧基)-苯基、4-((2-羟基-乙基)-氨基甲酰基)-苯基、4-((2-甲氧基-乙基)-氨 基甲酰基)-苯基、4-((3-羟基-丙基)-氨基甲酰基)-苯基、4-(烯丙基-氨基甲酰基)-苯基、 4-(烯丙基-氨基甲酰基)-苯基、4-(二甲基-氨基甲酰基)-苯基、4-(N-甲基-N-乙基-氨基甲 酰基)-苯基、3-氟-4-苄氧基-苯基、4-氨磺酰基-苯基、4-(甲基-氨磺酰基)-苯基、4-(乙基- 氨磺酰基)-苯基、4-(二甲基-氨磺酰基)-苯基、4-(二乙基-氨磺酰基)-苯基、4-((甲基-氨 磺酰基)-氨基)-苯基、4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-苯基、4-(氨磺酰基-丙氧基)-苯基、4-(2- (2,2,2-三氟-乙氧基)-乙氧基)-苯基； IV.6-甲氧基-吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3- 基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、5,6-二甲氧基-吡啶-3-基、5,6-二甲氧基-吡啶-2-基、5-氯- 6-乙氧基-吡啶-3-基、6-异丙氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-3-(甲氧基-羰基)-吡啶-5-基、5- 氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基、6-乙氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-(甲氧基-羰基-甲氧基)- 吡啶-3-基、6-甲氧基-5-(甲氧基羰基)-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶- 5-基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2-苄氧基-嘧啶-5-基、2-环丁氧基-嘧啶-5-基、3,6-二甲 氧基-嘧啶-4-基或6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基； V.吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基或3-氯-4-溴-吡啶-2-基； VI.吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基 或6-乙氧基-吡啶-3-基； VII.吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、异喹 啉-4-基、异喹啉-5-基或异喹啉-8-基； VIII.1H-吲唑-5-基、3-氯-1H-吲唑-6-基或1-甲基-1H-吲唑-7-基； IX.苄基； X.2,3-二氢-[1,4]苯并二噁烷-6-基； XI .1 ,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-5-基或3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6- 基；和 XII.3H-苯并噁唑-2-酮-6-基、3-甲基-1,1-二氧杂-2,3-二氢-1H-1l6-苯并[d]异 噻唑-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基； 10)另一个实施方案涉及根据实施方案9)的化合物，其中片段R2-(CH2)n-选自基团 I、VI、VII、IX或X。 11)另一个实施方案涉及根据实施方案9)的化合物，其中片段片段R2-(CH2)n-选自 基团II、IV或XI。 12)另一个实施方案涉及根据实施方案9)的化合物，其中片段片段R2-(CH2)n-选自 基团III、V、VIII或XII族。 13)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至8)中任一项的化合物，其中n表示1。 14)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至8)中任一项的化合物，其中n表示0。 15)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至14)中任一项的化合物，其中R1表示： ·C1-4-烷基(尤其是甲基或乙基)； 49 CN 111601810 A 说　明　书 26/170 页 ·乙烯基，1-甲基-乙烯基或1-丙烯基； ·C1-3-氟烷基(尤其是三氟甲基或1,1-二氟乙基)；或 ·C3-6-环烷基(尤其是环丙基)，其是未经取代的、经单取代或二取代的(尤其是未 经取代的或经单取代的)，其中取代基独立地选自C1-3-烷基(尤其是甲基)或氟；或 ·未经取代或经单、二或三取代(尤其是未经取代、经单或二取代)的苯基，其中取 代基独立地选自C1-3-烷基(尤其是甲基)和卤素(尤其是氟)。 16)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至14)中任一项的化合物，其中R1表示苯 基、C1-4-烷基(尤其是甲基或乙基)或C3-6-环烷基(尤其是环丙基)，其中C3-6-环烷基未经取 代或经甲基或氟单取代。在一个子实施方案中，R1表示环丙基，其中所述环丙基未经取代或 经甲基(尤其是1-甲基-环丙基)或氟或(尤其是2-氟-环丙基)单取代。 17)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至14)中任一项的化合物，其中 R1表示环丙基。 18)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至14)中任一项的化合物，其中 R1表示苯基。 19)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至14)中任一项的化合物，其中 R1表示C1-4-烷基(尤其是乙基或甲基)。 20)另一个实施方案涉及实施方案1)至14)中任一项的化合物，其中： A表示含有1、2或3个环杂原子的5-元杂亚芳基，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫 (尤其是亚三唑基或亚吡唑基)，其中所述5-元杂亚芳基是未经取代的或经单取代的，其中 取代基独立地选自C1-4-烷基(尤其是甲基)。 n表示0(即R2直接连接到A)； R1表示： ·C1-4-烷基(尤其是甲基或乙基)； ·C1-3-氟烷基(尤其是三氟甲基)； ·未经取代或经单取代(尤其是未经取代、经单或二取代)的苯基，其中取代基独 立地选自C1-3-烷基(尤其是甲基)和卤素(尤其是氟)；或 ·C3-6-环烷基(尤其是环丙基或环戊基)，其未经取代或经单取代，其中取代基独 立地选自C1-3-烷基(尤其是甲基)和卤素(尤其是氟)； R2表示： ·苯基或6元杂芳基，其含有独立地选自氧、氮和硫的1、2或3个环杂原子(特别是 1、2或3个环氮原子；尤其是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基)，其中所述苯基或6元杂芳基各自独立 地是未经取代或经单、二或三取代(尤其是未经取代、经单或二取代)，并且其中取代基独立 地选自： C1-4-烷基(尤其是甲基)、氰基、卤素(尤其是氯或氟)、羟基、C1-3-氟烷基(尤其是三 氟甲基)、C1-3-氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基或2,2,2-三氟代乙氧基)、C1-4-烷氧基(尤其是 甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、C3-5-环烷氧基(尤其是环丁氧基)、羟甲基-环丙基(尤其是1- (羟甲基)-环丙-1-基)、C1-3-烷基-羰基(尤其是乙酰基)、C1-4-烷氧基-羰基(尤其是甲氧基- 羰基)、吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基； [0200] -NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷基(尤其是甲 50 CN 111601810 A 说　明　书 27/170 页 基、异丙基或叔丁基)、C1-4-烷氧基(尤其是甲氧基或叔丁氧基)、氨基、C1-4-烷基氨基(尤其 是乙基氨基或正丁基氨基)或吗啉-4-基； [0201] -(C＝O)-NRN3RN4，其中RN3表示氢或C N41-3-烷基(尤其是甲基)，并且R 表示氢、C1-3- 烷基(尤其是甲基或乙基)、C3-5-环烷基(尤其是环丙基)、羟基-C2-4-烷基(尤其是2-羟乙基 或3-羟丙基)、C1-3-烷氧基-C2-4-烷基(尤其是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基)、氰基-C1-3-烷 基(尤其是2-氰基乙基)、C3-4-烯基(尤其是丙-1-烯-3-基)、呋喃基-C1-3-烷基(尤其是呋喃- 2-基-甲基)、2-二-C1-3-烷基氨基-C2-3-烷基(尤其是二甲基氨基乙基)；或其中RN3和RN4与它 们所连接的氮原子一起形成吗啉环；和 [0202] -OR6，其中R6表示C1-3-烷氧基-C2-4-烷基(尤其是2-甲氧基乙基)、羟基-C2-5-烷基 (尤其是3-羟丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟乙基、3-羟基-2,2-二甲基丙基或3-羟基-3-甲 基丁基)、C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是环丙基-甲基)、氧杂环丁烷-3-基-C1-3-烷基(尤其 是氧杂环丁烷-3-基-甲基)、(C1-3-烷基-氧杂环丁烷-3-基)-C1-3-烷基(尤其是(3-甲基氧杂 环丁烷-3-基)-甲基)、(氟-氧杂环丁烷-3-基)-C1-3-烷基(尤其是(3-氟氧杂环丁烷-3-基)- 甲基)、四氢呋喃基-C1-3-烷基(尤其是四氢呋喃-2-基-甲基)、羟基-C3-5-环烷基-C1-3-烷基 (尤其是(1-羟基环丙基)-乙基)、四氢吡喃基-C1-3-烷基(尤其是四氢吡喃-2-基甲基或四氢 吡喃-4-基-甲基)、苄基、(羟基-C2-4-烷氧基)-C2-4-烷基(尤其是2-(2-羟基乙氧基)-乙基)、 哌啶-1-基-C1-3-烷基(尤其是2-(哌啶-1-基)-乙基)、(1-甲基-哌啶-3-基)-C1-3-烷基(尤其 是(1-甲基-哌啶-3-基)-甲基))、(1,1-二氧化四氢-噻喃-4-基)-C1-3-烷基(尤其是(1,1-二 氧化四氢-噻喃-4-基)-甲基)、C1-3-烷氧基-羰基-C1-3-烷基(尤其是甲氧基-羰基-甲基)或 C1-3-烷基-羰基(尤其是乙酰基)； [0203] [在子实施方案中，当R2表示苯基或6-元杂芳基时，其中所述苯基或6-元杂芳基独 立地经单、二或三取代，一个取代基(尤其是羟基、-NRN1RN2、-(C＝O)-NRN3RN4和-OR6)相对于 分子的与其余部分的连接点在对位上连接] [0204] ·9至10-元双环杂芳基，其含有1、2、3或4个环杂原子，这些杂原子独立地选自氧、 氮和硫(尤其是1、2、3或4个环氮原子；尤其是喹啉-4-基、喹啉-5-基、异喹啉-4-基、异喹啉- 5-基、异喹啉-8-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基)，其中所述9-至10元双 环杂芳基是未经取代；或 [0205] ·2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基、1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-5-基或3,4- 二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基。 [0206] 21)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)的化合物，其中 [0207] A表示亚苯基或5至6-元杂亚芳基(尤其是5元亚杂芳基)，其中所述亚苯基或5至6- 元杂亚芳基独立地为未经取代、经单或二取代(尤其是未经取代或经单取代)，其中取代基 独立地选自C1-4-烷基(尤其是甲基)； [0208] n表示1或0(尤其是n表示0)(即当n＝0时，R2直接连接到A；或者当n＝1时，R2直接连 接到-CH2-A)； [0209] R1表示： [0210] ·C1-4-烷基(尤其是甲基或乙基)； [0211] ·C1-3-氟烷基(尤其是三氟甲基)； [0212] ·未经取代或经单、二或三取代(尤其是未经取代、经单或二取代)的苯基，其中取 51 CN 111601810 A 说　明　书 28/170 页 代基独立地选自C1-3-烷基(尤其是甲基)和卤素(尤其是氟)； [0213] ·C3-6-环烷基(尤其是环丙基或环戊基)，其未经取代或经单、二或三取代(尤其是 未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自C1-3-烷基(尤其是甲基)和卤素(尤其是氟)； [0214] R2表示： [0215] ·苯基或6元杂芳基(尤其是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基)，它们各自独立地未经取代 或经单、二或三取代，其中取代基独立地选自： [0216] C1-4-烷基(尤其是甲基)、氰基、卤素(尤其是氯、氟)、羟基、C1-3-氟烷基(尤其是三 氟甲基)、C1-3-氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基或2,2,2-三氟代乙氧基)、C1-4-烷氧基(尤其是 甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、C3-5-环烷氧基(尤其是环丁氧基)、羟甲基-环丙基(尤其是1- (羟甲基)-环丙-1-基)、C1-3-烷基-羰基(尤其是乙酰基)、C1-4-烷氧基-羰基(尤其是甲氧基- 羰基)、吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基； [0217] -NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷基(尤其是甲 基、异丙基或叔丁基)、C1-4-烷氧基(尤其是甲氧基或叔丁氧基)、氨基、C1-4-烷基氨基(尤其 是乙基氨基或正丁基氨基)或吗啉-4-基； [0218] -(C＝O)-NRN3RN4，其中RN3表示氢或C1-3-烷基(尤其是甲基)，并且RN4表示氢、C1-3- 烷基(尤其是甲基或乙基)、C3-5-环烷基(尤其是环丙基)、羟基-C2-4-烷基(尤其是2-羟乙基 或3-羟丙基)、C1-3-烷氧基-C2-4-烷基(尤其是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基)、氰基-C1-3-烷 基(尤其是2-氰基乙基)、C3-4-烯基(尤其是丙-1-烯-3-基)、呋喃基-C1-3-烷基(尤其是呋喃- 2-基-甲基)、2-二-C1-3-烷基氨基-C2-3-烷基(尤其是二甲基氨基乙基)；或其中RN3和RN4与它 们所连接的氮原子一起形成吗啉环；和 [0219] -OR6，其中R6表示C1-3-烷氧基-C2-4-烷基(尤其是2-甲氧基乙基)、羟基-C2-5-烷基 (尤其是3-羟丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟乙基、3-羟基-2,2-二甲基丙基或3-羟基-3-甲 基丁基)、C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是环丙基-甲基)、氧杂环丁烷-3-基-C1-3-烷基(尤其 是氧杂环丁烷-3-基-甲基)、(C1-3-烷基-氧杂环丁烷-3-基)-C1-3-烷基(尤其是(3-甲基氧杂 环丁烷-3-基)-甲基)、(氟-氧杂环丁烷-3-基)-C1-3-烷基(尤其是(3-氟氧杂环丁烷-3-基)- 甲基)、四氢呋喃基-C1-3-烷基(尤其是四氢呋喃-2-基-甲基)、羟基-C3-5-环烷基-C1-3-烷基 (尤其是(1-羟基环丙基)-乙基)、四氢吡喃基-C1-3-烷基(尤其是四氢吡喃-2-基甲基或四氢 吡喃-4-基-甲基)、苄基、(羟基-C2-4-烷氧基)-C2-4-烷基(尤其是2-(2-羟基乙氧基)-乙基)、 哌啶-1-基-C1-3-烷基(尤其是2-(哌啶-1-基)-乙基)、(1-甲基-哌啶-3-基)-C1-3-烷基(尤其 是(1-甲基-哌啶-3-基)-甲基))、(1,1-二氧化四氢-噻喃-4-基)-C1-3-烷基(尤其是(1,1-二 氧化四氢-噻喃-4-基)-甲基)、C1-3-烷氧基-羰基-C1-3-烷基(尤其是甲氧基-羰基-甲基)或 C1-3-烷基-羰基(尤其是乙酰基)； [0220] ·5-元杂芳基(尤其是吡唑基或三唑基)、其独立地为未经取代或经单、二或三取 代的(尤其是未经取代、经单或二取代)，其中取代基独立地选自： [0221] C1-4-烷基(尤其是甲基)、氰基、卤素(尤其是氯或氟)、C1-3-氟烷基(尤其是三氟甲 基)、C1-3-氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基或2,2,2-三氟代乙氧基)、C1-4-烷氧基(尤其是甲氧 基、乙氧基或异丙氧基)、C3-5-环烷氧基(尤其是环丁氧基)、羟甲基-环丙基(尤其是1-(羟甲 基)-环丙-1-基)、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)、C1-4-烷氧基- 羰基(尤其是甲氧基-羰基)； 52 CN 111601810 A 说　明　书 29/170 页 [0222] -NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷氧基(尤其是 甲氧基)；或 [0223] -OR6，其中R6表示C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是环丙基-甲基)、苄基或C1-3-烷氧 基-羰基-C1-3-烷基(尤其是甲氧基-羰基-甲基)； [0224] ·9至10-元双环杂芳基(尤其是喹啉基、异喹啉基或吲哚基)，其中所述9至10-元 双环杂芳基独立地为未经取代或经单、二或三取代的(尤其是未经取代)，其中取代基独立 地选自： [0225] C1-4-烷基、氰基、卤素、C1-3-氟烷基、C1-3-氟烷氧基、C1-4-烷氧基、羟甲基-环丙基 (尤其是1-(羟甲基)-环丙-1-基)、吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基、C1-3-烷基-羰基(尤其是乙 酰基)、C1-4-烷氧基-羰基(尤其是甲氧基-羰基)； [0226] NRN1RN2，其中RN1表示氢且RN2表示-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷氧基(尤其是甲 氧基)；或 [0227] -OR6，其中R6表示C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是环丙基-甲基)；或 [0228] ·2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基、1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-5-基或3,4- 二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基。 [0229] [在实施方案21)的子实施方案中，当R2表示苯基或6-元杂芳基时，其中所述苯基 或6-元杂芳基独立地经单、二或三取代，一个取代基(尤其是羟基、-NRN1RN2、-(C＝O)-NRN3RN4 或-OR6)相对于分子的与其余部分的连接点在对位上连接] [0230] 22)本发明的另一个实施方案涉及实施方案1)的化合物，其中A表示 [0231] 其中一个星号“*”表示与带有OH基的碳的连接点；两个星号“**”表示与R2-(CH2)n 的连接点；n表示1或0(即，当n＝0时，R2直接连接到三唑环的氮原子上)；R5表示氢；R1表示 C1-4-烷基、C1-3-氟烷基或C3-6-环烷基，其中所述C3-6-环烷基是未经取代或经单、二或三取 代，其中取代基独立地表示甲基或氟；R2表示苯基、5至6元杂芳基或9至10元双环杂芳基，其 中所述苯基、5至6元杂芳基和9至10元双环杂芳基独立地未经取代或经单-、二-或三-取代， 其中取代基独立地表示氰基、卤素C1-4-烷基、C1-3-氟烷基、C1-4-烷氧基、C1-3-氟烷氧基、1- (羟甲基)-环丙-1-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基、环丙基-甲氧基、乙酰基或-NRN1RN2，其 中RN1表示氢，而RN2表示氢或-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷氧基；或R2表示2,3-二氢-苯并 [1,4]二噁英-6-基。 [0232] 23)另一个实施方案涉及根据实施方案1)的化合物，其中A表示 53 CN 111601810 A 说　明　书 30/170 页 [0233] 其中一个星号“*”表示与带有OH基的碳的连接点；两个星号“**”表示与R2-(CH2)n 的连接点；R5表示氢或C1-3-烷基(尤其是甲基)； [0234] n表示0； [0235] R1表示 [0236] ·C1-3-烷基(尤其是乙基)； [0237] ·-C(RA)＝C(RB)(RC)，其中RA、RB和RC独立地选自氢和甲基(尤其是1-甲基乙烯 基)； [0238] ·C1-3-氟烷基(尤其是1,1-二氟乙基)； [0239] ·苯基，其未经卤素取代或经卤素(尤其是氟)单取代(尤其是未经取代)；或 [0240] ·环丙基，其未经取代或经甲基或卤素(尤其是氟)单取代(尤其是未经取代)；和 [0241] R2表示 [0242] ·苯基，其未经取代，经单、二或三取代，其中一个取代基独立地表示 [0243] -OR6，其中R6表示氢、C1-3-烷基(尤其是甲基或乙基)、C1-3-烷氧基-C2-4-烷基(尤其 是2-甲氧基乙基)、羟基-C2-5-烷基(尤其是3-羟丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟乙基、3-羟 基-2,2-二甲基丙基或3-羟基-3-甲基丁基)、C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是环丙基-甲基)、 氧杂环丁烷-3-基-C1-3-烷基(尤其是氧杂环丁烷-3-基-甲基)、(氟代-氧杂环丁烷-3-基)- C1-3-烷基(尤其是(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-甲基)、羟基-C3-5-环烷基-C1-3-烷基(尤其是(1- 羟基环丙基)-乙基)、四氢吡喃基-C1-3-烷基(尤其是四氢吡喃-2-基-甲基或四氢吡喃-4- 基-甲基)、C1-3-氟烷氧基-C2-3-烷基(尤其是2-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙基)或苄基；或 [0244] -NRN1RN2，其中RN1表示氢；RN2表示氢或-(C＝O)-RCO，其中RCO表示C1-4-烷基(尤其是 甲基、异丙基或叔丁基)，C1-4-烷氧基(尤其是甲氧基或叔丁氧基)或苯基； [0245] 所述一个取代基相对于分子的与其余部分的连接点在对位上与所述苯基连接，并 且其中所述苯环的任何其他取代基如果存在的话，则独立地表示卤素、氰基或硝基。 [0246] 24)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项的化合物，其中连接有 R2-(CH2)n-A-的不对称碳原子具有式(II)中所示的绝对构型 [0247] 应当理解，当A表示如上定义的经取代或未经取代的[1,2,3]三唑-1,4-二基时(尤 其是以下基团： 其中一个星号“*”表示与带有OH基的不对称碳原子的连接点；而 两个星号“**”表示与式(II)所示的与R2-(CH2)n-的连接点，所述不对称碳原子为绝对R-构 54 CN 111601810 A 说　明　书 31/170 页 型。 [0248] 还应理解，当A表示如上所定义的经取代或未经取代的吡唑-1 ,4-二基时(尤其是 基团： 其中一个星号“*”表示与带有OH基的不对称碳原子的连接点；而 两个星号“**”表示与式(II)所示的与R2-(CH2)n-的连接点，所述不对称碳原子绝对S构型。 [0249] 25)另一个实施方案涉及实施方案1)的化合物，其选自： [0250] (2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇； [0251] (2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇； [0252] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇； [0253] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲 醇； [0254] (2-环戊基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇； [0255] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-邻甲苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲 醇； [0256] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-间甲苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲 醇； [0257] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-对甲苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲 醇； [0258] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑- 4-基]-甲醇； [0259] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三 唑-4-基]-甲醇； [0260] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑- 4-基]-甲醇； [0261] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑- 4-基]-甲醇； [0262] (1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0263] 3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苄腈； [0264] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苄腈； [0265] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三 唑-4-基]-甲醇； [0266] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三 唑-4-基]-甲醇； [0267] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三 唑-4-基]-甲醇； 55 CN 111601810 A 说　明　书 32/170 页 [0268] 1-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯基)-乙酮 [0269] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇； [0270] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑- 4-基]-甲醇； [0271] (4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1- 基}-苯基)-氨基甲酸甲酯 [0272] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-异丙氧基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三 唑-4-基]-甲醇； [0273] 3-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苄腈； [0274] [1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-[2-(1-甲基-环丙基)-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基]-甲醇； [0275] [1-(4-氯-苯基)-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-甲醇； [0276] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(1-羟甲基-环丙基)-苯基]-1H- [1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0277] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1,2,3]三 唑-4-基]-甲醇； [0278] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-1H-[1,2, 3]三唑-4-基]-甲醇； [0279] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三 唑-4-基]-甲醇； [0280] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-嘧啶-5-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)- 甲醇； [0281] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-吡啶-2-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)- 甲醇； [0282] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)- 甲醇； [0283] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-吡啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)- 甲醇； [0284] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇； [0285] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇； [0286] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑-4- 基]-甲醇； [0287] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-6-基)-1H-[1,2,3]三唑-4- 56 CN 111601810 A 说　明　书 33/170 页 基]-甲醇； [0288] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-4-基)-1H-[1,2,3]三唑-4- 基]-甲醇； [0289] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-5-基)-1H-[1,2,3]三 唑-4-基]-甲醇； [0290] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4- 基]-甲醇； [0291] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-7-基)-1H-[1,2,3]三唑-4- 基]-甲醇； [0292] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-异喹啉-5-基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4- 基)-甲醇； [0293] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-喹啉-5-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)- 甲醇； [0294] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-异喹啉-8-基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4- 基)-甲醇； [0295] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-喹啉-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)- 甲醇； [0296] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-异喹啉-4-基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4- 基)-甲醇；和 [0297] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。 [0298] 26)另一个实施方案涉及实施方案1)的化合物，其选自： [0299] [1-(4-苄氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-甲醇； [0300] [1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)-甲醇； [0301] (2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑- 4-基]-甲醇； [0302] (2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(1-羟甲基-环丙基)-苯基]-1H-[1, 2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0303] (4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苯基)氨基甲酸甲酯 [0304] (2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-5-基)-1H-[1 ,2,3]三唑-4- 基]-甲醇； [0305] 3-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苄 腈； [0306] (2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-异喹啉-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)- 甲醇； [0307] (1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； 57 CN 111601810 A 说　明　书 34/170 页 [0308] [1-(4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)-甲醇； [0309] [1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)-甲醇； [0310] (2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑- 4-基]-甲醇； [0311] {1-[4-(1-羟甲基-环丙基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-(2-甲基-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0312] (4-{4-[羟基-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苯基)-氨基甲酸甲酯； [0313] [1-(1H-吲哚-5-基)-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-甲醇； [0314] 3-{4-[羟基-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苄 腈； [0315] (1-异喹啉-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)- 甲醇； [0316] (1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0317] [1-(4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)-甲醇； [0318] [2-(3-氟-苯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇； [0319] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇； [0320] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0321] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇； [0322] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苯酚； [0323] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇； [0324] 5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2-甲氧基-烟酸甲酯； [0325] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0326] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶- 6-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0327] [1-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； 58 CN 111601810 A 说　明　书 35/170 页 [0328] [1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0329] (5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1- 基}-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯； [0330] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-乙氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0331] [1-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-甲醇； [0332] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3- 基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0333] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0334] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0335] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0336] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2, 3]三唑-4-基]-甲醇； [0337] [1-(2-环丁氧基-嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)-甲醇； [0338] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0339] [1-(2-苄氧基-嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-甲醇； [0340] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3,6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0341] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-苯基]- 1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0342] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯 基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0343] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]- 1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0344] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H- [1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0345] [2-(1-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2, 3]三唑-4-基]-甲醇； [0346] N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯基)-乙酰胺； [0347] (2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲醇； 59 CN 111601810 A 说　明　书 36/170 页 [0348] [1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲 醇； [0349] (2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲醇； [0350] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲 醇； [0351] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲醇； [0352] (S)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲醇； [0353] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-甲基-1-苯基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4- 基)-甲醇； [0354] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺； [0355] (4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1- 基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮； [0356] 吗啉-4-羧酸(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯基)-酰胺； [0357] N-环丙基-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三 唑-1-基}-苯甲酰胺； [0358] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺； [0359] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N-乙基-苯甲酰胺； [0360] N-(2-氰基-乙基)-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺； [0361] (4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1- 基}-苯基)-脲； [0362] N-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1- 基}-苯基)-乙酰胺； [0363] 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N- 甲基-苯甲酰胺； [0364] 5-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-1, 3-二氢-苯并咪唑-2-酮； [0365] 1-乙基-3-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三 唑-1-基}-2-甲氧基-苯基)-脲； [0366] 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N, N-二甲基-苯甲酰胺； [0367] 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N- (3-羟基-丙基)-苯甲酰胺； [0368] 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯 甲酰胺； 60 CN 111601810 A 说　明　书 37/170 页 [0369] (4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苯基)-吗啉-4-基-甲酮； [0370] 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N- (2-羟基-乙基)-苯甲酰胺； [0371] N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺； [0372] N-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1- 基}-苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺； [0373] 吗啉-4-羧酸(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯基)-酰胺； [0374] 1-丁基-3-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三 唑-1-基}-苯基)-脲； [0375] 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N- 呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺； [0376] N-乙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-N-甲基-苯甲酰胺； [0377] N-环丙基-4-{4-[((2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三 唑-1-基}-苯甲酰胺； [0378] 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N- (3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺； [0379] N-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1- 基}-苯基)-异丁酰胺； [0380] N-乙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-苯甲酰胺； [0381] N-烯丙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三 唑-1-基}-苯甲酰胺； [0382] N-(2-氰基-乙基)-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺； [0383] (4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苯基)-脲； [0384] (4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-吡唑-1-基}-苯基)- 氨基甲酸甲酯； [0385] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0386] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]- 1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0387] (1-苯基-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基)-(2-三氟甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲 醇； [0388] [1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]-(2-三氟甲基-咪唑并[5,1-b]噻 61 CN 111601810 A 说　明　书 38/170 页 唑-3-基)-甲醇； [0389] 5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2-甲氧基-苄腈； [0390] 2-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯氧基)-乙醇； [0391] 3-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯氧基)-丙-1-醇； [0392] 3-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三 唑-1-基}-苯氧基)-丙-1-醇； [0393] 2-[2-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-苯氧基)-乙氧基]-乙醇； [0394] 1-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇； [0395] 4-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇； [0396] 3-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯氧基)-2,2-二甲基-丙-1-醇； [0397] 1-[2-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-(苯氧基)-乙基]-环丙醇； [0398] 1-[2-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯氧基)-乙基]-环丙醇； [0399] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]- 1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0400] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧 基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0401] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)- 苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0402] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧 基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0403] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯 基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0404] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(1 ,1-二氧代-六氢-1l6-硫代吡 喃-4-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0405] 2-氯-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-苯酚； [0406] 2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三 唑-1-基}-苯酚； [0407] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2,6-二氟-苯酚； 62 CN 111601810 A 说　明　书 39/170 页 [0408] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2-氟-苯酚； [0409] (4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1- 基}-3-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯； [0410] 联苯基-4-基-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0411] 联苯基-3-基-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0412] (2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-苯基-噻吩-2-基)-甲醇； [0413] (2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(2-苯基-噻唑-5-基)-甲醇； [0414] (2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲醇； [0415] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲醇； [0416] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(2-苯基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇； [0417] 3-{5-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]-噻吩-2-基}-苄腈； [0418] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-甲醇； [0419] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-甲醇； [0420] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-甲 醇； [0421] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-甲醇； [0422] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-苯基-噻吩-2-基)-甲醇； [0423] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-甲 醇； [0424] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-甲醇； [0425] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-甲醇； [0426] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-甲醇； [0427] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2- 基]-甲醇； [0428] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-甲 醇； [0429] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-甲醇； [0430] 2-{5-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-噻吩-2-基}-苄腈； [0431] 4-{5-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-噻吩-2-基}-苄腈； [0432] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-噻 吩-2-基]-甲醇； [0433] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-甲醇； [0434] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基]-甲醇； [0435] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-异喹啉-4-基-噻吩-2-基)-甲醇； [0436] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲醇； [0437] [2-(顺式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；和 [0438] [2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H- 63 CN 111601810 A 说　明　书 40/170 页 [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。 [0439] 27)另一个实施方案涉及实施方案1)的化合物，其选自： [0440] (4-{4-[(R)-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯基)-氨基甲酸甲酯； [0441] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-苯 基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0442] 1-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三 唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇； [0443] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-甲基-1-苯基-1H-[1,2,3]三唑- 4-基)-甲醇； [0444] 6-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 3H-苯并噁唑-2-酮； [0445] (4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1- 基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯； [0446] 6-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三唑-1-基}- 3H-苯并噁唑-2-酮； [0447] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N-甲基-苯甲酰胺； [0448] 1-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-2-甲氧基-苯基)-3-乙基-脲； [0449] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺； [0450] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苯甲酰胺； [0451] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺； [0452] N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺； [0453] 1-丁基-3-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯基)-脲； [0454] N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯基)-苯甲酰胺； [0455] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N-呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺； [0456] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺； [0457] N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯基)-异丁酰胺； [0458] N-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三 64 CN 111601810 A 说　明　书 41/170 页 唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺； [0459] N-烯丙基-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三 唑-1-基}-苯甲酰胺； [0460] 5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮； [0461] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N,N-二甲基-苯甲酰胺； [0462] 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N- (2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺； [0463] 3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 5-甲氧基-苄腈； [0464] 5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2,3-二甲氧基-苄腈； [0465] 5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2-三氟甲氧基-苄腈； [0466] [1-(4-溴-3-氯-吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-甲醇； [0467] 2-{2-[2-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三 唑-1-基}-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙醇； [0468] (S)-3-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇； [0469] (S)-3-(4-{4-[(S)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇； [0470] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-1H- [1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0471] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]- 1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0472] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-苯基]-1H- [1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0473] 3-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯氧基)-丙烷-1-磺酸酰胺； [0474] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 3-甲基-苯酚； [0475] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 3-氟-苯酚； [0476] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2-三氟甲基-苯酚； [0477] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2-三氟甲氧基-苯酚； 65 CN 111601810 A 说　明　书 42/170 页 [0478] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2-甲基-苯酚； [0479] 3-氯-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-苯酚； [0480] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 3-三氟甲氧基-苯酚； [0481] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 3-三氟甲基-苯酚； [0482] 3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苯酚； [0483] 5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2-甲氧基-苯酚； [0484] 2-氯-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-苯酚； [0485] 5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2-甲基-苯酚； [0486] 3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 5-三氟甲基-苯酚； [0487] 3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 5-甲基-苯酚； [0488] 5-氯-2-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-苯酚； [0489] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)- 1H-吡唑-4-基]-甲醇； [0490] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4- 基]-甲醇； [0491] N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-吡唑-1-基}-苯 基)-乙酰胺； [0492] 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N- 甲基-苯磺酰胺； [0493] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N-甲基-苯磺酰胺； [0494] (2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-甲基-1 ,1-二氧代-2 ,3-二氢-1H- 1l6-苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0495] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1H- 1l6-苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0496] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇； [0497] N-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1- 66 CN 111601810 A 说　明　书 43/170 页 基}-苯基)-苯甲酰胺； [0498] (4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1- 基}-苯氧基)-乙酸乙酯； [0499] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2-乙基-苯酚； [0500] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2-羟基-苄腈； [0501] (4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苯基)氨基甲酸叔丁酯； [0502] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苯磺酰胺； [0503] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N,N-二甲基-苯磺酰胺； [0504] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-1H- [1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0505] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N,N-二乙基-苯磺酰胺； [0506] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- N-乙基-苯磺酰胺； [0507] 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯 磺酰胺； [0508] 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N, N-二甲基-苯磺酰胺； [0509] (2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-1H-[1, 2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0510] N,N-二乙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三 唑-1-基}-苯磺酰胺； [0511] N-乙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-苯磺酰胺； [0512] (4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 3-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯； [0513] N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-吡唑-1-基}-苯 基)-异丁酰胺； [0514] 5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-吡唑-1-基}-2-甲氧 基-苄腈； [0515] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2-硝基-苯酚； [0516] [1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-甲醇； 67 CN 111601810 A 说　明　书 44/170 页 [0517] 4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2- 硝基-苯酚； [0518] (4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苯基)-氨基甲酸叔丁酯； [0519] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2, 3]三唑-4-基]-甲醇； [0520] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲唑-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4- 基]-甲醇； [0521] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇； [0522] [1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-甲基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-甲醇； [0523] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- ((N-甲基氨磺酰基)氨基)-苯； [0524] [2-(1,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0525] [1-(3-氯-1H-吲唑-6-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)-甲醇； [0526] (2-(环戊-1-烯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2, 3]三唑-4-基]-甲醇； [0527] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-甲醇； [0528] [1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-甲醇； [0529] [1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-[2-(2-甲基-丙烯基)-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基]-甲醇； [0530] [1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]-[((E)-2-(丙-1-烯基))-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇； [0531] 2-氯-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯酚； [0532] [1-(3-氯-4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-苯基-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0533] {1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基}- (2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0534] 3-(2-氯-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-苯氧基)-丙-1-醇； [0535] 4-(2-氯-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇； [0536] 4-(2-氯-4-{4-[(R)-羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇； 68 CN 111601810 A 说　明　书 45/170 页 [0537] (2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三 唑-4-基]-甲醇； [0538] [2-((E)-2-环丙基-乙烯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0539] [1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]-[((E)-2-(戊-1-烯基))-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇； [0540] [1-(4-氨基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-甲醇； [0541] [1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇； [0542] [5-叔丁基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0543] 3-(2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙-1-醇； [0544] (R)-{1-[1-[3-氯-4-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}- (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0545] 4-(2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇； [0546] [1-(4-氨基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)-甲醇； [0547] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-乙基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2, 3]三唑-4-基]-甲醇； [0548] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-异丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0549] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-环丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0550] (R)-{1-[1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑- 4-基}-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0551] 1-(2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇； [0552] N-(2-氯-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三 唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺； [0553] (2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4- 基]-甲醇； [0554] [2-(4-氟-苯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇； [0555] [2-(2-氟-苯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇； [0556] [1-(3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5, 69 CN 111601810 A 说　明　书 46/170 页 1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0557] [1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-甲醇； [0558] [1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-甲醇； [0559] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-碘-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇； [0560] [1-(3-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0561] 4-(2-氯-4-{4-[羟基-(2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇； [0562] 3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基甲 基}-苯甲酸甲酯； [0563] [1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0564] [1-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0565] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基甲 基}-苯甲酸甲酯； [0566] 3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基甲 基}-苯酚； [0567] {1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基}- (2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0568] [1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0569] 3-(2-氯-4-{4-[羟基-(2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯氧基)-丙-1-醇； [0570] 4-(2-氯-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇； [0571] 4-[2-氯-4-(4-{羟基-[2-(1-甲基-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基)-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇； [0572] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基甲 基}-苯酚； [0573] 2-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基甲 基}-苯酚； [0574] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-[1,2, 3]三唑-4-基]-甲醇； [0575] 4-[2-氯-4-(4-{[2-(1,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基)-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇； 70 CN 111601810 A 说　明　书 47/170 页 [0576] 4-[2-氯-4-(4-{[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基)-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇； [0577] 4-[2-氯-4-(4-{[2-(顺式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基)-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇； [0578] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-羟甲基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑- 4-基]-甲醇； [0579] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0580] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-{4-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-乙氧 基]-苯基}-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇； [0581] 3-[2-氯-4-(4-{羟基-[2-(1-甲基-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基)-苯氧基]-丙-1-醇； [0582] 3-[2-氯-4-(4-{[2-(1,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基)-苯氧基]-丙-1-醇； [0583] {1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基}- [2-(1-甲基-环丙基))-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇； [0584] {1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基}- [2-(1,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇； [0585] {1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基}- (2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0586] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0587] [1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-乙基-咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)-甲醇； [0588] 3-(2-氯-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑- 1-基}-苯氧基)-丙-1-醇； [0589] [1-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-乙基-咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)-甲醇； [0590] [1-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇； [0591] 2-氯-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯酚； [0592] 2-氯-4-(4-{羟基-[2-(1-甲基-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲基}-[1, 2,3]三唑-1-基)-苯酚； [0593] 2-氯-4-(4-{[2-(顺式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基}- [1,2,3]三唑-1-基)-苯酚； [0594] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-5-甲基- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0595] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3] 71 CN 111601810 A 说　明　书 48/170 页 三唑-4-基]-甲醇； [0596] 2-氯-4-(4-{[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基}- [1,2,3]三唑-1-基)-苯酚； [0597] 2-氯-4-(4-{[2-(1,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基}-[1, 2,3]三唑-1-基)-苯酚； [0598] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基甲基-苯基)-1H-[1,2,3]三 唑-4-基]-甲醇； [0599] 4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 2,5-二氟-苯酚； [0600] 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2, 5-二氟-苯酚； [0601] [1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0602] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-碘-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇； [0603] [2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[5-氟-1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；和 [0604] (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-氟-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇。 [0605] 28)另一个实施方案涉及实施方案1)的化合物，其选自： [0606] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲 醇； [0607] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三 唑-4-基]-甲醇； [0608] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-5-基)-1H-[1,2,3]三 唑-4-基]-甲醇； [0609] 3-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苄腈； [0610] (S)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲醇； [0611] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇； [0612] 3-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三 唑-1-基}-苯氧基)-丙-1-醇； [0613] 4-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三 唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇； [0614] 1-[2-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯氧基)-乙基]-环丙醇； [0615] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧 基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； 72 CN 111601810 A 说　明　书 49/170 页 [0616] 2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三 唑-1-基}-苯酚； [0617] (4-{4-[(R)-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯基)-氨基甲酸甲酯； [0618] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-苯 基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇； [0619] 1-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三 唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇； [0620] (R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-甲基-1-苯基-1H-[1,2,3]三唑- 4-基)-甲醇； [0621] N-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三 唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺； [0622] (S)-3-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇； [0623] 4-(2-氯-4-{4-[(R)-羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇； [0624] 3-(2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙-1-醇； [0625] (R)-{1-[1-[3-氯-4-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}- (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇； [0626] 4-(2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇； [0627] (R)-{1-[1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑- 4-基}-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇；和 [0628] 1-(2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇。 [0629] 基于上文公开的不同实施方案1)至24)的依赖性，以下实施方案因此是可能的和 预期的，并由此以个性化形式具体公开： [0630] 2 1、3 1、3 2 1、4 1、4 2 1、5 1、5 2 1、6 1、6 2 1、7 1、7 2 1、8 1、8 2 1、9 1、9 2 1、10 9 1、10 9 2 1、11 9 1、11 9 2 1、12 9 1、12 9 2 1、13 1、13 2 1、13 3 1、13 3 2 1、13 4 1、13 4 2 1、13 5 1、13 5 2 1、13 6 1、13 6 2 1、13 7 1、13 7 2 1、13 8 1、13 8 2 1、14 1、14 2 1、14 3 1、14 3 2 1、14 4 1、14 4 2 1、14 5 1、14 5 2 1、14 6 1、14 6 2 1、14 7 1、14 7 2 1、14 8 1、14 8 2 1、15 1、15 2 1、15 3 1、15 3 2 1、15 4 1、15 4 2 1、15 5 1、15 5 2 1、15 6 1、15 6 2 1、15 7 1、15 7 2 1、15 8 1、15 8 2 1、15 9 1、 15 9 2 1、15 10 9 1、15 10 9 2 1、15 11 9 1、15 11 9 2 1、15 12 9 1、15 12 9 2 1、15 13 1、15 13 2 1、15 13 3 1、15 13 3 2 1、15 13 4 1、15 13 4 2 1、15 13 5 1、15 13 5 2 1、15 13 6 1、15 13 6 2 1、15 13 7 1、15 13 7 2 1、15 13 8 1、15 13 8 2 1、15 14 1、15 14 2 1、15 14 3 1、15 14 3 2 1、15 14 4 1、15 14 4 2 1、15 14 5 1、15 14 5 2 1、15 14 6 1、15 14 6 2 1、15 14 7 1、15 14 7 2 1、15 14 8 1、15 14 8 2 1、16 1、16 2 73 CN 111601810 A 说　明　书 50/170 页 1、16 3 1、16 3 2 1、16 4 1、16 4 2 1、16 5 1、16 5 2 1、16 6 1、16 6 2 1、16 7 1、16 7 2 1、16 8 1、16 8 2 1、16 9 1、16 9 2 1、16 10 9 1、16 10 9 2 1、16 11 9 1、16 11 9 2 1、16 12 9 1、16 12 9 2 1、16 13 1、16 13 2 1、16 13 3 1、16 13 3 2 1、16 13 4 1、 16 13 4 2 1、16 13 5 1、16 13 5 2 1、16 13 6 1、16 13 6 2 1、16 13 7 1、16 13 7 2 1、16 13 8 1、16 13 8 2 1、16 14 1、16 14 2 1、16 14 3 1、16 14 3 2 1、16 14 4 1、16 14 4 2 1、16 14 5 1、16 14 5 2 1、16 14 6 1、16 14 6 2 1、16 14 7 1、16 14 7 2 1、16 14 8 1、16 14 8 2 1、17 1、17 2 1、17 3 1、17 3 2 1、17 4 1、17 4 2 1、17 5 1、17 5 2 1、17 6 1、17 6 2 1、17 7 1、17 7 2 1、17 8 1、17 8 2 1、17 9 1、17 9 2 1、17 10 9 1、 17 10 9 2 1、17 11 9 1、17 11 9 2 1、17 12 9 1、17 12 9 2 1、17 13 1、17 13 2 1、17 13 3 1、17 13 3 2 1、17 13 4 1、17 13 4 2 1、17 13 5 1、17 13 5 2 1、17 13 6 1、17 13 6 2 1、17 13 7 1、17 13 7 2 1、17 13 8 1、17 13 8 2 1、17 14 1、17 14 2 1、17 14 3 1、17 14 3 2 1、17 14 4 1、17 14 4 2 1、17 14 5 1、17 14 5 2 1、17 14 6 1、17 14 6 2 1、17 14 7 1、17 14 7 2 1、17 14 8 1、17 14 8 2 1、18 1、18 2 1、18 3 1、18 3 2 1、 18 4 1、18 4 2 1、18 5 1、18 5 2 1、18 6 1、18 6 2 1、18 7 1、18 7 2 1、18 8 1、18 8 2 1、18 9 1、18 9 2 1、18 10 9 1、18 10 9 2 1、18 11 9 1、18 11 9 2 1、18 12 9 1、18 12 9 2 1、18 13 1、18 13 2 1、18 13 3 1、18 13 3 2 1、18 13 4 1、18 13 4 2 1、18 13 5 1、18 13 5 2 1、18 13 6 1、18 13 6 2 1、18 13 7 1、18 13 7 2 1、18 13 8 1、18 13 8 2 1、18 14 1、18 14 2 1、18 14 3 1、18 14 3 2 1、18 14 4 1、18 14 4 2 1、18 14 5 1、 18 14 5 2 1、18 14 6 1、18 14 6 2 1、18 14 7 1、18 14 7 2 1、18 14 8 1、18 14 8 2 1、19 1、19 2 1、19 3 1、19 3 2 1、19 4 1、19 4 2 1、19 5 1、19 5 2 1、19 6 1、19 6 2 1、19 7 1、19 7 2 1、19 8 1、19 8 2 1、19 9 1、19 9 2 1、19 10 9 1、19 10 9 2 1、19 11 9 1、19 11 9 2 1、19 12 9 1、19 12 9 2 1、19 13 1、19 13 2 1、19 13 3 1、19 13 3 2 1、19 13 4 1、19 13 4 2 1、19 13 5 1、19 13 5 2 1、19 13 6 1、19 13 6 2 1、19 13 7 1、19 13 7 2 1、19 13 8 1、19 13 8 2 1、19 14 1、19 14 2 1、19 14 3 1、19 14 3 2 1、 19 14 4 1、19 14 4 2 1、19 14 5 1、19 14 5 2 1、19 14 6 1、19 14 6 2 1、19 14 7 1、 19 14 7 2 1、19 14 8 1、19 14 8 2 1、20 1、20 2 1、20 3 1、20 3 2 1、20 4 1、20 4 2 1、20 5 1、20 5 2 1、20 6 1、20 6 2 1、20 7 1、20 7 2 1、20 8 1、20 8 2 1、20 9 1、20 9 2 1、20 10 9 1、20 10 9 2 1、20 11 9 1、20 11 9 2 1、20 12 9 1、20 12 9 2 1、20 13 1、20 13 2 1、20 13 3 1、20 13 3 2 1、20 13 4 1、20 13 4 2 1、20 13 5 1、20 13 5 2 1、20 13 6 1、20 13 6 2 1、20 13 7 1、20 13 7 2 1、20 13 8 1、20 13 8 2 1、20 14 1、 20 14 2 1、20 14 3 1、20 14 3 2 1、20 14 4 1、20 14 4 2 1、20 14 5 1、20 14 5 2 1、 20 14 6 1、20 14 6 2 1、20 14 7 1、20 14 7 2 1、20 14 8 1、20 14 8 2 1、21 1、22 1、 23 1、24 1、24 2 1、24 3 1、24 3 2 1、24 4 1、24 4 2 1、24 5 1、24 5 2 1、24 6 1、24 6 2 1、24 7 1、24 7 2 1、24 8 1、24 8 2 1、24 9 1、24 9 2 1、24 10 9 1、24 10 9 2 1、24 11 9 1、24 11 9 2 1、24 12 9 1、24 12 9 2 1、24 13 1、24 13 2 1、24 13 3 1、24 13 3 2 1、24 13 4 1、24 13 4 2 1、24 13 5 1、24 13 5 2 1、24 13 6 1、24 13 6 2 1、24 13 7 1、24 13 7 2 1、24 13 8 1、24 13 8 2 1、24 14 1、24 14 2 1、24 14 3 1、24 14 3 2 1、 24 14 4 1、24 14 4 2 1、24 14 5 1、24 14 5 2 1、24 14 6 1、24 14 6 2 1、24 14 7 1、 24 14 7 2 1、24 14 8 1、24 14 8 2 1、24 15 1、24 15 2 1、24 15 3 1、24 15 3 2 1、24 74 CN 111601810 A 说　明　书 51/170 页 15 4 1、24 15 4 2 1、24 15 5 1、24 15 5 2 1、24 15 6 1、24 15 6 2 1、24 15 7 1、24 15 7 2 1、24 15 8 1、24 15 8 2 1、24 15 9 1、24 15 9 2 1、24 15 10 9 1、24 15 10 9 2 1、24 15 11 9 1、24 15 11 9 2 1、24 15 12 9 1、24 15 12 9 2 1、24 15 13 1、24 15 13 2 1、24 15 13 3 1、24 15 13 3 2 1、24 15 13 4 1、24 15 13 4 2 1、24 15 13 5 1、 24 15 13 5 2 1、24 15 13 6 1、24 15 13 6 2 1、24 15 13 7 1、24 15 13 7 2 1、24 15 13 8 1、24 15 13 8 2 1、24 15 14 1、24 15 14 2 1、24 15 14 3 1、24 15 14 3 2 1、24 15 14 4 1、24 15 14 4 2 1、24 15 14 5 1、24 15 14 5 2 1、24 15 14 6 1、24 15 14 6 2 1、24 15 14 7 1、24 15 14 7 2 1、24 15 14 8 1、24 15 14 8 2 1、24 16 1、24 16 2 1、24 16 3 1、24 16 3 2 1、24 16 4 1、24 16 4 2 1、24 16 5 1、24 16 5 2 1、24 16 6 1、24 16 6 2 1、24 16 7 1、24 16 7 2 1、24 16 8 1、24 16 8 2 1、24 16 9 1、24 16 9 2 1、24 16 10 9 1、24 16 10 9 2 1、24 16 11 9 1、24 16 11 9 2 1、24 16 12 9 1、24 16 12 9 2 1、24 16 13 1、24 16 13 2 1、24 16 13 3 1、24 16 13 3 2 1、24 16 13 4 1、24 16 13 4 2 1、24 16 13 5 1、24 16 13 5 2 1、24 16 13 6 1、24 16 13 6 2 1、24 16 13 7 1、24 16 13 7 2 1、24 16 13 8 1、24 16 13 8 2 1、24 16 14 1、24 16 14 2 1、24 16 14 3 1、24 16 14 3 2 1、24 16 14 4 1、24 16 14 4 2 1、24 16 14 5 1、24 16 14 5 2 1、24 16 14 6 1、24 16 14 6 2 1、24 16 14 7 1、24 16 14 7 2 1、24 16 14 8 1、24 16 14 8 2 1、24 17 1、24 17 2 1、24 17 3 1、24 17 3 2 1、24 17 4 1、24 17 4 2 1、24 17 5 1、24 17 5 2 1、24 17 6 1、24 17 6 2 1、24 17 7 1、24 17 7 2 1、24 17 8 1、24 17 8 2 1、24 17 9 1、24 17 9 2 1、24 17 10 9 1、24 17 10 9 2 1、24 17 11 9 1、24 17 11 9 2 1、24 17 12 9 1、24 17 12 9 2 1、24 17 13 1、24 17 13 2 1、24 17 13 3 1、24 17 13 3 2 1、24 17 13 4 1、24 17 13 4 2 1、24 17 13 5 1、24 17 13 5 2 1、24 17 13 6 1、24 17 13 6 2 1、24 17 13 7 1、24 17 13 7 2 1、24 17 13 8 1、24 17 13 8 2 1、24 17 14 1、24 17 14 2 1、24 17 14 3 1、24 17 14 3 2 1、24 17 14 4 1、24 17 14 4 2 1、 24 17 14 5 1、24 17 14 5 2 1、24 17 14 6 1、24 17 14 6 2 1、24 17 14 7 1、24 17 14 7 2 1、24 17 14 8 1、24 17 14 8 2 1、24 18 1、24 18 2 1、24 18 3 1、24 18 3 2 1、24 18 4 1、24 18 4 2 1、24 18 5 1、24 18 5 2 1、24 18 6 1、24 18 6 2 1、24 18 7 1、24 18 7 2 1、24 18 8 1、24 18 8 2 1、24 18 9 1、24 18 9 2 1、24 18 10 9 1、24 18 10 9 2 1、24 18 11 9 1、24 18 11 9 2 1、24 18 12 9 1、24 18 12 9 2 1、24 18 13 1、24 18 13 2 1、24 18 13 3 1、24 18 13 3 2 1、24 18 13 4 1、24 18 13 4 2 1、24 18 13 5 1、 24 18 13 5 2 1、24 18 13 6 1、24 18 13 6 2 1、24 18 13 7 1、24 18 13 7 2 1、24 18 13 8 1、24 18 13 8 2 1、24 18 14 1、24 18 14 2 1、24 18 14 3 1、24 18 14 3 2 1、24 18 14 4 1、24 18 14 4 2 1、24 18 14 5 1、24 18 14 5 2 1、24 18 14 6 1、24 18 14 6 2 1、24 18 14 7 1、24 18 14 7 2 1、24 18 14 8 1、24 18 14 8 2 1、24 19 1、24 19 2 1、24 19 3 1、24 19 3 2 1、24 19 4 1、24 19 4 2 1、24 19 5 1、24 19 5 2 1、24 19 6 1、24 19 6 2 1、24 19 7 1、24 19 7 2 1、24 19 8 1、24 19 8 2 1、24 19 9 1、24 19 9 2 1、24 19 10 9 1、24 19 10 9 2 1、24 19 11 9 1、24 19 11 9 2 1、24 19 12 9 1、24 19 12 9 2 1、24 19 13 1、24 19 13 2 1、24 19 13 3 1、24 19 13 3 2 1、24 19 13 4 1、24 19 13 4 2 1、24 19 13 5 1、24 19 13 5 2 1、24 19 13 6 1、24 19 13 6 2 1、24 19 13 7 1、24 19 13 7 2 1、24 19 13 8 1、24 19 13 8 2 1、24 19 14 1、24 19 14 2 1、24 19 75 CN 111601810 A 说　明　书 52/170 页 14 3 1、24 19 14 3 2 1、24 19 14 4 1、24 19 14 4 2 1、24 19 14 5 1、24 19 14 5 2 1、24 19 14 6 1、24 19 14 6 2 1、24 19 14 7 1、24 19 14 7 2 1、24 19 14 8 1、24 19 14 8 2 1、24 20 1、24 20 2 1、24 20 3 1、24 20 3 2 1、24 20 4 1、24 20 4 2 1、24 20 5 1、24 20 5 2 1、24 20 6 1、24 20 6 2 1、24 20 7 1、24 20 7 2 1、24 20 8 1、24 20 8 2 1、24 20 9 1、24 20 9 2 1、24 20 10 9 1、24 20 10 9 2 1、24 20 11 9 1、24 20 11 9 2 1、24 20 12 9 1、24 20 12 9 2 1、24 20 13 1、24 20 13 2 1、24 20 13 3 1、24 20 13 3 2 1、24 20 13 4 1、24 20 13 4 2 1、24 20 13 5 1、24 20 13 5 2 1、24 20 13 6 1、24 20 13 6 2 1、24 20 13 7 1、24 20 13 7 2 1、24 20 13 8 1、24 20 13 8 2 1、24 20 14 1、24 20 14 2 1、24 20 14 3 1、24 20 14 3 2 1、24 20 14 4 1、24 20 14 4 2 1、 24 20 14 5 1、24 20 14 5 2 1、24 20 14 6 1、24 20 14 6 2 1、24 20 14 7 1、24 20 14 7 2 1、24 20 14 8 1、24 20 14 8 2 1、24 21 1、24 22 1或24 23 1。 [0631] 在以上列表中，数字是指根据上文所提供的以其编号的实施方案，而“ ”表示与另 一实施方案的依赖性。不同的个别化实施方案由顿号分开。换言之，例如，“3 2 1”是指依赖 于依赖于实施方案1)的实施方案2)的实施方案3)，即实施方案“3 2 1”对应于进一步以实 施方案2)和3)的特征为特征的实施方案1)。 [0632] 式(I)的化合物包括具有至少一个(即，片段R2-(CH2)n-A-所连接的不对称碳原子) 和可能的更多个不对称中心(例如一个或多个不对称碳原子)的化合物，所述不对称中心容 许以(R)-及(S)-构型存在。式(I)化合物可进一步涵盖具有一或多个双键(容许以Z-及E-构 型存在)的化合物，和/或在环系中具有会让彼此以相对顺式-及反式-构型存在的取代基的 化合物。因此，式(I)化合物可以立体异构体的混合物或优选以立体异构体富集形式，尤其 以基本上纯的立体异构体存在。在式(II)中，除了连接有片段R2-(CH2)n-A-且具有式(II)所 示的定义的绝对构型的不对称碳原子之外，所述式的化合物还可包含其他允许以(R)-和 (S)-构型存在的不对称碳原子。因此，式(II)化合物可以作为立体异构体的混合物或优选 作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可按照本领与技术人员已知的方式来分离。 [0633] 如果具体化合物(或通用结构)命名为(R)-或(S)-对映异构体，则此命名应理解为 指呈富集(尤指基本上纯)的对映异构形式的相应化合物(或通用结构)。同样，如果化合物 中的特定不对称中心命名为呈(R)-或(S)-构型或呈某一相对构型，则该命名应理解为指关 于该不对称中心的相应构型呈富集(尤指基本上纯)形式的化合物。类似地，顺式-或反式- 命名应理解为指呈富集(尤指基本上纯)形式的相应立体异构体。同样，如果具体化合物(或 通用结构)命名为Z-或E-立体异构体(或如果化合物中的特定双键命名为呈Z-或E-构型)， 则该命名应理解为指呈富集(尤指基本上纯)的立体异构形式的相应化合物(或通用结构) (或指关于该双键的相应构型呈富集(尤指基本上纯)形式的化合物)。 [0634] 术语“富集”在立体异构体的上下文中使用时，在本发明的上下文中应理解为意指 相应的立体异构体相对于相应的其他立体异构体/全部相应的其他立体异构体是以至少 70:30，尤其至少90:10的比率(即，以至少70重量％，尤其至少90重量％的纯度)存在。 [0635] 术语“基本上纯”在立体异构体的上下文中使用时，在本发明的上下文中应理解为 意指相应的立体异构体相对于相应的其他立体异构体/全部相应的其他立体异构体以至少 95重量％，尤其至少99重量％的纯度存在。 [0636] 本发明还包括标记同位素，尤其标记2H(氘)的式(I)化合物，这些化合物与式(I) 76 CN 111601810 A 说　明　书 53/170 页 化合物相同，但其中一或多个原子已被具有相同原子数但原子质量与通常出现在自然界中 的原子质量不同的原子替代。标记同位素，尤其标记2H(氘)的式(I)化合物及其盐均在本发 明范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢可以提高代谢稳定性，从而(例如)延长活体内半衰 期或降低剂量需求，或可改变代谢，从而(例如)改良安全特性。在本发明的一个实施方案 中，式(I)化合物未标记同位素，或其仅标记一或多个氘原子。在子实施方案中，式(I)化合 物完全未标记同位素。可依类似下文所阐述的方法，但使用适宜试剂或起始材料的适当同 位素变化形式来制备标记同位素的式(I)化合物。 [0637] 如果化合物、盐、医药组合物、疾病以复数形式使用，则这也意指单一化合物、盐、 组合物和疾病。 [0638] 在本文本的全文中使用的术语“调节(modulate)”、“调节(modulation)”或“调节 剂”涉及酶或受体活性的增加或降低。术语IDO和/或TDO抑制剂是指能够抑制IDO和/或TDO 酶的活性的试剂。 [0639] 若适当且方便，则上文或下文对式(I)化合物的任何提及应理解为也指式(I)化合 物的盐，尤其医药上可接受的盐。 [0640] 术语“医药上可接受的盐”是指保留标的化合物的期望生物活性且展示最小不期 望毒物学效应的盐。这些盐包括无机或有机酸和/或碱加成盐，具体取决于标的化合物中碱 性和/或酸性基团的存在而定。对于参考文献，例如参见‘Handbook  of  Pharmaceutical  Salts .Properties ,Selection  and  Use .’,P .Heinrich  Stahl ,Camille  G .Wermuth (Eds.) ,Wiley-VCH,2008,和‘Pharmaceutical  Salts  and  Co-crystals’,Johan  Wouters  and  Luc  Quéré(Eds.) ,RSC  Publishing,2012。 [0641] 式(I)化合物及其医药上可接受的盐可用作药剂，例如用于经肠(尤其例如经口) 或非经肠(包括局部施加或吸入)施用的呈医药组合物形式的药剂。 [0642] 式(I)化合物适于抑制IDO和/或TDO酶，且适于预防和/或治疗哺乳动物(尤其例如 人类)中与IDO和/或TDO酶有关的疾病或病症(尤其例如癌症)。 [0643] 医药组合物的产生可以任何本领域技术人员所熟悉的方式(例如，参见 Remington ,The  Science  and  Practice  of  Pharmacy ,21st  Edition(2005) ,Part  5 , “Pharmaceutical  Manufacturing”[published  by  Lippincott  Williams&Wilkins])通过 将所阐述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐(任选地与其他有治疗价值的物质组合)连 同适宜的无毒、惰性、医药上可接受的固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂制成 盖仑(galenical)施用形式来实现。 [0644] 在本发明的优选实施方案中，所施用量包含每天介于1mg与1000mg之间、具体而言 每天介于5mg与500mg之间、更具体而言每天介于25mg与400mg之间，尤其每天介于50mg与 200mg之间。 [0645] 每当使用词语“介于......之间”来阐述数值范围时，应理解所指示范围的端点明 确地包括在该范围内。举例而言：若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间，则这意味着端 点40℃及80℃包括在该范围内；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则这意味着变量 为整数1、2、3或4。 [0646] 除非涉及温度使用，否则置于数值“X”前的术语“约”在本申请中是指自X减去10％ X延伸至X加上10％X的区间，且优选是指自X减去5％X延伸至X加上5％X的区间。在温度的具 77 CN 111601810 A 说　明　书 54/170 页 体情形下，置于温度“Y”前的术语“约”(或者“大约”)在本申请案中是指自温度Y减去10℃延 伸至Y加上10℃的区间，优选是指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的区间。 [0647] 为避免任何疑问，如果将化合物阐述为可用于预防或治疗某些疾病，则这些化合 物同样适用于制备用于预防或治疗所述疾病的药剂。 [0648] 本发明也是关于预防或治疗上文所提及的疾病或病症的方法，其包含向个体单独 或与其他药理学活性化合物和/或疗法组合施用医药活性量的式(I)化合物。 [0649] 术语“预防”的含义也可理解为“预防治疗(prophylaxis)”。 [0650] 一或多种式(I)化合物可用于预防和/或治疗与IDO和/或TDO酶有关的疾病或病 症；尤其例如癌症。 [0651] 癌症可定义为包括皮肤癌，包括黑色素瘤；转移性黑色素瘤；肺癌，包括非小细胞 肺癌；膀胱癌，包括尿膀胱癌；尿路上皮细胞癌；肾癌，包括肾细胞癌；转移性肾细胞癌；转移 性肾透明细胞癌；胃肠癌，包括结肠直肠癌；转移性结肠直肠癌；家族性腺瘤息肉病(FAP)； 食管癌；胃癌；胆囊癌；胆道癌；肝细胞癌；及胰脏癌，例如胰脏腺癌或胰脏导管癌；子宫内膜 癌；卵巢癌；子宫颈癌；神经胚细胞瘤；前列腺癌，包括去势抵抗性前列腺癌；脑瘤，包括脑转 移瘤、恶性神经胶质瘤、多形性神经胶母细胞瘤、髓母细胞瘤、脑脊髓膜瘤、神经胚细胞瘤、 星细胞瘤；乳癌，包括三阴性乳癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸部癌症；头颈癌；间皮瘤；白血病， 包括急性骨髓性白血病、成人T细胞白血病；癌；腺癌；甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌；绒毛 膜癌；肉瘤，包括尤恩氏肉瘤(Ewing’s  sarcoma)；骨肉瘤；横纹肌肉瘤；卡波西氏肉瘤 (Kaposi’s  sarcoma)；淋巴瘤，包括柏基特淋巴瘤(Burkitt’s  lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤 (Hodgkin’s  lymphoma)、MALT淋巴瘤；多发性骨髓瘤；以及病毒诱导的肿瘤。 [0652] 此外，癌症可以被定义为包括脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺 癌、前列腺癌、结肠癌、血液癌、肺癌和骨癌。这种癌症类型的实例包括神经母细胞瘤，肠癌， 例如直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌，食道癌，唇癌，喉 癌，下咽癌，舌癌，唾液腺癌，胃癌，腺癌，甲状腺髓样癌，甲状腺乳头状癌，肾癌，肾实质癌， 卵巢癌，子宫颈癌，子宫体癌，子宫内膜癌，绒毛膜癌，胰腺癌，前列腺癌，睾丸癌，乳腺癌，泌 尿系癌，黑色素瘤，脑肿瘤，例如成胶质细胞瘤，星形细胞瘤，脑膜瘤，髓母细胞瘤和周围神 经外胚层肿瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，急性淋巴白血病(ALL)，慢 性淋巴白血病(CLL)，急性髓性白血病(AML)，慢性粒细胞白血病(CML)，成人T-cell白血病 淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，肝细胞癌，胆囊癌，支气管癌，小细胞肺癌，非小细 胞肺癌，多发性骨髓瘤，基底肌瘤，畸胎瘤，视网膜母细胞瘤，脉络膜黑色素瘤，精原细胞瘤， 横纹肌肉瘤，颅咽管瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，肌瘤，脂肪肉瘤，纤维肉瘤，尤因肉瘤和浆细胞 瘤。 [0653] 癌症可尤其定义为包括皮肤癌，具体而言其晚期黑色素瘤及默克尔细胞癌 (Merkel  cell  carcinoma)；肺癌，包括非小细胞肺癌；膀胱癌；头颈癌；肾细胞癌；霍奇金氏 淋巴瘤；子宫颈癌；子宫内膜癌；乳癌；结肠癌；胃肠基质瘤；胰脏癌；前列腺癌；白血病，包括 急性骨髓性白血病；淋巴瘤；胃癌；卵巢癌；食管癌；肝癌；及脑瘤，具体而言神经胶母细胞 瘤、间皮瘤、神经胚细胞瘤；肉瘤，具体而言高恶性度骨肉瘤、星细胞瘤、骨髓瘤。 [0654] 癌症尤其可以定义为包括具有特定遗传特征的实体瘤，其称为失配修复缺陷和高 微卫星不稳定性；皮肤癌，特别是晚期黑色素瘤，默克尔细胞癌和皮肤鳞状细胞癌；肺癌(尤 78 CN 111601810 A 说　明　书 55/170 页 其是非小细胞肺癌(NSCLC))；膀胱癌；晚期宫颈癌；晚期胃癌；头颈癌；肾细胞癌；具有失配 修复缺陷(dMMR)或高微卫星不稳定性(MSI-H)的转移性结直肠癌；原发性纵隔大B细胞淋巴 瘤；晚期肝癌；以及霍奇金淋巴瘤。 [0655] 一或多种式(I)化合物可单独或与其他药理学活性化合物和/或疗法组合用于预 防和/或治疗任何癌症，尤其上文所提及的癌症。 [0656] 除癌症，尤其如上文所列示的癌症以外，与IDO和/或TDO酶有关的其他疾病或病症 也可定义为包括神经退化病症，例如帕金森氏病、阿兹海默氏病、亨丁顿氏病及肌肉萎缩性 脊髓侧索硬化症；中枢神经系统(CNS)病症，例如精神障碍(精神分裂症、抑郁症)；疼痛；中 风；癫痫；慢性传染病，例如HIV(AIDS包括其表现，例如恶病质、失智症及腹泻)及HCV；由各 种细菌(例如披衣菌属(Chla m yd ia)菌株及致肠病菌株)、寄生虫(例如锥虫属 (Trypanosoma)、利什曼虫属、疟原虫属(plasmodium))或病毒(例如流行性感冒、人类乳头 瘤病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、艾司坦-巴尔病毒(Epstein-Barr  virus)、脊髓灰白质 炎病毒、水痘带状疱疹病毒及柯萨奇病毒(coxsackie  virus))以及其他感染(例如皮肤感 染、胃肠道感染、泌尿道感染、生殖泌尿系统感染、全身感染)、自身免疫性疾病(包括哮喘、 类风湿性关节炎、多发性硬化症、过敏性炎症、炎症性肠炎疾病、牛皮癣和系统性红斑狼 疮)、器官移植(例如器官移植排斥)引起的感染及发炎；代谢失调(例如肥胖症、2型糖尿病 和/或脂肪酸肝病)；白内障；子宫内膜异位症；避孕及流产。 [0657] 其他自身免疫性疾病包括胶原疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、夏普 氏综合征、CREST综合征(钙化病、雷诺氏综合征、食道运动障碍、毛细血管扩张)、皮肌炎、血 管炎(莫氏韦格纳氏综合征)和干燥综合征(Sjogren's  syndrome)、肾脏疾病(例如肾炎综 合征(Goodpasture's  syndrome))、迅速发展的II型肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎，内 分泌疾病，例如I型糖尿病，自身免疫性多发性内分泌病-念珠菌性-外胚层营养不良 (APECED)，自身免疫性甲状旁腺功能亢进，恶性贫血，性腺功能不全，特发性艾迪生病 (idiopathic  Morbus  Addison's)，甲状腺机能亢进(hyperthyreosis)，桥本甲状腺炎与原 发性粘液水肿，皮肤病，例如，寻常性天疱疮，大疱性天疱疮，妊娠疱疹，大疱性表皮松解症 和多形性红斑等疾病，肝病，例如原发性胆汁性肝硬化，自身免疫性胆管炎，自身免疫性肝 炎1型，自身免疫性肝炎2型，原发性硬化性胆管炎，神经元疾病，例如多发性硬化症，重症肌 无力，重症肌无力Lambert-Eaton综合征，后天性神经肌切开术，吉兰-巴雷(Guillain- Barre)综合征(Muller-Fischer综合征)，僵硬人综合征，小脑变性，共济失调，视性眼阵挛， 感觉神经病和失弛缓症，血液病，例如自身免疫性溶血性贫血等血液疾病，特发性血小板减 少性紫癜(Morbus  Werlhof)，具有相关自身免疫反应的传染病，例如艾滋病，疟疾和恰加斯 病。 [0658] 术语“放射疗法”或“辐射疗法”或“辐射肿瘤学”是指电离辐射在预防(辅助疗法) 和/或治疗癌症中的医学应用；包括外部及内部放射疗法。 [0659] 术语“靶向疗法”是指用一或多种对特定类型的癌细胞或基质细胞起作用的抗赘 瘤剂(例如小分子或抗体)来预防/防护(辅助疗法)和/或治疗癌症。一些靶向疗法阻断某些 酶、蛋白质或参与癌细胞生长及扩散的其他分子的作用。其他类型的靶向疗法帮助免疫系 统杀死癌细胞(免疫疗法)；或将毒性物质直接递送至癌细胞并将其杀死。尤其适于与本发 明的化合物组合的靶向疗法的实例是免疫疗法，尤其靶向程序化死亡1(PD-1)受体或其配 79 CN 111601810 A 说　明　书 56/170 页 体PD-L1的免疫疗法(Feig  C等人，PNAS  2013)。 [0660] 免疫疗法还涉及(i)刺激性(包括共刺激性)受体的激动剂或(ii)T细胞上抑制性 (包括共抑制性)信号的拮抗剂，两者均会导致扩增抗原特异性T细胞反应(通常称为免疫检 查点调节剂)。某些刺激性和抑制性分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激或共 抑制受体结合的膜结合配体的一个重要家族是B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-Hl(PD-Ll)、 B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激或共抑制受 体结合的膜结合配体的另一个家族是与同源TNF受体家族成员结合的分子的TNF家族，其包 括CD40和CD40L，OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-lBBL、CD137(4-lBB)、TRAIL/ Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fnl4、 TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTpR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TLlA、TRAMP/ DR3、EDAR、EDAl、XEDAR、EDA2、TNFRl、淋巴毒素a/TNFp、TNFR2、TNFa、LTPR、淋巴毒素a  1p2、 FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。 [0661] 当与式(I)化合物组合使用时，术语“靶向疗法”尤其涉及诸如以下等药剂：a)表皮 生长因子受体(EGFR)抑制剂或阻断抗体(例如，吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼 (Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、埃克替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、帕尼单 抗(Panitumumab)、扎鲁木单抗(Zalutumumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、马妥珠单抗 (Matuzumab)及西妥昔单抗(Cetuximab))以及曲妥珠单抗(Trastuzumab)(HERCEPTIN)；b) RAS/RAF/MEK路径抑制剂(例如，威罗菲尼(Vemurafenib)、索拉菲尼(Sorafenib)、达拉菲尼 (Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、曲美替尼(Trametinib) (GSK1120212)、考比替尼(Cobimetinib)(GDC-0973/XL518)、比尼替尼(Binimetinib) (MEK162、ARRY-162)、司美替尼(Selumetinib)(AZD6244))；c)杰纳斯激酶(Janus  kinase， JAK)抑制剂(例如，鲁索替尼(Ruxolitinib)、伊他替尼(Itacitinib)、莫洛替尼 (Momelotinib))；d)芳香酶抑制剂(例如，依西美坦(Exemestane)、来曲唑(Letrozole)、阿 那曲唑(Anastrozole)、伏氯唑(Vorozole)、福美坦(Formestane)、法曲唑(Fadrozole))； e)；信号转导抑制剂(STI)。“信号转导抑制剂”是在癌细胞的正常功能中选择性抑制信号传 导途径中的一个或多个重要步骤，从而导致细胞凋亡的试剂。合适的STis包括但不限于： (i)bcr/abl激酶抑制剂，例如STI  571 达沙替尼(Dasatinib)；(ii)表皮生 长因子(EGF)受体抑制剂，例如激酶抑制剂( SSI-774)和抗体(Imclone：C225 [Goldstein  et  al .,Clin .Cancer  Res .,1:1311-1318(1995)]，和Abgenix：ABX-EGF)； (iii)her-2/neu受体抑制剂，例如法呢基转移酶抑制剂(FTI)，例如L-744 ,832(Kohl  et  al.,Nat.Med .,1(8):792-797(1995))；(iv)Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂，例如雷帕霉 素(参见例如Sekulic  et  al.,Cancer  Res.,60:3504-3513(2000))；(v)细胞周期激酶抑制 剂，例如黄酮哌啶醇和UCN-O1(参见，例如，Sausville,Curr.Med.Chem.Anti-Cane.Agents, 3:47-56(2003))；以及(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂，例如LY294002(参见，例如，Vlahos  et  al.,J  Biol.Chem.,269:5241-5248(1994))。f)血管生成抑制剂，尤其VEGF信号传导抑制 剂，例如贝伐珠单抗(Bevacuzimab)(癌思停(Avastin))、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、索拉 菲尼(Sorafenib)或阿西替尼(Axitinib)；g)免疫检查点抑制剂(例如：抗PD1抗体，例如派 姆单抗(Pembrolizumab) (兰布鲁珠单抗(Lambrolizumab)、MK-3475)、尼沃鲁单抗 (Nivolumab)、匹利珠单抗(Pidilizumab)(CT-011)、AMP-514/MEDI0680、PDR001、SHR-1210； 80 CN 111601810 A 说　明　书 57/170 页 REGN2810、BGBA317、PF-06801591、MGA-012、TSR042、JS-001、BCD100、IBI-308、BI-754091； 靶向PD-1的融合蛋白，例如AMP-224；小分子抗PD1剂，例如WO2015/033299、WO2015/044900 及WO2015/034820中所公开的化合物；抗PD1L抗体，例如BMS-936559、阿替珠单抗 (atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、阿维鲁单抗(avelumab)(MSB0010718C)、德瓦鲁单抗 (durvalumab) (MEDI4736)；抗PDL2抗体，例如AMP224；抗CTLA-4抗体，例如伊匹单抗 (ipilimumab)、曲美目单抗(tremelimumab)；抗淋巴球活化基因3(LAG-3)抗体，例如瑞拉利 单抗(BMS-986016)、IMP701、IMP731、MK-4280、ImmuFact  IMP321；抗T细胞免疫球蛋白黏蛋 白-3(TIM-3)抗体，例如MBG453、TSR-022；具有Ig及ITIM结构域(TIGIT)的抗T细胞免疫受体 抗体，例如RG6058(抗TIGIT、MTIG7192A)；抗杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)，例如利利单 抗(Lirilumab)(IPH2102/BMS-986015)，半乳糖凝集素的拮抗剂(例如半乳糖凝集素-1、半 乳糖凝集素-9)，BTLA；h)疫苗接种方法(例如，树突细胞疫苗接种、DNA、肽或蛋白质疫苗接 种(例如，用gp100肽或MAGE-A3肽)以及重组病毒；i)再引入经遗传修饰以分泌免疫调节因 子的患者源或同种异体(非自体)癌细胞，例如颗粒球单核球群落刺激因子(GMCSF)基因转 染的肿瘤细胞疫苗(GVAX)或Fms有关的酪氨酸激酶3(Flt-3)配体基因转染的肿瘤细胞疫苗 (FVAX)或类铎受体增强的GM-CSF基于肿瘤的疫苗(TEGVAX)；j)基于T细胞的过继性免疫疗 法，其包括嵌合抗原受体(CAR)改造的T细胞(例如，CTL019)；k)基于细胞介素或免疫细胞介 素的疗法(例如，干扰素α、干扰素β、干扰素γ、介白素2、介白素6、白介素10、白介素15、TGF- β)；l)类铎受体(TLR)激动剂(例如，雷西莫特(resiquimod)、咪喹莫特(imiquimod)、莫托莫 德(motolimod)、吡喃葡萄糖基脂质A、CpG寡脱氧核苷酸)；m)沙利窦迈(Thalidomide)类似 物(例如，雷利窦迈(Lenalidomide)、泊马窦迈(Pomalidomide))；n)T细胞共刺激受体活化 剂(例如，抗CD137/4-1BB抗体、例如BMS-663513(乌瑞鲁单抗(urelumab))、乌托鲁单抗 (Utomilumab)(PF-05082566)；抗OX40/CD134(肿瘤坏死因子受体超家族，成员4)(例如 RG7888(MOXR0916)、9B12；MEDI6469、GSK3174998、MEDI6383、MEDI0562)、抗OX40-配体/ CD252；抗糖皮质激素诱导的TNFR家族有关基因(GITR)(例如TRX518、MEDI1873、MK-4166、 BMS-986156、BMS-986153)、抗CD40(TNF受体超家族成员5)抗体(例如达西珠单抗 (Dacetuzumab)(SGN-40)、HCD122、CP-870,893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40)；抗 CD40-配体抗体(例如BG9588)；抗CD27抗体，例如瓦利珠单抗(Varlilumab)；抗CD28抗体；抗 ICOS抗体；o)结合肿瘤特异性抗原的分子以及T细胞表面标记物，例如双特异性抗体或抗体 片段、抗体模拟蛋白(例如经设计锚蛋白重复蛋白(DARPINS))、双特异性T细胞接合器 (BITE，例如AMG103、AMG330)；p)靶向群落-刺激因子-1受体(CSF-1R)的抗体或小分子量抑 制剂(例如，埃玛珠单抗(Emactuzumab)(RG7155)、卡拉珠单抗(Cabiralizumab)(FPA-008)、 PLX3397)；q)靶向天然杀手细胞上的免疫细胞检查点的药剂，例如针对杀手细胞免疫球蛋 白样受体(KIR)的抗体，例如利利单抗(IPH2102/BMS-986015)；r)靶向腺苷受体或将三磷酸 腺苷(ATP)转化成腺苷的外核酸酶CD39及CD73的药剂，例如MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF- 509；CPI-444(腺苷A2a受体拮抗剂)；s)趋化因子受体的拮抗剂，其包括CCR2或CCR4；t)补体 系统的调节剂；v)消耗或抑制T调节细胞的药物(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如，达克 珠单抗(daclizumab))或通过离体抗CD25磁珠消耗)或逆转/预防T细胞无反应性或衰竭。 [0662] 当与式(I)化合物组合使用时，免疫检查点抑制剂(例如在f)下所列示的那些)及 尤其靶向程序化细胞死亡受体1(PD-1受体)或其配体PD-L1的那些是优选的。 81 CN 111601810 A 说　明　书 58/170 页 [0663] 术语“化学疗法”是指利用一或多种细胞毒性抗赘瘤剂(“细胞毒性化学治疗剂”) 来治疗癌症。化学疗法通常与其他癌症治疗(例如辐射疗法或手术)结合使用。该术语尤其 是指通过杀死快速分裂(大多数癌细胞的一种主要性质)的细胞起作用的常用化学治疗剂。 化学疗法可一次使用一种药物(单一药剂化学疗法)或一次性使用若干种药物(组合化学疗 法或多化学疗法)。使用仅在光曝露后转化成细胞毒性活性的药物的化学疗法称为光化学 疗法或光动力学疗法。 [0664] 如本文所使用的术语“细胞毒性化学治疗剂”或“化学治疗剂”是指诱导细胞凋亡 或坏死细胞死亡的活性抗赘瘤剂。当与式(I)化合物组合使用时，该术语尤其是指诸如以下 的常用细胞毒性化学治疗剂：1)烷基化剂(包括但不限于氮芥、亚乙基亚胺衍生物、烷基磺 酸盐、亚硝基脲和三氮烯)，例如尿嘧啶芥末、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、氮芥苯 丁酸(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、链脲霉素 (streptozocin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、白 消安(busulfan)、普卡巴嗪(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺 (temozolomide)、皮波罗曼(pipobroman)、三亚乙基三聚氰胺(triethylene-melamine)、三 亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramine)、噻替派(thiotepa)或六甲蜜胺 (altretamine)；尤其替莫唑胺)；2)铂药物(例如，顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)或 奥沙利铂(oxaliplatin))；3)抗代谢物药物(例如，5-氟尿嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、戊 抑素(pentostatine)、卡培他滨(capecitabine)、6-巯嘌呤、胺甲喋呤(methotrexate)、吉 西他滨、阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine)或培美曲塞(pemetrexed))；4)抗 肿瘤抗生素(例如，道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星、泛艾霉素(epirubicin)、伊达比星 (idarubicin)、放线菌素-D(actinomycin-D)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素-C (mitomycin-C)或米托蒽醌(mitoxantrone))；5)有丝分裂抑制剂(例如，太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、长春碱(vinblastine)、长 春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)或雌氮芥)；或6)拓 朴异构酶抑制剂(例如，依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、托泊替康 (topotecan)、伊立替康(irinotecan)、二氟替康(diflomotecan)或依洛替康 (elomotecan))。同样合适的是细胞毒性剂，例如生物反应修饰剂；生长抑制剂；抗激素治疗 剂；亚叶酸替(leucovorin)、喃氟啶(tegafur)和造血生长因子。 [0665] 当与式(I)化合物组合使用时，优选细胞毒性化学治疗剂是上文所提及的烷基化 剂(尤其福莫司汀(fotemustine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、达卡巴嗪及其前药，尤 其例如替莫唑胺或这些化合物的医药上可接受的盐；尤其替莫唑胺)；有丝分裂抑制剂(尤 其太平洋紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆或这些化合物的医药上可接受的盐；尤其太平洋紫杉 醇)；铂药物(尤其顺铂、奥沙利铂及卡铂)；以及依托泊苷及吉西他滨。1)化学疗法可以治愈 性目的来给予或其可旨在延长寿命或减轻症状。2)组合模态化学疗法是一起使用药物与其 他癌症治疗(例如辐射疗法或手术)。3)诱导性化学疗法是利用化学治疗药物的第一线癌症 治疗。该类型的化学疗法用于治愈性目的。4)巩固性化学疗法是在缓解后给予以延长总体 无疾病时间且改良总体存活。所施用药物与达成缓解的药物相同。5)强化性化学疗法与巩 固性化学疗法相同，但使用与诱导性化学疗法不同的药物。6)组合性化学疗法涉及同时利 用多种不同药物来治疗患者。这些药物的机制和副作用不同。最大优点是最小化对任一药 82 CN 111601810 A 说　明　书 59/170 页 剂产生抗性的机会。此外，这些药物通常可以较低剂量使用，以减小毒性。7)新辅助化学疗 法是在局部治疗(例如手术)之前给予，且经设计以使原发性肿瘤收缩。还将其给予具有高 微转移疾病风险的癌症。8)辅助性化学疗法是在局部治疗(放射疗法或手术)后给予。其可 在几乎没有存在癌症的证据、但具有复发风险时使用。其也可用于杀死已扩散至身体其他 部分的任何癌性细胞。这些微转移可利用辅助性化学疗法来治疗，且可降低由这些散播性 细胞引起的复发率。9)维持性化学疗法是重复低剂量治疗以延长缓解。10)补救性化学疗法 或姑息性化学疗法并非以治愈性目的来给予，而仅仅为减小肿瘤负荷并延长预期寿命。对 于这些方案，通常预期较佳毒性特征。 [0666] 式(I)化合物的制备： [0667] 式(I)化合物可通过下文给出的方法、通过实例中给出的方法或通过类似方法来 制造。最佳反应条件可随所使用的具体反应物或溶剂而变化，但这样的条件可由本领域技 术人员通过常规优化程序来确定。 [0668] 在下文方案中，通用基团A、R1、R2、R5、R6、X和n是如针对式(I)化合物所定义。为避 免疑义，X是指卤素，或当包含在杂环中时，其是指氮或CH。在一些情况下，所述通用基团可 与方案中所图解说明的组件不兼容，且因此将需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用为 业内所公知(例如，参见“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”,T .W .Greene、 P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience,1999)。出于本论述的目的，将假设这样的保护基团根据 需要处于适当位置。在一些情形下，可(例如)通过操纵取代基以得到新的最终产物来进一 步修饰最终产物。这些操纵可包括(但不限于)本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基 化、酰基化及水解反应。所获得的化合物也可以以本技术领域已知的方式转化成盐，尤其医 药上可接受的盐。 [0669] 本发明的式(I)化合物可根据如下文所概述的一般合成方案(方案1)来制备。 [0670] 通过在低温(例如-78℃)下于溶剂(如THF)中利用强碱(例如双(三甲基硅基)氨基 锂)使N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(1)去质子化来开始合成。然后在低温(例如-78℃)下 将此反应性中间体添加至羰基氯2于溶剂(例如THF)中的溶液，以在标准水性后处理及层析 纯化之后得到氨基-酯衍生物3。可使用制备化合物3的其他方法，例如于酸性介质中使相应 噁唑(通过标准方法形成)开环(方案2)。然后使化合物3与经Boc保护的甘氨酸4反应。在此 步骤中，在低温(例如-20℃)下于溶剂(例如THF)中，在碱(例如NMM)存在下通过与氯甲酸异 丁基酯形成混合酸酐而使酸官能性活化。在低温(例如-20℃)下向4的活化中间体添加衍生 物3。在反应终止后，标准水性后处理及层析纯化使得化合物5分离。制备化合物5的另一种 方法包括形成相应的重氮化合物，并在约40℃的温度下，在二氯甲烷之类的溶剂中，在钌催 化剂存在下，与(2-氨基-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯反应(方案2b)。通过使前体5与劳氏试 剂(Lawesson’s  reagent)于极性非质子溶剂(例如THF)中在回流下反应若干小时使其转变 成经三取代的噻唑衍生物6。在标准水性后处理及层析纯化之后获得噻唑衍生物6。通过将6 溶解于惰性氯化溶剂(例如二氯甲烷)中将Boc-保护基团裂解掉，并将三氟乙酸小心地添加 至混合物。反应通常较快，且在约1小时的反应时间之后通过将溶剂蒸发来获得未保护的 胺。甲酰化以形成7可通过将未保护的胺溶解于溶剂(例如二氯甲烷)中且利用碱性碳酸盐 水溶液将pH调整至8来实现。在升高温度(例如50℃)下向此混合物添加甲酸及乙酸酐(1/1 摩尔比；与6相比为3当量)的混合物。60分钟后，通过标准水性后处理获得化合物7，且不经 83 CN 111601810 A 说　明　书 60/170 页 进一步纯化即用于下一步骤中。7至8的去水环化(缩合)是通过将7溶解于惰性氯化溶剂(例 如二氯甲烷)中，且通过添加去水剂(例如磷(V)酰氯)，之后在升高温度(例如二氯甲烷回 流)下将反应混合物搅拌若干小时来完成。然后可通过小心地添加碱性碳酸盐水溶液使反 应混合物淬灭，且通过标准水性后处理、之后进行层析纯化获得产物8。醛9可以通过相应的 温勒伯酰胺(温勒伯amide)或通过相应的醇从酯8获得。通过将酯8溶解于THF/水＝2/1混合 物中且添加氢氧化锂一水合物将乙基酯水解开始，以两步程序从8获得温勒伯酰胺。反应在 室温下进行若干小时。通过将混合物蒸发至干燥来分离产物。通过将所获得的残余物溶解 于溶剂混合物(例如DMF/二氯甲烷(比率＝1/1体积))中来实施以下酰胺偶合。将碱(例如 DIPEA)及偶合试剂(例如HATU及N,O-二甲基羟胺盐酸盐)添加至酸。反应在室温下进行若干 小时(例如过夜)。温勒伯酰胺9可通过标准水性后处理、之后进行层析纯化来分离。温勒伯 酰胺的还原得到醛9。还原剂(例如DIBALH或LiAlH4)可以在0℃至RT的温度下用于溶剂(例 如THF)中。替代地，醛9可以通过以下方式获得：在室温左右的温度下，在溶剂(例如乙醇) 中，使用还原剂(例如NaBH4)将酯8还原为相应的醇，然后在室温或更高温度下使用在溶剂 (如CH2Cl2或CH3CN)中的氧化剂(例如戴斯-马丁高碘烷或MnO2)氧化。 方案1 [0671] 用于制备式(I)化合物的一般方法；i)LiHMDS、THF、-78℃；ii)NMM、氯甲酸异丁基 酯、-20℃、THF；iii)劳氏试剂、THF、回流；iv)a)DCM、TFA，然后b)DCM，pH＝8(NaHCO3水溶 84 CN 111601810 A 说　明　书 61/170 页 液)、甲酸/甲酸酐＝1/1；v)DCM、POCl3，40℃；vi)a)THF/水＝2/1、LiOH，然后b)DMF/DCM＝1/ 1、DIPEA、HATU、N,O-二甲基羟胺x  HCl；c)THF，0℃，在甲苯中的DIBALH；vii)THF、0℃、R2- (CH2)n-A-MgBr或R2-(CH2)n-A-MgCl；viii)通过HPLC在手性固定相上分离对映异构体。 方案2 [0672] 化合物3的替代合成：i)DBU，DMF，80℃；ii)HCl  6N，MeOH，50℃。 方案2b [0673] 化合物5的替代合成：i)4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物，TEA，CH3CN，RT；和ii)(2- 氨基-2-氧代乙基)-氨基甲酸叔丁酯，四乙酸二铑(dirhodium  tetraacetate)，CH2Cl2，40 ℃。 [0674] 然后将醛9在以下条件下使用以得到外消旋醇10：在低温(例如0℃)中，在溶剂(例 如THF或乙醚)中的格氏反应中，并添加可通过商购获得或者根据已知的程序合成的R2- (CH2)n-A-MgBr或R2-(CH2)n-A-MgCl。然后可以使用手性制备型HPLC分离外消旋化合物，得到 醇11和12。 [0675] 替代地，可将R2-(CH2)n-A-MgBr或R2-(CH2)n-A-MgCl加到温勒伯酰胺13上，得到酮 14，然后可在0℃至RT范围内的温度下，在溶剂(例如乙醇)中，使用还原剂(如NaBH4)将其还 原成相应的外消旋醇10(方案3)。然后可以使用手性制备型HPLC分离外消旋化合物，得到醇 11和12。 方案3 [0676] 制备式(I)化合物的替代方法；i)a)THF/水＝2/1，LiOH，然后b)DMF/DCM＝1/1， DIPEA，HATU，N,O-二甲基羟胺x  HCl；ii)R2-(CH2)n-A-MgBr或R2-(CH2)n-A-MgCl，THF，0℃- RT；iii)NaBH4，EtOH；ix)通过HPLC在手性固定相上分离对映异构体。 [0677] 醛9可经由下文绘示的替代路径(方案4)来获得。自5-溴-2-甲基噻唑-4-甲酸甲基 酯15开始，使用(例如)N-溴琥珀酰亚胺及自由基起始剂(例如AIBN)于溶剂(例如三氟甲苯) 85 CN 111601810 A 说　明　书 62/170 页 中且在85℃至100℃范围内的温度下溴化，获得二溴化合物16。可例如通过使苄基溴与二甲 酰胺基钠于溶剂(例如DMF)中且在约20℃的温度下反应将其转化成相应甲酰胺。然后可使 用去水剂(例如POCl3)纯净地或于溶剂(例如CH2Cl2或甲苯)中在室温至100℃范围内的温度 下将甲酰胺17环化以得到咪唑并噻唑18。然后可使用还原剂(例如NaBH4)于溶剂(例如 EtOH)中在0℃至室温范围内的温度下将酯官能基转变成相应醇。可使用标准保护基团化学 来实施对一级醇的保护，例如利用基于硅基的保护基团，使用叔丁基二甲基硅基氯，在碱 (例如咪唑)存在下于溶剂(例如DMF或DCM)中在例如室温的温度下来实施。金属催化的偶合 反应容许使用(例如)硼酸或酯在基于Pd的催化剂(例如Pd(PPh3)4)及碱(例如Na2CO3)存在 下，于溶剂(例如二噁烷及水的混合物)中在室温至100℃范围内的温度下引入R1取代基。例 如使用氟源(例如TBAF)于溶剂(例如THF)中在大约室温的温度下去除基于甲硅烷基化的保 护基团获得相应醇，然后可使用氧化剂(例如戴斯 -马丁高碘烷(Des s - Ma r t i n  periodinane))于溶剂(例如DCM)中在0℃至室温范围内的温度下将其氧化成醛。替代地，可 以在范围从室温至100℃的温度下，在溶剂(如二噁烷和水的混合物)中，在例如基于Pd的催 化剂(例如Pd(PPh3)4)和碱(例如Na2CO3)的存在下，使用例如硼酸或酯对适当的温勒伯酰胺 19b执行允许引入R1取代基的金属催化的偶联反应，得到化合物20b。然后在-78℃至室温之 间的温度下，通过在诸如THF之类的溶剂中，使用还原剂(例如DIBALH或LiAlH4)还原温勒伯 酰胺20b，得到醛9。 方案4 [0678] 经由金属催化的偶合反应引入R1取代基；i)NBS、AIBN、三氟甲苯、85℃；ii)二甲酰 胺基钠、DMF；iii)POCl3、RT-90℃；iv)a)NaBH4、EtOH，然后b)t-BuMe2SiCl、咪唑、DMF；v)R1-B (OH)2、Pd(PPh3)4、Na2CO3、二噁烷；vi)a)TBAF、THF；b)戴斯-马丁高碘烷、DCM；vii)a)THF/水 ＝2/1，LiOH，然后b)DMF/DCM＝1/1，DIPEA，HATU，N,O-二甲基羟胺x  HCl；viii)THF，0℃，在 甲苯中的DIBALH。 [0679] 替代地，对于其中A为在位置1上被R2-(CH2)n-取代的1H-[1 ,2,3]三唑-4-基的式 (I)化合物，醛9可通过以下方式转化为炔丙醇21：在0℃至RT范围内的温度下，在溶剂(例如 THF)中，使用乙炔基溴化镁进行格氏反应(方案5)。然后可以在铜存在下使炔烃21与市售或 预先制备的叠氮化物反应以获得1,2,3-三唑22。可以使用标准方法(例如，由卤化物或硼 86 CN 111601810 A 说　明　书 63/170 页 酸)制备叠氮化物。然后可以使用手性制备型HPLC分离外消旋化合物，得到醇23和24。 方案5 [0680] 制备式(I)化合物的通用方法，其中A是在位置1上被R2-(CH2)n-取代的1H-[1,2,3] 三唑-4-基；i)THF，0℃，乙炔基-MgBr；ii)对于其中n为0的式(I)化合物的R2-N3；或类似地： 对于其中n为1的式(I)化合物的R2-CH2-N3：CuSO4，抗坏血酸钠盐，DMF/H2O；或iii)通过HPLC 在手性固定相上分离对映异构体。 [0681] 替代地，式(I)化合物可通过使溴化物28与n-BuLi反应且随后添加醛来制备(方案 6)。溴化物28可自二溴噻唑25(市售或通过将相应2-溴-噻唑溴化来制备)开始，经由3个步 骤来制备。锂卤素交换可使用(例如)n-BuLi于溶剂(例如THF)中在大约-78℃的温度下且随 后使锂化物质与亲电子剂(例如DMF)在-78℃至室温范围内的温度下反应来实施。然后可通 过标准官能基转化方法将甲醛26转化成甲酰胺27。将甲酰基官能基转化成相应胺的一种方 式是将醛转化成相应肟，之后使用(例如)锌作为还原剂在酸性条件下将肟还原为胺且使用 如上文所阐述的类似条件进行甲酰化来实施。替代方式是经由相应氯化物将醛转化成甲酰 胺。首先，可使用NaBH4作为还原剂于溶剂(例如EtOH)中在0℃至室温范围内的温度下将醛 还原为醇，然后使用(例如)亚硫酰氯于溶剂(例如DCM)中且在大约20℃的温度下将所得醇 官能基转化成相应氯化物，且最后通过二甲酰胺基钠取代该氯化物(之后将2个甲酰基中的 一者消除)。使用去水剂(例如POCl3)纯净地或于溶剂(例如DCM)中在0℃至90℃范围内的温 度下将甲酰化胺27环化。然后可使溴化物28首先与n-BuLi于溶剂(例如THF)中在大约-78℃ 的温度下反应且然后与R2-(CH2)n-A-CHO反应得到醇10。 然后可使用手性制备型HPLC将外消旋化合物分离，得到醇11及12。 方案6 [0682] 用于制备式(I)化合物的一般方法；i)a)n-BuLi、THF、-78℃；然后b)DMF；ii)a) 87 CN 111601810 A 说　明　书 64/170 页 NaBH4、EtOH；b)SOCl2、DCM；c)二甲酰胺基钠、DMF；iii)POCl3、RT-90℃；iv)a)n-BuLi、THF、- 78℃；然后b)R2-(CH2)n-A-CHO；v)通过HPLC在手性固定相上分离对映异构体。 [0683] 替代地，可使用保护/定向基团策略来制备式(I)化合物(方案7)。使用硫光气在碱 (例如K2CO3)存在下将一级胺29(市售或使用标准程序合成)环化且使用(例如)碘乙烷(EtI) 在碱(例如K2CO3)存在下在硫醇基团处进行烷基化，得到咪唑并噻唑30。使用碱(例如n- BuLi)于溶剂(例如THF)中在大约-78℃的温度下去质子化，且随后添加R2-(CH2)n-A-CHO得 到醇31。使用催化剂(例如雷尼镍(Raney  nickel))于溶剂(例如乙醇及水的混合物)中，在 室温至90℃范围内的温度下实施去除硫醚官能基，得到化合物10。然后可使用手性制备型 HPLC将外消旋化合物分离，得到醇11及12。 方案7 [0684] 用于制备式(I)化合物的定向基团方法；i)a)硫光气、K2CO3、DCM/H2O、RT；然后b) EtI、K2CO3、丙酮；ii)a)n-BuLi、THF、-78℃；然后b)R2-(CH2)n-A-CHO；iii)雷尼镍、EtOH/H2O、 RT-90℃；iv)通过HPLC在手性固定相上分离对映异构体。 [0685] 锂化/加成反应中使用的醛(R2-(CH2)n-A-CHO)(如果市售无法获得则)可以通过标 准方法制备，其中两者在方案8和方案9中进行了描述。醛34可以通过以下方式制备：经适当 取代的杂环与适当的硼酸的铜催化的偶联，得到化合物33(方案8)。可以将酯33还原为醇， 然后可以将其氧化为所述醛。替代地，可以将酯33转化为相应的温勒伯酰胺，然后将其还原 为醛34。 方案8 [0686] 铜催化偶联制备R2-(CH2)n-A-CHO  34；i)对于其中n为0的式(I)化合物为R2-B (OH)2；或类似地：对于其中n为1的式(I)化合物为R2-CH2-B(OH)2，Cu(OAc)2，吡啶，DMF，RT；或 ii)a)还原；b)氧化。 [0687] 替代地，可以如方案9中所述使用环加成方法制备醛34。 88 CN 111601810 A 说　明　书 65/170 页 方案9 [0688] 通过环加成反应制备醛34；i)对于n为0的式(I)化合物为R2-N3；或类似地：对于其 中n为1的式(I)化合物为R2-CH2-N3，Et3N，DMF，RT；ii)a)还原；b)氧化。 [0689] 替代地，可以在从RT到100℃的范围内的温度下，在溶剂(如DMF)中，在NaI和碱(例 如K2CO3)存在下，使用标准烷基化条件(例如卤化物(R6-X))，将36烷基化来制备式(I)化合 物(方案10)。然后可以使用手性制备型HPLC分离外消旋化合物37，得到醇38和39。 方案10 [0690] 通过羟基芳基化合物的烷基化制备式(I)化合物；i)R6-X，其中X是卤素；K2CO3； NaI；DMF；室温-100℃；ii)通过HPLC在手性固定相上分离对映异构体。 [0691] 替代地，可以通过以下方式来制备其中R5＝I的式(I)化合物：在铜的存在下，环加 成适当的炔基碘40和合适的叠氮化物R2-N3(对于其中n为0的式(I)化合物)或类似地R2- CH -N (对于其中n为1的式(I)化合物)(方案11)。然后可以通过以下方式来制备其中R52 3 ＝F 的式(I)化合物：在从室温至110℃的范围内的温度下，在溶剂(甲苯)中，在碱(例如N,N,N, N-四甲基乙二胺)的存在下，使用例如氟化银(I)作为氟化物源，氟化碘化物41。 方案11 [0692] 制备式(I)化合物的一般方法，其中A是被R5＝卤取代的1H-[1,2,3]三唑-4-基；i) N-碘吗啉，CuI，THF，RT；ii)R2-N3(对于其中n为0的式(I)化合物)；或类似地：R2-CH2-N3(对于 其中n为1的式(I)化合物)：CuSO4，抗坏血酸钠盐，DMF/H2O；或iii)AgF，N,N,N,N-四甲基乙二 89 CN 111601810 A 说　明　书 66/170 页 胺，甲苯，RT-110℃。 [0693] 在式(I)化合物是以对映异构体的混合物形式获得时，该对映异构体可使用本领 域技术人员已知的方法来分离：例如通过形成并分离非对映异构体盐或通过在手性固定相 上实施HPLC(例如Regis  Whelk-O1(R,R)(10μm)色谱柱、Daicel  ChiralCel  OD-H(5-10μm) 色谱柱或Daicel  ChiralPak  IA(10μm)、IA、IB、IC、IE或IF(5μm)或AD-H(5μm)色谱柱)。手性 HPLC的典型条件是洗脱剂A(EtOH，在诸如三乙胺或二乙胺等胺存在或不存在下)及洗脱剂B (庚烷)的等度混合物，流速为0.8mL/min至150mL/min。 [0694] 提供以下实例来说明本发明。这些实例仅为说明性的且不应解释为以任何方式限 制本发明。 [0695] 实验部分 [0696] 化学 [0697] 所有温度均是以℃表示。 [0698] 制备型HPLC条件： [0699] 用于制备型HPLC纯化的条件是选自下文所给出的可能性，具体取决于待纯化化合 物的性质。每个问题不止一个选项可产生成功结果。设备：HPLC泵：Gilson  333/334或等效 自动进样器：Gilson  LH215(具有Gilson  845z注射器)或等效脱气器：Dionex  SRD-3200或 等效补充泵：Dionex  ISO-3100A或等效DAD检测器：Dionex  DAD-3000或等效MS检测器：单四 极杆质量分析仪Thermo  Finnigan  MSQ  Plus或等效MRA分流器：MRA100-000分流器或等效 ELS检测器：Polymer  Laboratories  PL-ELS1000或等效物。方法：色谱柱：可变Waters  Atlantis  T3  30×75mm  10μm(仅酸性条件)；Waters  XBridge  C18,30×75mm  10μm(酸性/ 碱性条件)；Waters  XBridge  C18,50×150mm  10μm(酸性/碱性条件)；流速：可变75mL/min (对于尺寸为30×75mm的色谱柱)、150ml/min(对于尺寸为50×150mm的色谱柱)。移动相：梯 度模式A：水 0.5％甲酸(酸性条件)A：水 0.5％氢氧化铵溶液(25％)(碱性条件)B：乙腈梯 度：可变，例如75mL/min：“极其极性”：t[min]％A％B流速mL/min：0.000  100  0  75；1.000  100  0  75；3.500  80  20  75；4.000  5  95  75；6.000  5  95  75；6.200  100  0  75；6.600  100  0  75。“非常极性”：t[min]％A％B流速mL/min：0.000  95  5  75；0.100  95  5  75；3.000  50  50  75；4.000  5  95  75；6.000  5  95  75；6.200  95  5  75；6.600  95  5  75；“极性”：t[min]％ A％B流速mL/min：0.000  90  10  75；0.010  90  10  75；4.000  5  95  75；6.000  5  95  75； 6.200  90  10  75；6.600  90  10  75；“正常”：t[min]％A％B流速mL/min：0.000  80  20  75； 0.010  80  20  75；4.000  5  95  75；6.000  5  95  75；6.200  80  20  75；6.600  80  20  75；“亲 脂性”：t[min]％A％B流速mL/min：0.000  70  30  75；0.010  70  30  75；3.500  5  95  75； 6.000  5  95  75；6.200  70  30  75；6.600  70  30  75；“非常亲脂性”：t[min]％A％B流速mL/ min：0.000  50  50  75；0.010  50  50  75；3.000  5  95  75；6.000  5  95  75；6.200  50  50  75； 6.600  50  50  75。注射体积：100-2500μL。收集：UV/MS/ELSD(若可获得)，及所有可能的组 合；补充流速：0.50mL/min。补充洗脱液MS：乙腈/水/TFA  70:30:0.025(V/V/V)；MS电离模 式：ESI 。 [0700] LC-MS条件： [0701] 碱性条件：色谱柱：Waters  BEH  C18,3.0×50mm,2.5μm/01593635616710；温度：40 ℃；注射体积：0.30μl；洗脱液A：水/NH3，其中c(NH3)＝13mmol/l；洗脱液B：乙腈；电离：ESI ； 90 CN 111601810 A 说　明　书 67/170 页 梯度：0.0min时＝5％B，0.01min时＝5％B，1.20min时＝95％B，1.90min时＝95％B，2.00min 时＝5％B；流速＝1.6ml/min。 [0702] 酸性条件：色谱柱：Zorbax  RRHD  SB-Aq ,2.1×50mm,1.8μm/USEAF01579；温度：40 ℃；注射体积：0.15μl；洗脱液A：水0.04％TFA；洗脱液B：乙腈；电离：ESI ；梯度：0.0min时＝ 5％B，0.01min时＝5％B，1.20min时＝95％B，1.90min时＝95％B，2.10min时＝5％B；流速＝ 0.8ml/min。 [0703] QC条件：色谱柱：Acquity  UPLC  CSH  C18  1 .7μm  2.1×50mm；温度：60℃；注射体 积：0.25μl，部分进样环2μl；洗脱液A1：H2O 0.05％v/v甲酸；洗脱液B1：乙腈 0.045％v/v甲 酸；电离：ESI ；梯度：0.0min时＝2％B1，1.4min时＝5％A1，1.90min时＝2％A1，2.00min时 ＝2％B1；流速＝1.0ml/min。 [0704] 缩写(如上文或下文所使用)： [0705] Ac               醋酸乙酯 [0706] aq.              水溶液 [0707] AIBN              偶氮双异丁腈 [0708] BRP               背压调节器 [0709] BSA              牛血清白蛋白 [0710] Boc              叔丁氧基羰基 [0711] Boc-Gly-OH        Boc-甘氨酸 [0712] DBU               1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 [0713] DCM              二氯甲烷 [0714] DEA              二乙胺 [0715] DIBALH           二异丁基氢化铝 [0716] DIPEA            二异丙基乙基胺(休尼格碱(Hünig’s  base)) [0717] DMEM              Dulbecco改良的Eagle培养基 [0718] DMF              二甲基甲酰胺 [0719] DMSO             二甲基亚砜 [0720] Et               乙基 [0721] EtOAc            乙酸乙酯 [0722] Et2O             二乙醚 [0723] EtOH             乙醇 [0724] FC               急速层析 [0725] FCS               胎牛血清 [0726] h                 小时 [0727] HATU              (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶 鎓3-氧化物六氟磷酸盐) [0728] HV               高真空 [0729] LiHMDS            双(三甲基硅基)氨基锂 [0730] MeOH             甲醇 [0731] min.             分钟 91 CN 111601810 A 说　明　书 68/170 页 [0732] ml或mL            毫升 [0733] NBS               N-溴琥珀酰亚胺 [0734] n-Bu             正丁基 [0735] NMM               N-甲基-吗啉 [0736] org.              有机物 [0737] prepHPLC          制备型HPLC [0738] RT               室温 [0739] rflx             回流 [0740] sat.              饱和 [0741] SFC               超临界流体层析 [0742] TBAF             四丁基氟化铵 [0743] TFA              三氟乙酸 [0744] THF              四氢呋喃 [0745] tR                HPLC保留时间(分钟) [0746] 合成中间体 [0747] 中间体1：外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 [0748] 步骤1：2-氨基-3-环丙基-3-氧代基丙酸乙酯盐酸盐的制备 [0749] 于第一反应容器中，将N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(1069mg；4mmol)溶解于THF (4ml)中且冷却至-78℃，之后逐滴添加双(三甲基硅基)氨基锂的1M  THF溶液(4ml；4mmol)。 在-78℃下继续搅拌1h。于第二反应容器中，将环丙烷羰基氯(0.389ml；4.2mmol)溶解于THF (4ml)中且冷却至-78℃。然后将于第一容器中获得的反应混合物缓慢添加至第二容器的内 容物。使所得反应混合物经3h升温至室温，之后通过小心地添加2M  HCl水溶液(4ml)使反应 淬灭。将THF在减压下蒸发且将剩余水相用EtOAc萃取两次。将水相在减压下浓缩。用EtOH处 理残余物并过滤，且再次在减压下将滤液浓缩并在高真空下干燥过夜。获得890mg呈浅黄色 固体的2-氨基-3-环丙基-3-氧代基丙酸乙酯盐酸盐。LC-MS(碱性)：tR＝0.57；[M H] ＝ 172.01。 [0750] 步骤2：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-环丙基-3-氧代基丙酸乙酯的 制备 [0751] 于第一容器中，将Boc-Gly-OH(779mg；4.4mmol)溶解于THF(4ml)中且冷却至-20 ℃，之后添加NMM(0.494ml；4.4mmol)及氯甲酸异丁基酯(0.582ml；4.4mmol)，且在-20℃下 继续搅拌30分钟。于第二容器中，将来自步骤1的产物2-氨基-3-环丙基-3-氧代基丙酸乙酯 盐酸盐(831mg；4mmol)溶解于THF(2ml)中。将此溶液小心地添加至于容器1中的先前制备的 混合酸酐溶液，之后逐滴添加NMM(0.494ml；4.4mmol)。使反应混合物升温至室温且继续搅 拌60分钟。通过添加水使反应淬灭。用EtOAc(2×25ml)萃取产物。使合并的有机层经MgSO4 干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。通过FC(硅胶；DCM/MeOH＝95/5)纯化残余物，得到 531.2mg呈略微黄色、浓稠油状物的2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-环丙基-3- 氧代基丙酸乙酯。LC-MS(碱性)：tR＝0.84；[M H] ＝329.17。 [0752] 步骤3：2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-环丙基噻唑-4-甲酸乙酯的制备 [0753] (关于一般程序，亦参见J.Med.Chem.,1996,39,957-967) 92 CN 111601810 A 说　明　书 69/170 页 [0754] 将来自步骤2的产物2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-环丙基-3-氧代基 丙酸乙酯(531mg；1.62mmol)及劳氏试剂(1011mg；2.43mmol)悬浮于THF(10ml)中，且加热至 回流持续4小时。将THF在减压下蒸发且将残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液及盐水 洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。通过FC(硅胶；EtOAc/庚烷＝1/1)纯化残 余物，得到403mg  2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-环丙基噻唑-4-甲酸乙酯。LC-MS(碱 性)：t ＝1.01；[M H] R ＝327.12。 [0755] 步骤4：5-环丙基-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备 [0756] 步骤4.1：Boc裂解：将来自步骤3的产物2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-环丙 基噻唑-4-甲酸乙酯(403mg；1.23mmol)溶解于DCM(3ml)中，之后小心地添加TFA(3ml)且继 续搅拌30分钟。然后将反应混合物在减压下蒸发至干燥。 [0757] 步骤4.2：将来自步骤4.1的残余物溶解于DCM(7ml)中，且添加饱和NaHCO3水溶液 直至pH为8为止。在50℃剧烈搅拌下，添加甲酸(0.319ml；8.2mmol)及乙酸酐(0.319ml； 3.34mmol)的混合物且继续搅拌1小时。分离有机层并将水层用DCM(2×7mL)萃取两次。使合 并的有机层经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发，得到390mg  5-环丙基-2-(甲酰氨基 甲基)噻唑-4-甲酸乙酯，其不经进一步纯化即用于步骤5中。LC-MS(碱性)：tR＝0.69；[M H] ＝255.13。 [0758] 步骤5：2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的制备 [0759] 将来自步骤4.2的产物5-环丙基-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(313mg； 1.23mmol)溶解于DCM(5ml)中且冷却至-20℃，之后添加磷酰氯(0.232ml；2.46mmol)。将反 应混合物缓慢加热至65℃，且在此温度下保持5小时。然后将混合物在减压下蒸发至干燥， 将残余物溶于DCM中，之后小心地添加饱和NaHCO3水溶液(pH＝8)。将有机层分离，用DCM(2 ×10ml)洗涤水层。使合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。通过FC(硅 胶；EtOAc/MeOH＝9/1)纯化残余物，得到216mg  2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯。 LC-MS(碱性)：tR＝0.91；[M H] ＝237.11。 [0760] 步骤6：2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酰胺的制备 [0761] 步骤6.1：酯水解：将来自步骤5的产物2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯 (216mg；0 .914mmol)溶解于THF(2ml)及水(1ml)中，之后添加LiOH一水合物(46mg； 1.1.mmol)，且在室温下继续搅拌1小时。添加第二份氢氧化锂一水合物(46mg；1.1mmol)，且 将反应混合物再搅拌1小时。将混合物在减压下蒸发至干燥。 [0762] 步骤6.2：将来自步骤6.1的残余物溶解于DMF/DCM的1/1混合物(总计6ml)中，随后 添加DIPEA(0.469ml；2.74mmol)、HATU(417mg；1.1mmol)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(109mg； 1 .1mmol)。在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩且通过FC(硅胶；EtOAc/ MeOH＝9/1)纯化残余物，得到294mg  2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲 酰胺。LC-MS(碱性)：tR＝0.71；[M H] ＝252.14。 [0763] 步骤7：2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [0764] 向来自步骤6.2的产物2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酰胺 (2.875g；10 .9mmol)于THF(40ml)中的冰冷溶液添加DIBALH溶液(1M于甲苯中，10.9ml， 10 .9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，用更多的DIBALH(1M于甲苯中，10 .9ml， 10.9mmol)处理，且在0℃下进一步搅拌30min。添加饱和NH4Cl水溶液，之后添加1.2M罗谢尔 93 CN 111601810 A 说　明　书 70/170 页 盐(Rochelle’s  salt)水溶液且用EtOAc(3×)萃取产物。使合并的有机萃取物经MgSO4干 燥，过滤并在减压下浓缩，得到2.657g  2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛。粗制产物可 不经进一步纯化即使用。FC(硅胶；Hept/EtOAc)得到纯产物。LC-MS(酸性)：tR＝0.44；[M H] ＝193.03。1H  NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:10.14(s ,1H) ,8.52(d ,J＝0.5Hz,1H) ,7.15(d ,J＝ 0.6Hz,1H) ,2.92(m,1H) ,1.30-1.34(m,2H) ,0.98(m,2H)。 [0765] 步骤8：外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(中间体1) 的制备 [0766] 向来自步骤7的产物2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛(1000mg；5.20mmol)于 THF(20ml)中的冰冷溶液以逐滴方式添加乙炔基溴化镁溶液(0 .5M于THF中，31 .2ml， 15.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。通过小心地添加氯化铵水溶液使反应淬灭。用 EtOAc(3×20ml)萃取产物且使合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化残余物，得到689mg外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)丙-2-炔-1-醇。LC-MS(碱性)：tR＝0.66；[M H] ＝219.01。1H  NMR(500MHz,d6-DMSO)δ: 8 .14(d ,J＝0.6Hz ,1H) ,7 .02(d ,J＝0.6Hz ,1H) ,6 .54(d ,J＝4.5Hz ,1H) ,5 .91(dd ,J1＝ 2.3Hz,J2＝4.5Hz,1H) ,3.64(d ,J＝2.3Hz ,1H) ,2.25(m ,1H) ,1 .05(m ,2H) ,0.65-0.74(m , 2H)。 [0767] 中间体2：外消旋-1-(2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 [0768] 步骤1：2-氨基-3-氧代基丁酸乙酯盐酸盐的制备 [0769] 按照针对中间体1/步骤1的制备所阐述的程序，但使用乙酰氯作为起始材料，获得 4.84g  2-氨基-3-氧代基丁酸乙酯盐酸盐。LC-MS(碱性)：tR＝0.41；[M H] ＝146.15。 [0770] 步骤2：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-氧代基丁酸乙酯的制备 [0771] 按照针对中间体1/步骤2的制备所阐述的程序，但使用2-氨基-3-氧代基丁酸乙酯 盐酸盐作为起始材料，获得2.77g  2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-氧代基丁酸 乙酯。LC-MS(碱性)：tR＝0.61；[M H] ＝303.2。 [0772] 步骤3：2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯的制备 [0773] 按照针对中间体1/步骤3的制备所阐述的程序，但使用2-(2-((叔丁氧基羰基)氨 基)乙酰氨基)-3-氧代基丁酸乙酯作为起始材料，获得2.28g  2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲 基)-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯。LC-MS(碱性)：tR＝0.94；[M H] ＝301.15。 [0774] 步骤4：2-(甲酰氨基甲基)-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯的制备 [0775] 按照针对中间体1/步骤4的制备所阐述的程序，但使用2-(((叔丁氧基羰基)氨基) 甲基)-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯作为起始材料，获得1.727g  2-(甲酰氨基甲基)-5-甲基噻 唑-4-甲酸乙酯。LC-MS(碱性)：t ＝0.60；[M H] R ＝229.13。 [0776] 步骤5：2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的制备 [0777] 按照针对中间体1/步骤5的制备所阐述的程序，但使用2-(甲酰氨基甲基)-5-甲基 噻唑-4-甲酸乙酯作为起始材料，获得1.044g  2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯。LC- MS(碱性)：tR＝0.81；[M H] ＝211.15。 [0778] 步骤6：制备(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇 [0779] 向2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯(1.675g；7.97mmol)在THF(15ml)中的 冰冷溶液中加入LiAlH4(2M在THF中的溶液，3.98ml；7.96mmol)。将反应混合物在RT搅拌 94 CN 111601810 A 说　明　书 71/170 页 10min，倒入水中并用EtOAc萃取(2×)。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下 蒸发溶剂，得到913mg褐色固体状的(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇，其无需进一 步纯化即用于下一步。LC-MS(酸性)：tR＝0.34；[M H] ＝168.98。 [0780] 步骤7：2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [0781] 向步骤6的产物(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇(1.549g，9.21mmol)在 CH2Cl2(10ml)中的溶液加入戴斯-马丁高碘烷(4.101g,9.67mmol)。将得到的悬浮液在室温 搅拌1小时。将饱和NaHCO3水溶液(20ml)和饱和Na2S2O3水溶液(20ml)加入，并将混合物用 CH2Cl2(2x)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到1.376g的2-甲基咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.34；[M H] ＝167.01。 [0782] 步骤8：制备外消旋-1-(2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(中间体 2) [0783] 向步骤7的产物2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛(249mg；1.50mmol)在THF(6ml) 中的冰冷溶液逐滴滴加乙炔基溴化镁溶液(0.5M在THF中的溶液，9.0ml，4.50mmol)。将反应 混合物在0℃下搅拌1.5h。小心加入氯化铵水溶液使反应淬灭。产物用EtOAc(3×20ml)萃 取，合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用CH2Cl2/Et2O研磨，然后过 滤，得到233mg的外消旋-1-(2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇。LC-MS(酸 性)：tR＝0.41；[M H] ＝193.16.1H  NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:8.16(d ,J＝0.2Hz,1H) ,7.02 (d,J＝0.2Hz,1H) ,6.46(d,J＝4.5Hz,1H) ,5.81(dd,J1＝2.3Hz,J2＝4.5Hz,1H) ,3.63(d,J＝ 2.3Hz,1H) ,2.37(s,3H) .。 [0784] 中间体3：外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 [0785] 步骤1：2-氨基-3-氧代基戊酸乙酯盐酸盐的制备 [0786] 向异氰基乙酸乙酯(2.8ml ,25 .1mmol)于DMF(25ml)中的溶液添加DBU(5 .75ml , 37.7mmol)，之后添加丙酸酐(4.3ml,32.5mmol)。将所得深褐色溶液在80℃下搅拌4h。使混 合物冷却至室温，倾倒至水(150ml)中且用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机萃取物用水洗 涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过FC(硅胶，Hept/EtOAc)纯化粗制残余物，得到 3.767g呈浅黄色油状物的5-乙基噁唑-4-甲酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.72，[M H] ＝ 170.08。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.77(s,1H) ,4.39(q ,J＝7.1Hz,2H) ,3.09(q ,J＝7.6Hz, 2H) ,1.41(t,J＝7.1Hz,3H) ,1 .29(t,J＝7.6Hz,3H)。向5-乙基噁唑-4-甲酸乙酯(1.960g , 11.6mmol)于MeOH(33.6ml)中的溶液添加6N  HCl(5.8ml)，且将反应混合物在50℃下搅拌直 至反应完成为止。将MeOH在减压下去除。向残余物添加水(11 .6ml)，且将酸性溶液用Et2O (11.6ml)洗涤。用活性木炭处理水层且然后在减压下浓缩。将残余物再溶解于MeOH中，将混 合物在减压下浓缩，且将该过程重复5次以得到2.500g呈浅黄色固体的2-氨基-3-氧代基戊 酸乙酯盐酸盐。LC-MS(酸性)：t R＝0.32，[M H] ＝160.12。 [0787] 步骤2：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-氧代基戊酸乙酯的制备 [0788] 按照针对中间体1/步骤2的制备所阐述的程序，但使用2-氨基-3-氧代基戊酸乙酯 盐酸盐作为起始材料，获得2.71g  2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-氧代基戊酸 乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.77；[M H] ＝317.13。 [0789] 步骤3：2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-乙基噻唑-4-甲酸乙酯的制备 [0790] 按照针对中间体1/步骤3的制备所阐述的程序，但使用2-(2-((叔丁氧基羰基)氨 95 CN 111601810 A 说　明　书 72/170 页 基)乙酰氨基)-3-氧代基戊酸乙酯作为起始材料，获得2.60g  2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲 基)-5-乙基噻唑-4-甲酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.90；[M H] ＝315.11。 [0791] 步骤4：5-乙基-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备 [0792] 按照针对中间体1/步骤4的制备所阐述的程序，但使用2-(((叔丁氧基羰基)氨基) 甲基)-5-乙基噻唑-4-甲酸乙酯作为起始材料，获得2.060g  5-乙基-2-(甲酰氨基甲基)噻 唑-4-甲酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.64；[M H] ＝243.04。 [0793] 步骤5：2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的制备 [0794] 按照针对中间体1/步骤5的制备所阐述的程序，但使用5-乙基-2-(甲酰氨基甲基) 噻唑-4-甲酸乙酯作为起始材料，获得1.140g2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯。LC- MS(酸性)：tR＝0.57；[M H] ＝225.01。 [0795] 步骤6：2-乙基-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酰胺的制备 [0796] 步骤6.1：酯水解：将来自步骤5的产物2-乙基咪唑并[5 ,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯 (1 .114g；5 .08mmol)溶解于THF(11 .1ml)及水(5 .5ml)中。添加LiOH一水合物(259mg； 6.10mmol)，且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下蒸发至干燥。 [0797] 步骤6.2：将来自步骤6.1的残余物溶解于DMF(16 .5ml)中。添加DIPEA(2 .61ml； 15.20mmol)、HATU(2.319g；6.10mmol)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(607mg；6.10mmol)，且将混 合物在室温下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩且通过制备型HPLC(碱性条件)纯化残余 物，得到969mg  2-乙基-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酰胺。LC-MS(酸性)：tR ＝0.48；[M H] ＝240.08。 [0798] 步骤7：2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [0799] 向来自步骤6.2的产物2-乙基-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酰胺 (407mg；1 .70mmol)于THF(10ml)中的冰冷溶液添加DIBALH溶液(1M于甲苯中，1 .7ml， 1 .70mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，用更多的DIBALH(1M于甲苯中，0 .85ml， 0.85mmol)处理，且在0℃下进一步搅拌1h。添加饱和NH4Cl水溶液且用EtOAc(3×)萃取产 物。使合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到300mg呈黄色固体的2-乙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.41；[M H] ＝181.19。 [0800] 步骤8：制备外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(中间体 3) [0801] 向来自步骤7的产物2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛(324mg；1.80mmol)于THF (7 .2ml)中的冰冷溶液以逐滴方式添加乙炔基溴化镁溶液(0 .5M于THF中，10 .8ml， 5.40mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。通过小心地添加氯化铵水溶液使反应淬灭。用 EtOAc(3×20ml)萃取产物且使合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到 375mg外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇。LC-MS(酸性)：tR＝ 0.47；[M H] ＝207.26。1H  NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:8.17(s,1H) ,7.04(s,1H) ,6.47(d ,J＝ 4.5Hz,1H) ,5.82(dd,J1＝2.3Hz,J2＝4.5Hz,1H) ,3.63(d,J＝2.3Hz,1H) ,2.79(m,2H) ,1.19 (t,J＝7.5Hz,4H)。 [0802] 中间体4：外消旋-1-(2-环戊基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 [0803] 步骤1：制备2-氨基-3-环戊基-3-氧代丙酸乙酯盐酸盐 [0804] 根据制备中间体1/步骤1所描述的程序，但使用环戊烷羰基氯氯化物作为起始材 96 CN 111601810 A 说　明　书 73/170 页 料，获得870mg浅黄色固体状的2-氨基-3-环戊基-3-氧代丙酸乙酯盐酸盐。LC-MS(碱性)：tR ＝0.78；[M H] ＝200.24。 [0805] 步骤2：制备2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-环戊基-3-氧代丙酸乙酯 [0806] 根据制备中间体1/步骤2所描述的程序，但是使用2-氨基-3-环戊基-3-氧代丙酸 乙酯盐酸盐作为起始材料，获得620mg  2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-环戊基- 3-氧代丙酸乙酯。LC-MS(碱性)：t ＝0.99；[M H] R ＝357.21。 [0807] 步骤3：制备2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-环戊基噻唑-4-羧酸乙酯 [0808] 根据制备中间体1/步骤3所描述的程序，但使用2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰 氨基)-3-环戊基-3-氧代丙酸乙酯作为起始材料，得到580mg  2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲 基)-5-环戊基噻唑-4-羧酸乙酯。LC-MS(碱性)：t ＝1.15；[M H] R ＝355.18。 [0809] 步骤4：5-环戊基-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯的制备 [0810] 根据制备中间体1/步骤4所描述的程序，但是使用2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲 基)-5-环戊基噻唑-4-羧酸乙酯作为起始材料，获得487mg  5-环戊基-2-(甲酰氨基甲基)噻 唑-4-羧酸乙酯。LC-MS(碱性)：tR＝0.85；[M H] ＝283.18。 [0811] 步骤5：2-环戊基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯的制备 [0812] 根据制备中间体1/步骤5所描述的程序，但使用5-环戊基-2-(甲酰氨基甲基)噻 唑-4-羧酸乙酯作为起始材料，得到440mg  2-环戊基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯。LC- MS(碱性)：t ＝1.10；[M H] R ＝265.18。 [0813] 步骤6：2-环戊基-N-甲氧基-N-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酰胺的制备 [0814] 步骤6 .1：酯水解：将步骤5的产物2-环戊基咪唑并[5 ,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯 (440mg；1 .64mmol)溶于THF(5ml)和水(2 .5ml)中，随后加入LiOH一水合物(80mg； 1 .92mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。加入第二部分氢氧化锂一水合物(80mg； 1.92mmol)，并将反应混合物再搅拌1小时。将混合物在减压下蒸发至干。 [0815] 步骤6.2：将步骤6.1中的残留物溶于1/1的DMF/DCM混合物(总计15ml)中，然后添 加DIPEA(0.842ml；4.92mmol)，HATU(749mg；1.97mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(196mg； 1.97mmol)。在室温继续搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并将残余物通过FC(硅胶；EtOAc/ MeOH＝9/1)纯化，得到560mg的2-环戊基-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺。 LC-MS(碱性)：tR＝0.89；[M H] ＝280.15。 [0816] 步骤7：2-环戊基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [0817] 向步骤6.2的产物2-环戊基-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5 ,1-b]噻唑-3-甲酰胺 (155mg；0.50mmol)在THF(2ml)中的冰冷溶液加入DIBALH溶液(1M的甲苯溶液，0.50ml， 0.50mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用更多的DIBALH(1M的甲苯溶液，0.50ml， 0.50mmol)处理，并在0℃下进一步搅拌30分钟。逐滴加入饱和NH4Cl水溶液，将混合物减压 浓缩，并将粗残余物通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到44mg的2-环戊基咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-甲醛。LC-MS(碱性)：t ＝0.88；[M H] R ＝221.15。 [0818] 步骤8：制备外消旋-1-(2-环戊基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(中间 体4)：向步骤7的产物2-环戊基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛(66mg；0.30mmol)在THF(1.2ml) 中的冰冷溶液中逐滴加入乙炔基溴化镁(0.5M的THF溶液，1.8ml，0.90mmol)。将反应混合物 在0℃下搅拌30分钟。小心加入氯化铵水溶液使反应淬灭。产物用EtOAc(3×20ml)萃取，而 97 CN 111601810 A 说　明　书 74/170 页 合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到73mg外消旋-1-(2-环戊基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇。LC-MS(酸性)：t ＝0.62；[M H] R ＝247.10。 [0819] 中间体5：外消旋-1-(2-(1-甲基环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 [0820] 步骤1：2-重氮基-3-(1-甲基环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯的制备 [0821] 于反应容器中，将1-甲基环丙烷-1-甲酸(1890mg；17.9mmol)及1,1’-羰基二咪唑 (3938mg；24.3mmol)于无水THF(30ml)中的溶液在室温下搅拌4小时(溶液A)。于第二反应容 器中，将丙二酸乙酯钾盐(8093mg；46.6mmol)、无水氯化镁(5241mg；53.9mmol)及4-二甲基 氨基吡啶(219mg；1.79mmol)于THF(60ml)及乙腈(30ml)的混合物中的溶液在室温下搅拌6 小时(溶液B)。将该两种溶液冷却至0℃且将溶液A与Et3N(10ml；71.7mmol)一起添加至溶液 B。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成后，将溶剂在减压下去除且将残余 物悬浮于水中并用DCM(3×)萃取。使合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓 缩，得到呈黄色油状物的3-(1-甲基环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯，其不经纯化即使用。LC-MS (酸性)：tR＝0.71；[M H] ＝171.05。 [0822] 将3-(1-甲基环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯再溶解于乙腈(100ml)中，且相继用4-乙 酰胺基苯磺酰叠氮化物(5544mg；2.4mmol)和Et3N(3.12ml；22.4mmol)进行处理。将反应混 合物在室温下搅拌18小时。添加庚烷/DCM(95:5)的混合物以沉淀盐，且将混合物过滤。用庚 烷洗涤滤饼且将滤液在减压下浓缩。再次添加庚烷/DCM(95:5)的混合物，且将混合物过滤。 用庚烷洗涤滤饼且将滤液在减压下浓缩。通过FC(硅胶；庚烷/EtOAc)纯化粗制油状物，得到 呈黄色油状物的2-重氮基-3-(1-甲基环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝ 0.80；[M H] 197.07。 [0823] 步骤2：外消旋-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-(1-甲基环丙基)-3-氧 代基丙酸乙酯的制备 [0824] 将2-重氮基-3-(1-甲基环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯(2560mg；13.0mmol)溶解于 DCM(50ml)中，且添加(2-氨基-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(2486mg；13.7mmol)，之后 添加四乙酸二铑(62mg ,0.13mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌3天。添加水，分离各层，且 用DCM(2×)萃取水层。使合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过FC (硅胶；庚烷/EtOAc)进行纯化得到3654mg呈粉色固体的外消旋-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨 基)乙酰氨基)-3-(1-甲基环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.84；[M H] ＝ 342.99。 [0825] 步骤3：2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-(1-甲基环丙基)噻唑-4-甲酸乙酯的 制备 [0826] 将来自步骤2的产物外消旋-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-(1-甲基 环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯(3654mg；10.7mmol)和劳氏试剂(5000mg；12.0mmol)悬浮于THF (50ml)中并加热至回流持续24小时。将THF在减压下蒸发且通过FC(硅胶；EtOAc/庚烷)纯化 残余物，得到4601mg  2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-(1-甲基环丙基)噻唑-4-甲酸乙 酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.96；[M H] ＝340.98。 [0827] 步骤4：2-(甲酰氨基甲基)-5-(1-甲基环丙基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备 [0828] 步骤4.1：Boc裂解：将来自步骤3的产物2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-(1-甲 基环丙基)噻唑-4-甲酸乙酯(4601mg；13.5mmol)溶解于二噁烷(50ml)中，之后小心地添加 98 CN 111601810 A 说　明　书 75/170 页 于二噁烷中的4N  HCl(10ml；40.0mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物在减 压下蒸发至干燥。 [0829] 步骤4 .2：将来自步骤4 .1的残余物溶解于甲酸乙酯(30ml)中，且添加Et3N (4.48ml；32.2mmol)。将混合物在回流下搅拌4小时。添加饱和NaHCO3水溶液且用DCM(2×) 萃取混合物。使合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3691mg  2-(甲 酰氨基甲基)-5-(1-甲基环丙基)噻唑-4-甲酸乙酯，其不经进一步纯化即用于步骤5中。LC- MS(QC)：tR＝0.73；[M H] ＝269.00。 [0830] 步骤5：2-(1-甲基环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的制备 [0831] 将来自步骤4.2的产物2-(甲酰氨基甲基)-5-(1-甲基环丙基)噻唑-4-甲酸乙酯 (3691mg；13 .8mmol)溶解于DCM(100ml)中且冷却至-20℃，之后添加磷酰氯(2 .6ml； 27.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h。添加更多的磷酰氯(1ml；10.6mmol)，且将混合 物在回流下搅拌6小时。添加水，之后添加饱和NaHCO3水溶液。分离各层且用DCM(2×)萃取 水层。使合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3066mg呈米色泡沫状物的 2-(1-甲基环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.67；[M H] ＝ 251.01。 [0832] 步骤6：(2-(1-甲基环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇的制备 [0833] 将来自步骤5的产物2-(1-甲基环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯(3062mg； 12.2mmol)溶解于EtOH(150ml)中，且添加硼氢化钠(1000mg；26.4mmol)。将反应混合物在室 温下搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物再溶解于DCM中，且小心地添加水，之后 添加饱和NH4Cl水溶液。分离各层且用DCM(2×)萃取水层。使合并的有机萃取物经MgSO4干 燥，过滤并在减压下浓缩，得到2059mg(2-(1-甲基环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇。 LC-MS(碱性)：tR＝0.69；[M H] ＝209.15。 [0834] 步骤7：2-(1-甲基环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [0835] 向来自步骤6的产物(2-(1-甲基环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇(2059mg； 9.89mmol)于DCM(150ml)中的冰冷溶液添加戴斯-马丁高碘烷(4612mg；10.9mmol)。将反应 混合物在室温下搅拌18小时。添加饱和NaHCO3水溶液，且将混合物搅拌30min。然后过滤白 色沉淀物，并用DCM(3×)萃取滤液。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并 在减压下浓缩。通过FC(硅胶；Hept/EtOAc)进行纯化得到2-(1-甲基环丙基)咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.50；[M H] ＝207.35。1H  NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:10.16 (s,1H) ,8.54(s,1H) ,7.17(s,1H) ,1.55(s,3H) ,1.16-1.18(m,2H) ,1.04(m,2H)。 [0836] 步骤8：制备外消旋-1-(2-(1-(甲基环丙基))咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔- 1-醇(中间体5) [0837] 向步骤7的产物2-(1-甲基环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛(270mg；1.31mmol) 的THF(10ml)的冰冷溶液中滴加乙炔基溴化镁(0.5M的THF溶液，3ml，1.50mmol)。将反应混 合物在0℃下搅拌1h。小心加入氯化铵水溶液使反应淬灭。产物用EtOAc(3×20ml)萃取，并 且合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到274mg外消旋-1-(2-(1-(甲基环 丙基))咪唑并[5 ,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇。LC-MS(酸性)：t ＝0 .57；[M H] R ＝ 233.01.1H  NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:8.14(s,1H) ,7.04(s,1H) ,6.58(d ,J＝4.4Hz,1H) ,5.88 (dd,J1＝2.3Hz,J2＝4.3Hz,1H) ,3.65(d,J＝2.2Hz,1H) ,1.36(s,3H) ,0.84-0.99(m,4H)。 99 CN 111601810 A 说　明　书 76/170 页 [0838] 中间体6：外消旋-1-(2-(3-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇： [0839] 步骤1：5-溴-2-(溴甲基)噻唑-4-羧酸甲酯的制备 [0840] 在氩气下在室温下向5-溴-2-甲基-1 ,3-噻唑-4-甲酸甲基酯(19.97g；84.6mmol) 于三氟甲苯(400ml)中的溶液添加NBS(7.529g；42.3mmol)和AIBN(4.168g；25.4mmol)。将反 应混合物在85℃下搅拌3h。添加更多的NBS和AIBN，直至转化完成为止。将混合物冷却至室 温，过滤，用甲苯洗涤并在减压下浓缩。通过FC(硅胶；Hept/EtOAc)进行纯化得到6.78g  5- 溴-2-(溴甲基)噻唑-4-甲酸甲基酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.91；[M H] ＝313.87。 [0841] 步骤2：5-溴-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-甲酸甲基酯的制备 [0842] 向来自步骤1的产物5-溴-2-(溴甲基)噻唑-4-甲酸酯(6.78g；21 .5mmol)于DMF (50ml)中的溶液添加二甲酰胺基钠(2.25g；23.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然 后将饱和NaHCO3水溶液添加至反应混合物且在室温下搅拌过夜。用EtOAc(3×)萃取该混合 物且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到5.74g  5- 溴-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-甲酸甲基酯LC-MS(QC)：tR＝0.57；[M H] ＝278.84。 [0843] 步骤3：2-溴咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸甲基酯的制备 [0844] 向来自步骤2的产物5-溴-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-甲酸甲基酯的溶液(5.74g； 20.6mmol)添加POCl3(1.94ml,20.6mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1h。将饱和NaHCO3水 溶液添加至反应混合物直至获得pH  8为止。然后用DCM(3×)萃取该混合物，且将合并的有 机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过FC(硅胶；Hept/EtOAc)进行 纯化得到1.779g  2-溴咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸甲基酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.51；[M H] ＝260.77。1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:8.48(d ,J＝0.6Hz,1H) ,7.14(d,J＝0.6Hz,1H) ,3.96 (s,3H)。 [0845] 步骤4：(2-溴咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇的制备 [0846] 在氩气下在室温下向来自步骤3的产物2-溴咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸甲基酯 (1.779g；6.81mmol)于EtOH(80ml)中的溶液添加NaBH4(1g；26.4mmol)。将反应混合物在室 温下搅拌24h。将反应混合物在减压下浓缩，用DCM稀释且小心地利用H2O与饱和NH4Cl水溶液 淬灭。当气体逸出停止时，用DCM(3×)萃取混合物且使合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过 滤并在减压下浓缩，得到896mg(2-溴咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇。LC-MS(酸性)：tR＝ 0.37；[M H] ＝232.85。 [0847] 步骤5：2-溴-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑的制备 [0848] 向来自步骤4的产物(2-溴咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇(896mg；3.84mmol)于无 水DCM(20ml)中的冷却溶液添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(0 .798mL；4 .61mmol)和咪唑 (314mg；4.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用水稀释该反应混合物并用DCM(3×) 萃取，且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过FC(硅 胶；Hept/EtOAc)进行纯化得到380mg  2-溴-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)咪唑并 [5,1-b]噻唑。LC-MS(酸性)：tR＝0.89；[M H] ＝346.87。1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:8.13 (s,1H) ,7.08(s,1H) ,4.88(s,2H) ,0.85(s,9H) ,0.08(s,6H)。 [0849] 步骤6：3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑 的制备 [0850] 向来自步骤5的产物2-溴-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)咪唑并[5,1-b]噻 100 CN 111601810 A 说　明　书 77/170 页 唑(150mg；0.432mmol)于二噁烷(5ml)中的溶液添加1.6M  Na2CO3水溶液(3ml)、3-氟苯硼酸 (125mg；0.864mmol)及Pd(PPh3)4(18mg；3.5mol％)。将反应混合物在90℃下搅拌2h。将该混 合物倾倒至水中且用DCM(2×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓 缩。通过FC(硅胶；Hept/EtOAc)进行纯化得到146mg  3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)- 2-(3-氟苯基)咪唑并[5 ,1-b]噻唑。LC-MS(酸性)：tR＝0.95；[M H] ＝362 .97。1H  NMR (400MHz ,d6-DMSO)δ:8.21(s ,1H) ,7 .60(m ,1H) ,7 .35-7 .43(m ,3H) ,7 .15(s ,1H) ,4 .90(s , 2H) ,0.81(s,9H) ,-0.02(s,6H)。 [0851] 步骤7：(2-(3-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇的制备 [0852] 向来自步骤5的产物3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)咪唑并 [5,1-b]噻唑(146mg；0.403mmol)于THF(2ml)中的溶液添加TBAF(1M于THF中，0.604ml， 0.604mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min。将该混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液中且 用DCM(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得 到91mg(2-(3-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇。LC-MS(酸性)：tR＝0.57；[M H] ＝ 248.97。 [0853] 步骤8：2-(3-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [0854] 向来自步骤7的产物(2-(3-氟苯基)咪唑并[5 ,1-b]噻唑-3-基)甲醇(45mg； 0.181mmol)于DCM(3ml)中的冰冷溶液添加戴斯-马丁高碘烷(119mg；0.281mmol)。将反应混 合物在室温下搅拌2小时。添加饱和NaHCO3水溶液(5ml)，之后添加饱和Na2S2O3水溶液(5ml) 并将混合物搅拌20min。然后用DCM(2×)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤， 经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-(3-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛。LC-MS (酸性)：tR＝0.60；[M H] ＝246.96。1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:9.73(s,1H) ,8.70(s,1H) , 7.76-7.79(m,1H) ,7.64-7.69(m,2H) ,7.48-7.53(m,1H) ,7.28(s,1H)。 [0855] 步骤9：外消旋-1-(2-(3-(氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(中间 体6)的制备 [0856] 向步骤8的产物2-(3-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛(39mg；0.159mmol)于 THF(2ml)中的冰冷溶液中滴加乙炔基溴化镁(0.5M的THF溶液，0.382ml，0.191mmol)。将反 应混合物在0℃下搅拌5小时。小心加入氯化铵水溶液使反应淬灭。产物用EtOAc(3×20ml) 萃取，合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化， 得到20mg外消旋-1-(2-(3-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇。LC-MS(酸 性)：tR＝0.62；[M H] ＝272.98.1H  NMR(400MHz ,d6-DMSO)δ:8.33(s ,1H) ,7 .60-7 .65(m , 1H) ,7 .36-7 .42(m ,3H) ,7 .17(s ,1H) ,6 .76(d ,J＝4.6Hz ,1H) ,5 .62(dd ,J1＝2.3Hz ,J2＝ 4.6Hz,1H) ,3.74(d,J＝2.3Hz,1H)。 [0857] 中间体7：外消旋-1-(2-(1-(氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 [0858] 步骤1：2-重氮-3-(1-氟环丙基)-3-氧代丙酸乙酯的制备 [0859] 按照针对中间体5/步骤1的制备所阐述的程序且使用1-氟环丙烷-1-甲酸 (2014mg；18.8mmol)作为起始材料，获得3092mg3-(1-氟环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯，且不 经进一步纯化即使用。LC-MS(酸性)：tR＝0.71；[M H] ＝未观察到。然后获得呈褐色油状物 的2-重氮基-3-(1-氟环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯，且不经任何进一步纯化即使用。LC-MS (酸性)：tR＝0.75；[M H] ＝201.03。 101 CN 111601810 A 说　明　书 78/170 页 [0860] 步骤2：外消旋-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-(1-氟环丙基)-3-氧代 基丙酸乙酯的制备 [0861] 按照针对中间体5/步骤2的制备所阐述的程序且使用2-重氮基-3-(1-氟环丙基)- 3-氧代基丙酸乙酯(2124mg；10.6mmol)作为起始材料。在此情形中，将反应混合物在45℃下 搅拌5天且获得3223mg呈褐色固体的外消旋-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3- (1-氟环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯，且不经进一步纯化即使用。LC-MS(酸性)：tR＝0.81；[M H] ＝347.01。 [0862] 步骤3：外消旋-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-((1R,2R)-2-氟环丙基)噻唑- 4-甲酸乙酯的制备 [0863] 按照针对中间体5/步骤3的制备所阐述的程序且使用外消旋-2-(2-((叔丁氧基羰 基)氨基)乙酰氨基)-3-(1-氟环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯(3223mg ,9.31mmol)作为起始材 料，获得2727mg呈浅黄色黏性油状物的2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-(1-氟环丙基) 噻唑-4-甲酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.92；[M H] ＝344.99。 [0864] 步骤4：2-(甲酰氨基甲基)-5-(1-氟环丙基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备 [0865] 按照针对中间体5/步骤4的制备所阐述的程序且使用2-(((叔丁氧基羰基)氨基) 甲基)-5-(1-氟环丙基)噻唑-4-甲酸乙酯(2727mg)作为起始材料，获得2129mg呈红色油状 物的2-(甲酰氨基甲基)-5-(1-氟环丙基)噻唑-4-甲酸乙酯，其不经进一步纯化即使用。LC- MS(酸性)：tR＝0.66；[M H] ＝272.99。 [0866] 步骤5：2-(1-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的制备 [0867] 按照针对中间体5/步骤5的制备所阐述的程序且使用2-(甲酰氨基甲基)-5-(1-氟 环丙基)噻唑-4-甲酸酯(2129mg)作为起始材料，获得1790mg呈黄色粉末的2-(1-氟环丙基) 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.63；[M H] ＝255.00。 [0868] 步骤6：(2-(1-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇的制备 [0869] 按照针对中间体5/步骤6的制备所阐述的程序且使用2-(1-氟环丙基)咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-甲酸乙酯(1582mg ,6.22mmol)作为起始材料，获得782mg呈黄色粉末的(2-(1- 氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇，且不经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(碱性)： tR＝0.45；[M H] ＝213.04。 [0870] 步骤7：2-(1-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [0871] 按照针对中间体5/步骤7的制备所阐述的程序且使用(2-(1-氟环丙基)咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)甲醇(782mg)作为起始材料，获得687mg呈黄色粉末的2-(1-氟环丙基)咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.47；[M H] ＝211 .00。1H  NMR(500MHz ,d6- DMSO)δ:10.16(s,1H) ,8.64(s,1H) ,7.25(s,1H) ,1.75(m,2H) ,1.46(m,2H)。 [0872] 步骤8：外消旋-1-(2-(1-(氟环丙基))咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 (中间体7)的制备 [0873] 按照针对中间体5/步骤8的制备所描述的程序，并使用2-(1-氟环丙基)咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-甲醛(130mg)作为起始材料，获得135mg白色粉末状的外消旋-1-(2-(1-氟环丙 基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇。LC-MS(酸性)：tR＝0.52；[M H] ＝236.64。 [0874] 中间体8：顺式-1-[(2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]丙-2-炔-1-醇 [0875] 步骤1：外消旋-2-重氮基-3-((1R,2R)-2-氟-环丙基)-3-氧代基-丙酸乙酯的制备 102 CN 111601810 A 说　明　书 79/170 页 [0876] 按照针对中间体5/步骤1的制备所阐述的程序且使用外消旋-3-((1R,2R)-2-氟环 丙基)-3-氧代基丙酸乙酯(2000mg；10.9mmol)作为起始材料，获得2400mg呈黄色油状物的 外消旋-2-重氮基-3-((1R,2R)-2-氟-环丙基)-3-氧代基-丙酸乙酯，且不经任何进一步纯 化即使用。LC-MS(酸性)：tR＝0.75；[M H] ＝201.01。 [0877] 步骤2：顺式-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-(2-氟环丙基)-3-氧代基 丙酸乙酯的制备 [0878] 按照针对中间体5/步骤2的制备所阐述的程序且使用外消旋-乙基2-重氮基-3- ((1R,2R)-2-氟-环丙基)-3-氧代基-丙酸(2400mg；12mmol)作为起始材料。在此情形中，将 反应混合物在45℃下搅拌2天且获得4075mg呈褐色油状物的顺式-2-(2-((叔丁氧基羰基) 氨基)乙酰氨基)-3-(2-氟环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯，且不经进一步纯化即使用。LC-MS (酸性)：tR＝0.77；[M H] ＝347.04。 [0879] 步骤3：外消旋-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-((1R,2S)-2-氟环丙基)噻唑- 4-甲酸乙酯的制备 [0880] 按照针对中间体5/步骤3的制备所阐述的程序且使用顺式-2-(2-((叔丁氧基羰 基)氨基)乙酰氨基)-3-(2-氟环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯(4075mg ,11.8mmol)作为起始材 料，在FC(硅胶，Hept/EtOAc)之后获得5326mg呈白色固体的外消旋-2-(((叔丁氧基羰基)氨 基)甲基)-5-((1R ,2S)-2-氟环丙基)噻唑-4-甲酸乙酯。LC-MS(酸性)：t R＝0.89；[M H] ＝ 344.99。 [0881] 步骤4：外消旋-5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯的 制备 [0882] 按照针对中间体5/步骤4的制备所阐述的程序且使用外消旋-2-(((叔丁氧基羰 基)氨基)甲基)-5-((1R,2S)-2-氟环丙基)噻唑-4-甲酸乙酯(5326mg)作为起始材料，在FC (硅胶，Hept/EtOAc)之后获得1965mg呈白色固体的外消旋-5-((1R ,2S)-2-氟环丙基)-2- (甲酰氨基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.64；[M H] ＝272.99。 [0883] 步骤5：外消旋-2-((1R,2S)-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的制备 [0884] 按照针对中间体5/步骤5的制备所阐述的程序且使用外消旋-5-((1R,2S)-2-氟环 丙基)-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(1965mg)作为起始材料，获得1810mg呈橙色粉 末的外消旋-2-((1R,2S)-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR ＝0.58；[M H] ＝255.28。 [0885] 步骤6：外消旋-(2-((1R,2S)-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇的制备 [0886] 按照针对中间体5/步骤6的制备所阐述的程序且使用外消旋-2-((1R,2S)-2-氟环 丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯(1810mg ,7.12mmol)作为起始材料，获得940mg呈白 色粉末的外消旋-(2-((1R,2S)-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇，且不经纯化 即用于下一步骤中。LC-MS(碱性)：tR＝0.42；[M H] ＝213.00。 [0887] 步骤7：外消旋-2-((1R,2S)-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [0888] 按照针对中间体5/步骤7的制备所阐述的程序且使用外消旋-(2-((1R ,2S)-2-氟 环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇(940mg)作为起始材料，获得1655mg呈黄色胶状物 的外消旋-2-((1R,2S)-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.44； [M H] ＝211.01。1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:10.08(s,1H) ,8.57(s,1H) ,7.17(s,1H) ,5.25 103 CN 111601810 A 说　明　书 80/170 页 (m ,1H) ,2 .95-3 .02(m ,1H) ,1 .61-1 .71(m ,1H) ,1 .48(dtd ,J1＝3.2Hz ,J2＝7.6Hz ,J3＝ 23.9Hz,1H)。 [0889] 步骤8：顺式-1-[2-(2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-丙-2-炔-1-醇(中 间体8)的制备 [0890] 按照针对中间体5/步骤8的制备所阐述的程序且使用外消旋-2-((1R，2S)-2-氟环 丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛(1410mg)作为起始材料，获得1079mg呈褐色胶状物的顺 式-1-[2-(2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-丙-2-炔-1-醇。LC-MS(酸性)：tR＝ 0.48；[M H] ＝237.08。 [0891] 中间体9：反式-1-[(2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]丙-2-炔-1-醇 [0892] 步骤1：外消旋-2-重氮基-3-((1S,2R)-2-氟-环丙基)-3-氧代基-丙酸乙酯的制备 [0893] 按照针对中间体5/步骤1的制备所阐述的程序且使用外消旋-3-((1S,2R)-2-氟环 丙基)-3-氧代基丙酸乙酯(2000mg；10.9mmol)作为起始材料，获得2190mg呈黄色油状物的 外消旋-2-重氮基-3-((1S,2R)-2-氟-环丙基)-3-氧代基-丙酸乙酯，且不经任何进一步纯 化即使用。LC-MS(酸性)：tR＝0.81；[M H] ＝未观察到。 [0894] 步骤2：反式-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-3-(2-氟环丙基)-3-氧代基 丙酸乙酯的制备 [0895] 按照针对中间体5/步骤2的制备所阐述的程序且使用外消旋-乙基2-重氮基-3- ((1S,2R)-2-氟-环丙基)-3-氧代基-丙酸(2195mg；11mmol)作为起始材料。在此情形中，将 反应混合物在45℃下搅拌2天且获得3816mg呈褐色油状物的反式-2-(2-((叔丁氧基羰基) 氨基)乙酰氨基)-3-(2-氟环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯，且不经进一步纯化即使用。LC-MS (酸性)：tR＝0.81；[M H] ＝347.05。 [0896] 步骤3：外消旋-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-((1R,2R)-2-氟环丙基)噻唑- 4-甲酸乙酯的制备 [0897] 按照针对中间体5/步骤3的制备所阐述的程序且使用反式-2-(2-((叔丁氧基羰 基)氨基)乙酰氨基)-3-(2-氟环丙基)-3-氧代基丙酸乙酯(3816mg,11mmol)作为起始材料， 获得3956mg呈褐色黏性油状物的外消旋-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-((1R,2R)-2- 氟环丙基)噻唑-4-甲酸乙酯，且不经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(酸性)：tR＝0.91；[M H] ＝345.07。 [0898] 步骤4：外消旋-5-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯的 制备 [0899] 按照针对中间体5/步骤4的制备所阐述的程序且使用外消旋-2-(((叔丁氧基羰 基)氨基)甲基)-5-((1R,2R)-2-氟环丙基)噻唑-4-甲酸乙酯(3956mg)作为起始材料，在急 速层析(硅胶，Hept/EtOAc)之后获得1210mg呈褐色黏性胶状物的外消旋-5-((1R,2R)-2-氟 环丙基)-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.67；[M H] ＝273.04。 [0900] 步骤5：外消旋-2-((1R,2R)-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的制备 [0901] 按照针对中间体5/步骤5的制备所阐述的程序且使用外消旋-5-((1R,2R)-2-氟环 丙基)-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(1210mg)作为起始材料，获得950mg呈黄色粉末 的外消旋-2-((1R,2R)-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝ 0.60；[M H] ＝254.98。 104 CN 111601810 A 说　明　书 81/170 页 [0902] 步骤6：外消旋-(2-((1R,2R)-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇的制备 [0903] 按照针对中间体5/步骤6的制备所阐述的程序且使用外消旋-2-((1R,2R)-2-氟环 丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯(950mg,3.74mmol)作为起始材料，获得810mg呈黄色 粉末的外消旋-(2-((1R,2R)-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇，且不经纯化即 用于下一步骤中。LC-MS(碱性)：tR＝0.42；[M H] ＝213.02。 [0904] 步骤7：外消旋-2-((1R,2R)-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [0905] 按照针对中间体5/步骤7的制备所阐述的程序且使用外消旋-(2-((1R ,2R)-2-氟 环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇(810mg)作为起始材料，获得1210mg呈黄色粉末的 外消旋-2-((1R,2R)-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.42；[M H] ＝211.02。1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:10.13(s,1H) ,8.55(s,1H) ,7.17(s,1H) ,5.11- 5.29(m) ,3.43-3.44(m,1H) ,1.92(m,1H) ,1.40(dd,J1＝6.8Hz,J2＝11.6Hz,1H)。 [0906] 步骤8：反式-1-[2-(2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-丙-2-炔-1-醇(中 间体9)的制备 [0907] 按照针对中间体5/步骤8的制备所阐述的程序且使用外消旋-2-(((1R ,2R)-2-氟 环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛)(890mg)作为起始材料，获得701mg呈棕褐色泡沫的反 式-1-[2-(2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-丙-2-炔-1-醇。LC-MS(酸性)：tR＝ 0.48；[M H] ＝237.3。 [0908] 中间体10：3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑 [0909] 步骤1：2,4-二溴-5-环丙基噻唑的制备 [0910] 向4-溴-5-环丙基-噻唑(6 .10g；28 .1mmol)于CH3CN(200ml)中的溶液添加HBr (10.3ml；91.3mmol)和溴(4.69ml；91.3mmol)。将所得橙色溶液在95℃下搅拌7h。使混合物 冷却至室温，用Na2S2O3水溶液处理且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤， 干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。通过FC(硅胶，Hept/EtOAc)进行纯化得到2.91mg呈浅 黄色油状物的2,4-二溴-5-环丙基噻唑。LC-MS(酸性)：tR＝0.97；[M H] ＝283.75。1H  NMR (400MHz,d6-DMSO)δ:2.03(m,1H) ,1.14(m,2H) ,0.72(m,2H)。 [0911] 步骤2：4-溴-5-环丙基噻唑-2-甲醛的制备 [0912] 在-78℃下向步骤1的产物2,4-二溴-5-环丙基噻唑(2 .91g；10 .2mmol)于THF (60ml)中的溶液添加n-BuLi(2.5M己烷溶液；4.28ml，10.7mmol)。将混合物在该温度下搅拌 10min，然后添加DMF(2.05ml；26.5mmol)并继续搅拌1h。使混合物升温至室温，用1M  HCl (50ml)处理且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并 在减压下浓缩，得到2.48g呈褐色油状物的4-溴-5-环丙基噻唑-2-甲醛，其不经进一步纯化 即用于下一步骤中。LC-MS(酸性)：t R＝0.88；[M H] ＝231.91。 [0913] 步骤3：(4-溴-5-环丙基噻唑-2-基)甲醇的制备 [0914] 向4-溴-5-环丙基噻唑-2-甲醛(3500mg；12.4mmol)于EtOH(100ml)中的溶液添加 NaBH4(1000mg，26.4mmol)，且将所得混合物在室温下搅拌45min。添加水且将所得水相用 DCM萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并 在减压下浓缩，得到呈琥珀色油状物的(4-溴-5-环丙基噻唑-2-基)甲醇(3060mg)，其不经 纯化即用于下一步骤中。LC-MS(酸性)：tR＝0.72；[M H] ＝233.91。 [0915] 步骤4：4-溴-2-(氯甲基)-5-环丙基噻唑的制备 105 CN 111601810 A 说　明　书 82/170 页 [0916] 向(4-溴-5-环丙基噻唑-2-基)甲醇(3060mg；11.5mmol)于DCM(60ml)中的溶液添 加亚硫酰氯(2.46g)，且将所得混合物在室温下搅拌45min。将混合物倾倒至饱和NaHCO3水 溶液上，且将水相用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并 在减压下浓缩，得到呈褐色油状物的4-溴-2-(氯甲基)-5-环丙基噻唑(2929mg)，其不经纯 化即用于下一步骤中。LC-MS(酸性)：tR＝0.94；[M H] ＝253.84。 [0917] 步骤5：N-((4-溴-5-环丙基噻唑-2-基)甲基)甲酰胺的制备 [0918] 向4-溴-2-(氯甲基)-5-环丙基噻唑(2930mg；10.8mmol)于DMF(50ml)中的溶液添 加二甲酰胺基钠(1.54g；16.2mmol)。将所得褐色溶液在室温下搅拌4h。将混合物倾倒至饱 和NaHCO3水溶液上且在室温下搅拌1h，之后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水 洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈褐色油状物的N-((4-溴-5-环丙基噻 唑-2-基)甲基)甲酰胺(3010mg)，其不经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(酸性)：tR＝0.70； [M H] ＝262.89。1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:8.84(m,1H) ,8.16(s,1H) ,4.49(d ,J＝6.2Hz, 2H) ,2.01(m,1H) ,1.10-1.14(m,2H) ,0.63-0.68(m,2H)。 [0919] 步骤6：3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑的制备(中间体10) [0920] 向N-((4-溴-5-环丙基噻唑-2-基)甲基)甲酰胺(3010mg,10.3mmol)于甲苯(60ml) 中的溶液添加POCl3(1740mg,11.3mmol)，且将所得混合物在70℃下搅拌1h。冷却后，将混合 物缓慢倾倒至饱和NaHCO3水溶液上且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗 涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(硅胶，Hept/EtOAc)进行纯化得到1980mg呈 褐色油状物的3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑(中间体10)。LC-MS(酸性)：tR＝0.54；[M H] ＝242.77。1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:8.13(s,1H) ,7.14(s,1H) ,2.06(m,1H) ,1.07-1.12 (m,2H) ,0.75(m,2H)。 [0921] 中间体11：3-溴-2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑 [0922] 步骤1：(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)甲醇的制备 [0923] 按照针对中间体10/步骤3的制备所阐述的程序且使用4-溴-5-甲基噻唑-2-甲醛 (7740mg，36.1mmol)作为起始材料，得到7060mg为黄色油状物的(4-溴-5-甲基噻唑-2-基) 甲醇，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS(酸性)：tR＝0.60；[M H] ＝207.92。 [0924] 步骤2：4-溴-2-(氯甲基)-5-甲基噻唑的制备 [0925] 按照针对中间体10/步骤4的制备所阐述的程序且使用(4-溴-5-甲基噻唑-2-基) 甲醇(7060mg，26.8mmol)作为起始材料，得到6850mg为褐色油状物的4-溴-2-(氯甲基)-5- 甲基噻唑，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS(酸性)：tR＝0.85；[M H] ＝227.87。 [0926] 步骤3：N-((4-溴-5-甲基噻唑-2-基)甲基)甲酰胺的制备 [0927] 按照针对中间体10/步骤5的制备所阐述的程序且使用4-溴-2-(氯甲基)-5-甲基 噻唑(6850mg，25.1mmol)作为起始材料，获得6050mg为褐色固体状的N-((4-溴-5-甲基噻 唑-2-基)甲基)甲酰胺，其无需纯化即可用于下一步。LC-MS(酸性)：tR＝0.59；[M H] ＝ 236.90.1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.87(s,1H) ,8.17(s,1H) ,4.51(d ,J＝6.2Hz,2H) ,2.51 (s,3H)。 [0928] 步骤4：3-溴-2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑(中间体11)的制备 [0929] 按照针对中间体10/步骤6的制备所阐述的程序且使用N-((4-溴-5-甲基噻唑-2- 基)甲基)甲酰胺(6050g，22.1mmol)作为起始材料，得到3680mg为浅褐色固体状的3-溴-2- 106 CN 111601810 A 说　明　书 83/170 页 甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。LC-MS(酸性)：tR＝0.44；[M H] ＝218.91 .1H  NMR(400MHz ,d6- DMSO)δ9.54(s,1H) ,7.76(d,J＝0.9Hz,1H) ,2.41(s,3H)。 [0930] 中间体12：外消旋-1-(2-(三氟甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 [0931] 步骤1：4,4,4-三氟-2-(羟基亚氨基)-3-氧代基丁酸乙酯的制备 [0932] 向亚硝酸钠水溶液(40ml；312mmol)添加4,4,4-三氟-3-氧代基丁酸乙酯(50.0g； 272mmol)于冰乙酸(90ml)中的溶液，同时将温度维持在0-5℃。于冰水浴中将反应混合物搅 拌30min，且在室温下再搅拌5h。将溶液在减压下浓缩，得到54g  4,4,4-三氟-2-(羟基亚氨 基)-3-氧代基丁酸乙酯。1H  NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.40-9.55(br  s,1H) ,4.42(q,J＝7.0Hz, 2H) ,1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。 [0933] 步骤2：2-氨基-4,4,4-三氟-3-氧代基丁酸乙酯盐酸盐的制备 [0934] 将4,4,4-三氟-2-(羟基亚氨基)-3-氧代基丁酸乙酯(54.0g；253mmol)和活性碳载 钯于乙醇(150ml)及4N  HCl(100ml)的混合物中的悬浮液在0.3-0.5MPa氢气下在室温下搅 拌2.5h。然后将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，得到42.0g呈黄色固体的2-氨基-4, 4,4-三氟-3-氧代基丁酸乙酯盐酸盐。1H  NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.40-9.55(br  s,1H) ,4.31 (q,J＝7.0Hz,2H) ,4.10(s,1H) ,1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。 [0935] 步骤3：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-4,4,4-三氟-3-氧代基丁酸乙酯 的制备 [0936] 将Boc-Gly-OH(24.98g；143mmol)溶解于THF(250ml)中并冷却至-20℃。添加Et3N (19.8ml；143mmol)，之后添加氯甲酸异丁基酯(19.48g；143mmol)。将反应混合物在-20℃下 搅拌30分钟，之后缓慢添加2-氨基-4 ,4 ,4-三氟-3-氧代基丁酸乙酯盐酸盐(42 .0g； 178.7mmol)于THF(250ml)中的溶液。然后将第二份Et3N(19.8ml；143mmol)缓慢添加至反应 混合物。使反应混合物升温至室温并继续搅拌2h。添加水及EtOAc，分离各层且用饱和 NaHCO3水溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过FC(硅胶；己烷/EtOAc) 纯化残余物，得到46.5g呈浓稠黄色油状物的2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-4,4, 4-三氟-3-氧代基丁酸乙酯(酮和烯醇互变异构体的混合物)。1H  NMR(400MHz ,CDCl3)δ: 7.05-7.47(m,1.5H) ,4.92-5.00(m,1H) ,4.33-4.45(m,2H) ,4.10(s,0.5H) ,3.77-3.89(m, 2H) ,1.45(s,9H) ,1.25-1.33(m,3H)。 [0937] 步骤4：2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备 [0938] 将2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-4 ,4 ,4-三氟-3-氧代基丁酸乙酯 (46.5g；131mmol)溶解于THF(800ml)中，之后添加劳氏试剂(79.0g；195mmol)。将混合物在 回流下搅拌8小时。然后将THF在减压下去除，将残余物溶解于EtOAc中，并且用饱和NaHCO3 水溶液和盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发，得到24.8g  2-(((叔丁 氧基羰基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯。 [0939] 步骤5：2-(甲酰氨基甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备 [0940] 步骤5.1：Boc裂解：将来自步骤4的产物2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-(三氟 甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(24.8g；70mmol)溶解于TFA(96g；840mmol)中。将混合物在室温下搅 拌1h。将反应混合物在减压下蒸发至干燥。 [0941] 步骤5.2：将来自步骤5.1的残余物溶解于甲酸乙酯(150ml)中，且将混合物在回流 下搅拌5h。然后将溶液在减压下浓缩，得到14.1g  2-(甲酰氨基甲基)-5-(三氟甲基)噻唑- 107 CN 111601810 A 说　明　书 84/170 页 4-甲酸乙酯。1H  NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.22-8.33(m,1H) ,4.20-4.48(m,2H) ,3.95-4.05(m, 2H) ,1.15-1.44(m,3H)。 [0942] 步骤6：2-(三氟甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的制备 [0943] 在室温下将磷(V)酰氯(POCl3)(7ml；74.9mmol)添加至2-(甲酰氨基甲基)-5-(三 氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(14.1g；50.0mmol)于甲苯(150ml)中的溶液。将反应混合物在回 流下搅拌2h。将甲苯及POCl3在减压下去除，向残余物添加水且通过添加固体NaHCO3将pH调 整至pH  8。用CH2Cl2(2×)萃取水层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到10.5g呈黄色 固体的2-(三氟甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯。 [0944] 步骤7：(2-(三氟甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇的制备 [0945] 将NaBH4(4.76g；119mmol)添加至2-(三氟甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯 (10.5g；39.7mmol)于甲醇(50ml)中的溶液，且在50℃下继续搅拌5h。将溶剂在减压下去除， 添加水并用EtOAc(5×)萃取混合物。使合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩， 得到7.0g呈黄色固体的(2-(三氟甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇。1H  NMR(400MHz , CDCl3)δ:8.22(s,1H) ,7.04(s,1H) ,4.98(s,2H)。 [0946] 步骤8：2-(三氟甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [0947] 将戴斯-马丁高碘烷(14.7g；34.7mmol)添加至(2-(三氟甲基)咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)甲醇(7.0g；0.541mmol)于二氯甲烷(250ml)中的溶液，且在室温下继续搅拌2小 时。然后将反应混合物在减压下浓缩，用1N  NaOH稀释，且用EtOAc(3×)萃取。使合并的有机 萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3.0g  2-(三氟甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-甲醛。1H  NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.06(s,1H) ,8.86(s,1H) ,7.12(s,1H)。 [0948] 步骤9：外消旋-1-(2-(三氟甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(中间 体12)的制备 [0949] 按照针对中间体5/步骤8的制备所阐述的程序且使用2-(三氟甲基)咪唑并[5,1- b]噻唑-3-甲醛(70mg)作为起始材料，得到76mg为褐色粘性油状物的1-(2-(三氟甲基)咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇。LC-MS(酸性)：tR＝0.58；[M H] ＝247.07。 [0950] 实例合成 [0951] 实例1：外消旋-(1-苄基-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)-甲醇 [0952] 在氩气下的小瓶中，中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙- 2-炔-1-醇(22mg，0 .10mmol)、苄基叠氮化物(20mg，0 .15mmol)、硫酸铜(II)(1 .25mg， 0 .005mmol)和L-( )-抗坏血酸钠盐(2mg，0 .01mmol)溶解在经脱气的DMF(0 .6mL)和水 (0.1mL)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物通过Whatman  0.45μM玻璃 微纤维过滤器过滤，减压浓缩，并通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到26mg外消旋-(1-苄 基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝ 0.57；[M H] ＝352.40。 [0953] 实例2：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1 ,2,3]三 唑-4-基)-甲醇 [0954] 按照针对实例1所描述的程序并使用叠氮基苯制备。通过制备型HPLC(碱性条件) 纯化，得到28mg外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑- 108 CN 111601810 A 说　明　书 85/170 页 4-基)-甲醇。LC-MS(QC)：tR＝0.58；[M H] ＝338.00。 [0955] 实例2a：(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑- 4-基)-甲醇 [0956] 手性固定相上对映异构体的分离： [0957] 方法：色谱柱：ChiralPak  IA  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；210nm；洗脱 液：65％CO2和35％(EtOH，0.1％DEA)；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。注射量： 1500μl。 [0958] 通过上述方法分离出10mg的外消旋体，得到：3.2mg的R-对映异构体实例2a和 4.0mg的S-对映异构体。 [0959] 实例3：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-邻甲苯基-1H-[1,2,3] 三唑-4-基)-甲醇 [0960] 按照针对实例1所描述的程序并使用2-叠氮甲苯制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到2.5mg外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-o-甲苯基-1H-[1, 2,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC)：tR＝0.61；[M H] ＝352.01。 [0961] 实例4：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-对甲苯基-1H-[1,2,3] 三唑-4-基)-甲醇 [0962] 按照针对实例1所描述的程序并使用4-叠氮甲苯制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到12mg外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-对甲苯基-1H-[1,2, 3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC)：t ＝0.65；[M H] R ＝352.05。 [0963] 实例5：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-三氟甲基-苯基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [0964] 按照针对实例1所描述的程序并使用1-叠氮基-3-(三氟甲基)苯制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到17mg外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-三 氟甲基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC)：t ＝0.73；[M H] R ＝406.09。 [0965] 实例6：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-三氟甲基-苯基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [0966] 按照针对实例1所描述的程序并使用1-叠氮基-4-(三氟甲基)苯制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到9mg外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-三氟 甲基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC)：tR＝0.74；[M H] ＝406.05。 [0967] 实例7：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [0968] 按照针对实例1所描述的程序并使用2-叠氮基茴香醚制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到27mg外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC)：tR＝0.60；[M H] ＝368.10。 [0969] 实例8：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [0970] 按照针对实例1所描述的程序并使用3-叠氮基茴香醚制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到21mg外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC)：tR＝0.62；[M H] ＝368.01。 109 CN 111601810 A 说　明　书 86/170 页 [0971] 实例9：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [0972] 按照针对实例1所描述的程序并使用4-叠氮基茴香醚制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到14mg外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC)：tR＝0.61；[M H] ＝368.23 [0973] 实例9a：(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [0974] 手性固定相上对映异构体的分离： [0975] 方法：色谱柱：ChiralPak  IA  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；266nM；洗脱 液：60％CO2和40％(CH2Cl2/EtOH  1：1，0.1％DEA)；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40 ℃。进样量：2000μl。 [0976] 通过上述方法分离出30mg外消旋体，得到： [0977] 15mg的R-对映异构体实例9a和15mg的S-对映异构体。 [0978] 实例10：外消旋-1-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-乙酮 [0979] 按照针对实例1所描述的程序并使用对叠氮基苯乙酮制备。通过制备性HPLC(碱性 条件)纯化，得到6mg外消旋-1-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-乙酮。LC-MS(QC)：tR＝0.58；[M H] ＝380.27。 [0980] 实例11：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苄腈 [0981] 步骤1：4-叠氮基苄腈的制备 [0982] 在小瓶中，将4-氰基苯基硼酸(147mg，1.0mmol)、叠氮化钠(98mg，1.5mmol)和乙酸 铜(II)(18mg，0.1mmol)悬浮在MeOH(5mL)中。将反应混合物在空气气氛下于60℃搅拌3小 时。减压除去溶剂，并将残余物通过FC(硅胶，庚烷/EtOAc)纯化，得到107mg的米色固体状的 4-叠氮基苄腈。LC-MS(碱性)：tR＝0.82；[M H] ＝未观察到。 [0983] 步骤2：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苄腈(实例11)的制备 [0984] 在氩气下的小瓶中，外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1- 醇(22mg，0.10mmol)、步骤1的产物4-叠氮基苄腈(14mg，0.10mmol)、硫酸铜(II)(1 .25mg， 0.005mmol)和L-( )-抗坏血酸钠盐(2mg，0.01mmol)溶解在脱气的DMF(0.6mL)和水(0.1mL) 的混合物中。将反应混合物在室温搅拌2h。将该混合物通过Whatman  0.45μM玻璃微纤维过 滤器过滤，减压浓缩，并通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到15mg外消旋-4-{4-[(2-环丙 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三唑-1-基}-苄腈。LC-MS(QC)：tR＝ 0.58；[M H] ＝363.37。 [0985] 实例12：外消旋-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑- 4-基)-甲醇 [0986] 按照针对实例1所描述的程序并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和叠氮基苯制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到16mg外 消旋-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS 110 CN 111601810 A 说　明　书 87/170 页 (QC)：tR＝0.56；[M H] ＝326.34。 [0987] 实例13：外消旋-(2-环戊基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三 唑-4-基)-甲醇 [0988] 按照针对实例1所描述的程序并使用中间体4外消旋-1-(2-环戊基咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和叠氮基苯制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到14mg外 消旋-(2-环戊基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇：LC- MS(QC)：tR＝0.72；[M H] ＝366.28。 [0989] 实例14：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-吡啶-2-基-1H-[1,2, 3]三唑-4-基)-甲醇 [0990] 步骤1：2-叠氮吡啶的制备 [0991] 按照针对实例11步骤1所描述的程序，使用吡啶-2-基硼酸制备。 [0992] 步骤2：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-吡啶-2-基-1H-[1,2, 3]三唑-4-基)-甲醇(实例14)的制备 [0993] 将2-叠氮吡啶(12mg，0.10mmol)、中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(22mg，0.10mmol)和L-( )-抗坏血酸钠盐(2mg，0.01mmol)的溶液注 入到流动反应器(由HPLC泵和内部体积约为10ml的铜线圈以及背压调节器(总压强250psi) 组成)中，使用以下条件下：T＝140℃，P＝14bar，F＝0.250ml/min，RT＝40分钟。将该溶液减 压浓缩并通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到20mg的外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-(1-吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC)：tR＝0.46；[M H] ＝ 339.24。 [0994] 实例15：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-吡啶-3-基-1H-[1,2, 3]三唑-4-基)-甲醇 [0995] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [0996] 通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-(1-吡啶-3-基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC)：tR＝0.78；[M H] ＝ 339.17。 [0997] 实例16：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-5-基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [0998] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [0999] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(1H-吲哚-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC)：tR＝0.58；[M H] ＝ 377.25。 [1000] 实例16a：(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-5-基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1001] 手性固定相上对映异构体的分离： [1002] 方法：色谱柱：ChiralCel  OJ-H  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；244nM；洗 脱液：65％CO2和35％(MeOH，0.1％DEA)；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。进样 量：4000μl。 [1003] 通过上述方法分离出25mg的外消旋体，得到： 111 CN 111601810 A 说　明　书 88/170 页 [1004] 11mg的R-对映异构体实例16a和10mg的S-对映异构体。 [1005] 实例17：外消旋-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑- 4-基)-甲醇 [1006] 按照针对实例1所描述的程序，并使用中间体2外消旋-1-(2-甲基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和叠氮基苯制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到20mg外 消旋-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS (QC):t ＝0.50；[M H] R ＝312.15。 [1007] 实例18：外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苄腈 [1008] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1009] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1-基}-苄腈。LC-MS(QC):tR＝0.58；[M H] ＝ 363.23。 [1010] 实例18a：3-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苄腈 [1011] 手性固定相上对映异构体的分离： [1012] 方法：色谱柱：ChiralCel  OD-H  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；210nM；洗 脱液：70％CO2和30％MeOH；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃；进样量：3000μl。 [1013] 通过上述方法分离出12mg的外消旋体，得到： [1014] 5mg的R-对映异构体实例18a和4mg的S-对映异构体。 [1015] 实例19：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-嘧啶-5-基-1H-[1,2, 3]三唑-4-基)-甲醇 [1016] 根据实例14所描述的程序制备。 [1017] 通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-(1-嘧啶-5-基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.73；[M H] ＝ 340.02。 [1018] 实例20：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-4-基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1019] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1020] 通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(1H-吲哚-4-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.57；[M H] ＝ 377.27。 [1021] 实例21：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-6-基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1022] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1023] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(1H-吲哚-6-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.62；[M H] ＝ 377.07。 [1024] 实例22：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-异喹啉-8-基-1H-[1, 112 CN 111601810 A 说　明　书 89/170 页 2,3]三唑-4-基)-甲醇 [1025] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1026] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-(1-异喹啉-8-基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.50；[M H] ＝ 389.15。 [1027] 实例23：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-异喹啉-5-基-1H-[1, 2,3]三唑-4-基)-甲醇 [1028] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1029] 通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-(1-异喹啉-5-基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.49；[M H] ＝ 389.37。 [1030] 实例24：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-喹啉-5-基-1H-[1,2, 3]三唑-4-基)-甲醇 [1031] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1032] 通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-(1-喹啉-5-基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.52；[M H] ＝ 389.10。 [1033] 实例25：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-喹啉-4-基-1H-[1,2, 3]三唑-4-基)-甲醇 [1034] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1035] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-(1-喹啉-4-基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.57；[M H] ＝ 389.21。 [1036] 实例26：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-异喹啉-4-基-1H-[1, 2,3]三唑-4-基)-甲醇 [1037] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1038] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-(1-异喹啉-4-基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.57；[M H] ＝ 389.15。 [1039] 实例27：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-7-基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1040] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1041] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(1H-吲哚-7-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.67；[M H] ＝ 377.09。 [1042] 实例28：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-间甲苯基-1H-[1,2, 3]三唑-4-基)-甲醇 [1043] 按照针对实例1所描述的程序并使用中间体1和3-叠氮基甲苯制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到15mg外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-m-甲苯 113 CN 111601810 A 说　明　书 90/170 页 基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.66；[M H] ＝352.22。 [1044] 实例29：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2-三氟甲基-苯基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1045] 按照针对实例1所描述的程序，并使用中间体1和1-叠氮基-2-(三氟甲基)苯制备。 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到30mg外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.64；[M H] ＝ 406.21。 [1046] 实例30：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-吡啶-4-基-1H-[1,2, 3]三唑-4-基)-甲醇 [1047] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1048] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-(1-吡啶-4-基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.75；[M H] ＝ 338.92。 [1049] 实例31：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-三氟甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1050] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1051] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.75；[M H] ＝422.35。 [1052] 实例32：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-乙氧基-苯基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1053] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1054] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.67；[M H] ＝ 382.40。 [1055] 实例33：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-异丙氧基-苯基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1056] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1057] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(4-异丙氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.72；[M H] ＝396.11。 [1058] 实例34：外消旋-[1-(4-氯-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1059] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1060] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(4-氯-苯基)-1H-[1 ,2,3]三 唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.68；[M H] ＝ 372.19。 [1061] 实例35：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-环丙基甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 114 CN 111601810 A 说　明　书 91/170 页 [1062] 按照针对实例14所描述的程序制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消 旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑- 4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.74；[M H] ＝407.96。 [1063] 实例35a：(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-环丙基甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1064] 手性固定相上对映异构体的分离：方法：色谱柱：ChiralPak  IA  30×250mm，5μM； 检测器设置：UV-Vis-1；266nM；洗脱液：60％CO2和40％(DCM/MeOH/DEA50：50：0.1)；流量： 160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。进样量：1000μl。用上述方法分离出328.8mg实例35 的外消旋体，得到两种被二乙胺污染的对映异构体。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到 83.2mg的R-对映异构体实例35a和85.6mg的S-对映异构体。 [1065] 实例36：外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯 [1066] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1067] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯。LC-MS(QC):tR＝ 0.56；[M H] ＝411.07。 [1068] 实例37：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-吗啉-4-基甲基- 苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1069] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1070] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.34； [M H] ＝437.00。 [1071] 实例38：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-吗啉-4-基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1072] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1073] 通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.60；[M H] ＝423.26。 [1074] 实例39：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,3-二氢-苯并[1, 4]二噁英-6-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1075] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1076] 通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(2 ,3-二氢-苯并[1 ,4]二噁英-6]-基)-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS (QC):t R＝0.60；[M H] ＝396.37。 [1077] 实例40：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(1-羟甲基-环丙 基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1078] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1079] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-{1-[4-(1-羟甲基-环丙基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝ 115 CN 111601810 A 说　明　书 92/170 页 0.59；[M H] ＝408.09。 [1080] 实例41：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吡唑-4-基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1081] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1082] 通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.40；[M H] ＝ 328.08。 [1083] 实例42：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-乙氧基-吡啶-3- 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1084] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1085] 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.63；[M H] ＝382.91。 [1086] 实例43：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1087] 按照针对实例14所描述的程序制备。 [1088] 通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.44； [M H] ＝342.36。 [1089] 实例44：外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-[2-(1-甲基-环丙 基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇 [1090] 按照针对实例1所描述的程序，并使用中间体5外消旋-1-(2-(1-甲基环丙基)咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮苯甲醚制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯 化，得到外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-[2-(1-甲基-环丙基)-咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.68；[M H] ＝382.25。 [1091] 实例45：外消旋-[1-(4-苯甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1092] 步骤1：制备1-叠氮基-4-(苄氧基)苯 [1093] 在圆底烧瓶中，将4-苄氧基苯基硼酸(1000mg，4 .3mmol)、叠氮化钠(423mg， 6.45mmol)和乙酸铜(II)(78mg，0.43mmol)悬浮在MeOH(25mL)中。将反应混合物在空气气氛 下于60℃搅拌3小时。过滤混合物，减压除去溶剂，并将残余物通过FC(硅胶，庚烷/EtOAc)纯 化，得到583mg的1-叠氮基-4-(苄氧基)苯。1H  NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.29-7.49(m,6H) ,7.01 (m,3H) ,5.10(d,J＝10.0Hz,2H)。 [1094] 步骤2：外消旋-[1-(4-(苄氧基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-甲醇)(实例45)的制备 [1095] 在氩气下的烧瓶中，将外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔- 1-醇(350mg，1.6mmol)、来自步骤1的产物1-叠氮基-4-(苄氧基)苯(542mg，2.41mmol)、硫酸 铜(II)(20mg，0.08mmol)和L-( )-抗坏血酸钠盐(32mg，0.16mmol)溶解在脱气的DMF(6mL) 和水(1mL)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物通过Whatman  0.45μM玻 116 CN 111601810 A 说　明　书 93/170 页 璃微纤维过滤器过滤，减压浓缩，并通过FC(庚烷/EtOAc)纯化，得到外消旋-[1-(4-苄氧基- 苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC): tR＝0.824；[M H] ＝444.4。 [1096] 实例46：外消旋-[1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-乙基-咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1097] 步骤1：5-叠氮基-2-乙氧基吡啶的制备 [1098] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-乙氧基吡啶-5-硼酸制备。 [1099] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-乙氧基吡啶制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到外消旋-[1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-乙基-咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.616；[M H] ＝371.4。 [1100] 实例47：外消旋-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1101] 步骤1：4-(4-叠氮基苯基)吗啉的制备 [1102] 使用4-(吗啉代)苯基硼酸，按照针对实例45的步骤1所描述的程序制备。 [1103] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-(4-叠氮基苯基)吗啉制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.592；[M H] ＝411.4。 [1104] 实例48：外消旋-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(1-羟甲基-环丙 基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1105] 步骤1：(1-(4-叠氮苯基)环丙基)甲醇的制备 [1106] 使用4-(1(羟甲基)环丙基)苯基硼酸，按照针对实例45的步骤1所描述的程序制 备。 [1107] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和(1-(4-叠氮基苯基)环丙基)甲醇制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(1-羟甲 基-环丙基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.584；[M H] ＝396.4。 [1108] 实例49：外消旋-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯 [1109] 步骤1：(4-叠氮基苯基)氨基甲酸甲酯的制备 [1110] 使用4-甲氧基羰基氨基苯基硼酸，按照针对实例45的步骤1所描述的程序制备。 [1111] 步骤2：按照针对实例45所述的步骤，使用中间体3外消旋-1-(2-乙基-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和(4-叠氮基苯基)氨基甲酸甲酯制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯。LC-MS(QC):t ＝0.556；[M H] R ＝399.4。 [1112] 实例50：外消旋-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-5-基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1113] 步骤1：5-叠氮基-1H-吲哚的制备 117 CN 111601810 A 说　明　书 94/170 页 [1114] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用1H-吲哚-5-硼酸制备。 [1115] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-1H-吲哚制备。通过制备型HPLC(酸性条件) 纯化，得到外消旋-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲哚-5-基)-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.555；[M H] ＝365.2。 [1116] 实例51：外消旋-3-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苄腈 [1117] 步骤1：3-叠氮基苄腈的制备 [1118] 使用3-氰基苯基硼酸根据针对实例45的步骤1所描述的程序制备。 [1119] 步骤2：按照实例45所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-叠氮苄腈制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到 外消旋-3-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苄 腈。LC-MS(QC):tR＝0.556；[M H] ＝351.4。 [1120] 实例52：外消旋-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-异喹啉-4-基-1H-[1,2, 3]三唑-4-基)-甲醇 [1121] 步骤1：4-叠氮异喹啉的制备 [1122] 根据针对实例45的步骤1所描述的程序，使用异喹啉-4-硼酸制备。 [1123] 步骤2：按照实例45所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮异喹啉制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到 外消旋-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-异喹啉-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲 醇。LC-MS(QC):tR＝0.556；[M H] ＝377.3。 [1124] 实例53：外消旋-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-甲醇 [1125] 按照实例45的步骤2所描述的程序并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和(叠氮基甲基)苯制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化， 得到外消旋-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。 LC-MS(QC):tR＝0.556；[M H] ＝340.3。 [1126] 实例54：外消旋-[1-(4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-乙基- 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1127] 步骤1：1-叠氮基-4-(环丙基甲氧基)苯的制备 [1128] 使用4-(环丙基甲氧基)苯基硼酸，根据针对实例45的步骤1所描述的程序制备。 [1129] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-(环丙基甲氧基)苯制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-乙 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.728；[M H] ＝396.4。 [1130] 实例55：外消旋-[1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-甲基-咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1131] 步骤1：5-叠氮基-2-乙氧基吡啶的制备 [1132] 根据针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-乙氧基吡啶-5-硼酸制备。 118 CN 111601810 A 说　明　书 95/170 页 [1133] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体2外消旋-1-(2-甲基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-乙氧基吡啶进行制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-甲 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.887；[M H] ＝357。 [1134] 实例56：外消旋-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1135] 步骤1：4-(4-叠氮基苯基)吗啉的制备 [1136] 使用4-(吗啉代)苯基硼酸，根据针对实例45的步骤1所描述的程序制备。 [1137] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体2外消旋-1-(2-甲基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-(4-叠氮基苯基)吗啉制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.872；[M H] ＝397.4。 [1138] 实例57：外消旋-{1-[4-[1-(羟甲基-环丙基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-(2- 甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1139] 步骤1：(1-(4-叠氮苯基)环丙基)甲醇的制备 [1140] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基硼酸制 备。 [1141] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体2外消旋-1-(2-甲基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和(1-(4-叠氮基苯基)环丙基)甲醇制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-{1-[4-(1-羟甲基-环丙基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4- 基}-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.872；[M H] ＝382.4。 [1142] 实例58：外消旋-(4-{4-[羟基-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯 [1143] 步骤1：(4-叠氮基苯基)氨基甲酸甲酯的制备 [1144] 使用4-甲氧基羰基氨基苯基硼酸，按照针对实例45的步骤1所描述的程序制备。 [1145] 步骤2：按照针对实例45所述的步骤，并使用中间体2外消旋-1-(2-甲基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和(4-叠氮基苯基)氨基甲酸甲酯。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-(4-{4-[羟基-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯。LC-MS(QC):tR＝0.818；[M H] ＝385.3。 [1146] 实例59：外消旋-[1-(1H-吲哚-5-基)-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]-(2-甲基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1147] 步骤1：5-叠氮基-1H-吲哚的制备 [1148] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用1H-吲哚-5-硼酸制备。 [1149] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体2外消旋-1-(2-甲基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-1H-吲哚制备。通过制备型HPLC(碱性条件) 纯化，得到外消旋-[1-(1H-吲哚-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-甲基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.821；[M H] ＝351.3。 [1150] 实例60：外消旋-3-{4-[羟基-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苄腈 119 CN 111601810 A 说　明　书 96/170 页 [1151] 步骤1：3-叠氮基苄腈的制备 [1152] 使用3-氰基苯基硼酸，按照针对实例45的步骤1所描述的程序制备。 [1153] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体2外消旋-1-(2-甲基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-叠氮苄腈制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得 到外消旋-3-{4-[羟基-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}- 苄腈。LC-MS(QC):tR＝0.807；[M H] ＝337.3。 [1154] 实例61：外消旋-(1-异喹啉-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-甲基-咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)-甲醇 [1155] 步骤1：4-叠氮异喹啉的制备 [1156] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用异喹啉-4-硼酸制备。步骤2：按照针 对实例45所描述的程序，并使用中间体2外消旋-1-(2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙- 2-炔-1-醇和4-叠氮基异喹啉制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(1-异喹 啉-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC): tR＝0.492；[M H] ＝363.4。 [1157] 实例62：外消旋-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-甲醇 [1158] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体2外消旋-1-(2-甲基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和(叠氮基甲基)苯制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯 化，得到外消旋-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲 醇。LC-MS(QC):tR＝0.488；[M H] ＝326.2。 [1159] 实例63：外消旋-[1-(4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-甲基- 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1160] 步骤1：1-叠氮基-4-(环丙基甲氧基)苯的制备 [1161] 使用4-(环丙基甲氧基)苯基硼酸，按照针对实例45的步骤1所描述的程序制备。 [1162] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体2外消旋-1-(2-甲基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-(环丙基甲氧基)苯制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-甲 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):t R＝0.668；[M H] ＝382.4。 [1163] 实例64：外消旋-[2-(3-氟-苯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1164] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体6外消旋-1-(2-(3-氟苯基) 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮苯甲醚制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-[2-(3-氟-苯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.804；[M H] ＝422.3。 [1165] 实例65：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2-乙氧基-嘧啶-5- 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1166] 步骤1：5-叠氮基-2-乙氧基嘧啶的制备 [1167] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-乙氧基嘧啶-5-硼酸制备。 [1168] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 120 CN 111601810 A 说　明　书 97/170 页 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-乙氧基嘧啶制备。通过FC(硅胶；庚烷/ EtOAc)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2-乙氧基-嘧啶-5- 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.914；[M H] ＝384.4。 [1169] 实例66：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(5 ,6-二甲氧基-吡 啶-2-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1170] 步骤1：6-叠氮基-2,3-二甲氧基吡啶的制备 [1171] 使用2,3-二甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1 ,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶，按照针 对实例45的步骤1所描述的程序制备。 [1172] 步骤2：按照针对实例45所述的步骤，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和6-叠氮基-2,3-二甲氧基吡啶。通过FC纯化(硅胶；庚 烷/EtOAc)，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(5,6-二甲氧基-吡啶- 2-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.62；[M H] ＝399.3。 [1173] 实例67：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2-甲氧基-嘧啶-5- 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1174] 步骤1：5-叠氮基-2-甲氧基嘧啶的制备 [1175] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸制备。 [1176] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-甲氧基嘧啶制备。通过FC(硅胶；庚烷/ EtOAc)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2-甲氧基-嘧啶-5- 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.831；[M H] ＝370.4。 [1177] 实例68：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯酚 [1178] 向实例45的产物外消旋-[1-(4-(苄氧基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇(400mg，0.902mmol)在DCM(15ml)中的冰冷溶液中加入1M 的在DCM中的三氯化硼溶液(9.02ml，9.02mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温 下搅拌2小时。通过Whatman  0.45μm玻璃微纤维过滤器过滤反应混合物，并通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯酚。LC-MS(QC):t R＝0.495；[M H] ＝354.3。 [1179] 实例69：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-甲氧基-吡啶-3- 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1180] 步骤1：5-叠氮基-2-甲氧基吡啶的制备 [1181] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-甲氧基吡啶-5-硼酸制备。 [1182] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-甲氧基吡啶制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-甲氧基-吡啶-3- 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.915；[M H] ＝369.4。 [1183] 实例70：外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-甲氧基烟酸甲酯 [1184] 步骤1：5-叠氮基-2-甲氧基烟酸甲酯的制备 121 CN 111601810 A 说　明　书 98/170 页 [1185] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二氧杂硼烷-2-基)烟酸甲酯制备。 [1186] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-甲氧基烟酸甲酯制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-2-甲氧基烟酸甲酯。LC-MS(QC):t ＝0.968；[M H] R ＝427.3。 [1187] 实例71：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-甲氧基-5-甲基- 吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1188] 步骤1：5-叠氮基-2-甲氧基-3-甲基吡啶的制备 [1189] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-甲氧基-3-甲基吡啶-5-硼酸制备。 [1190] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-甲氧基-3-甲基吡啶制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-甲氧基- 5-甲基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.652；[M H] ＝383.4。 [1191] 实例72：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3,4-二氢-2H-吡喃 并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1192] 步骤1：6-叠氮基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶的制备 [1193] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1 ,3,2-二氧杂 硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶制备。 [1194] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和6-叠氮基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶制备。 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1- (3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝ 0.544；[M H] ＝395.4。 [1195] 实例73：外消旋-[1-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2- 环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1196] 步骤1：5-叠氮基-3-氯-2-异丙氧基吡啶的制备 [1197] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-硼酸制备。 [1198] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-3-氯-2-异丙氧基吡啶制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑- 4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.82；[M H] ＝431.3。 [1199] 实例74：外消旋-[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环 丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1200] 步骤1：5-叠氮基-3-氯-2-乙氧基吡啶的制备 [1201] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用5-氯-6-乙氧基吡啶-3-硼酸制备。 [1202] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-3-氯-2-乙氧基吡啶制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4- 122 CN 111601810 A 说　明　书 99/170 页 基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.752；[M H] ＝417.3。 [1203] 实例75：外消旋-(5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯 [1204] 步骤1：2-((5-叠氮吡啶基-2-基)氧基)乙酸甲酯的制备 [1205] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙酸甲酯制备。 [1206] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和2-((5-叠氮基吡啶-2-基)氧基)乙酸酯制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯。LC-MS(QC):tR＝0.952；[M H] ＝427.3。 [1207] 实例76：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-乙氧基-5-三氟甲 基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1208] 步骤1：5-叠氮基-2-乙氧基-3-(三氟甲基)吡啶的制备 [1209] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二氧杂硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶制备。 [1210] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-乙氧基-3-(三氟甲基)吡啶制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6- 乙氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.812；[M H] ＝451.3。 [1211] 实例77：外消旋-[1-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基- 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1212] 步骤1：5-叠氮基-2-(苄氧基)吡啶的制备 [1213] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-(苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶制备。 [1214] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-(苄氧基)吡啶制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环 丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.796；[M H] ＝445.4。 [1215] 实例78：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[6-(2,2,2-三氟-乙 氧基)-吡啶-3-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1216] 步骤1：5-叠氮基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备 [1217] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基) 硼酸制备。 [1218] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[6-(2, 2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.732；[M 123 CN 111601810 A 说　明　书 100/170 页 H] ＝437.2。 [1219] 实例79：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(5-氟-6-甲氧基-吡 啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1220] 步骤1：5-叠氮基-3-氟-2-甲氧基吡啶的制备 [1221] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制 备。 [1222] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-3-氟-2-甲氧基吡啶制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(5-氟-6-甲 氧基-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.628；[M H] ＝387.3。 [1223] 实例80：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(5 ,6-二甲氧基-吡 啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1224] 步骤1：5-叠氮基-2,3-二甲氧基吡啶的制备 [1225] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶制备。 [1226] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2,3-二甲氧基吡啶制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(5,6-二甲氧基- 吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.944；[M H] ＝399.3。 [1227] 实例81：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,6-二甲氧基-吡 啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1228] 步骤1：3-叠氮基-2,6-二甲氧基吡啶的制备 [1229] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2,6-二甲氧基吡啶-3-三氟硼酸钾制 备。 [1230] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-叠氮基-2,6-二甲氧基吡啶制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,6-二甲氧基- 吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.66；[M H] ＝399.4。 [1231] 实例82：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-异丙氧基-吡啶- 3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1232] 步骤1：5-叠氮基-2-异丙氧基吡啶的制备 [1233] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(6-异丙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。 [1234] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-异丙氧基吡啶制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-异丙氧基-吡 啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.704；[M H] ＝397.4。 [1235] 实例83：外消旋-[1-(2-(环丁氧基-嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1236] 步骤1：5-叠氮基-2-环丁氧基嘧啶的制备 124 CN 111601810 A 说　明　书 101/170 页 [1237] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(2-环丁氧基嘧啶-5-基)硼酸制备。 [1238] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-环丁氧基嘧啶制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(2-环丁氧基-嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2- 环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.668；[M H] ＝410.4。 [1239] 实例84：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1240] 步骤1：5-叠氮基-2,4-二甲氧基-嘧啶的制备 [1241] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸制 备。 [1242] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2,4-二甲氧基嘧啶制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,4-二甲氧基- 嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.908；[M H] ＝400.4。 [1243] 实例85：外消旋-[1-(2-苄氧基-嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基- 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1244] 步骤1：5-叠氮基-2-(苄氧基)嘧啶的制备 [1245] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(2-(苄氧基)嘧啶-5-基)硼酸制备。 [1246] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-(苄氧基)嘧啶制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(2-苄氧基-嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环 丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.728；[M H] ＝446.3。 [1247] 实例86：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3 ,6-二甲氧基-哒 嗪-4-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1248] 步骤1：4-叠氮基-3,6-二甲氧基哒嗪的制备 [1249] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)硼酸制 备。 [1250] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基3,6-二甲氧基哒嗪制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3,6-二甲氧基- 哒嗪-4-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.948；[M H] ＝400.4。 [1251] 实例87：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(四氢-吡喃-4-基 甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1252] 将实例68的产物外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1 ,2 ,3]三唑的混合物-1-基}-苯酚(14.1mg，0.04mmol)、4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃 (29.8mg，0.16mmol)、碘化钠(0.3mg，0.05当量)和K2CO3(22.1mg，0.16mmol)在DMF(2ml)中的 混合物在50℃下搅拌16h。然后将混合物过滤并通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消 旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(四氢-吡喃-4)-基甲氧基)-苯基]-1H- [1,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.704；[M H] ＝452.3。 125 CN 111601810 A 说　明　书 102/170 页 [1253] 实例88：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(氧杂环丁烷-3- 基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1254] 按照针对实例87所描述的程序，并使用3-(溴甲基)氧杂环丁烷制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(氧杂环 丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.604；[M H] ＝ 424.4。 [1255] 实例89：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1256] 按照针对实例87所描述的程序，并使用1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(2-哌 啶-1-基-乙氧基)-苯基]-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.412；[M H] ＝ 465.4。 [1257] 实例90：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(四氢呋喃-2-基 甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1258] 按照针对实例87所描述的程序，并使用四氢糠基溴化物制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(四氢-呋喃-2- 基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.672；[M H] ＝438.4。 [1259] 实例91：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(2-甲氧基-乙氧 基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1260] 按照针对实例87所描述的程序，并使用1-溴-2-甲氧基乙烷制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(2-甲氧基- 乙氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.62；[M H] ＝412.4。 [1261] 实例92：外消旋-[2-(1-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基- 苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1262] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体7外消旋-1-(2-(1-氟环丙 基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮苯甲醚制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到外消旋-[2-(1-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.708；[M H] ＝386.3。 [1263] 实例93：[2-(顺式-2-氟代-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基- 苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1264] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体8顺式-1-[(2-氟-环丙基)- 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]丙-2-炔-1-醇和4-叠氮苯甲醚制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到[2-(顺式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.592；[M H] ＝386.4。 [1265] 实例94：[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1266] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体9反式-1-[(2-氟-环丙基)- 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]丙-2-炔-1-醇和4-叠氮苯甲醚制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯基)- 126 CN 111601810 A 说　明　书 103/170 页 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.628；[M H] ＝386.4。 [1267] 实例95：外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-乙酰胺 [1268] 步骤1：N-(4-叠氮苯基)乙酰胺的制备 [1269] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-乙酰氨基苯基)硼酸制备。步骤2： 按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)丙-2-炔-1-醇和N-(4-叠氮基苯基)乙酰胺制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得 到外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-苯基)-乙酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.504；[M H] ＝395.4。 [1270] 实例96：外消旋-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)- 甲醇 [1271] 在-78℃时向中间体11即3-溴-2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(50mg，0.23mmol)在THF (3ml)中的溶液中添加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，0.719ml，1.15)。在该温度下搅拌30分钟 后，滴加1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(198mg，1.15mmol)在THF(1ml)中的溶液。将混合物在-78 ℃下搅拌2小时。加入水，分离各层，水层用DCM萃取(2×)。合并的有机萃取物用盐水洗涤， 干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，然后中和并用DCM萃取， 得到外消旋-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲醇。LC-MS (QC):t R＝0.552；[M H] ＝311.2。 [1272] 实例97：外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(2-甲基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-甲醇 [1273] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体11即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，然后中和 并用DCM萃取，得到外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(2-甲基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.567；[M H] ＝341.4。 [1274] 实例98：外消旋-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑- 4-基)-甲醇 [1275] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体11即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，然后中和并 用DCM萃取，得到外消旋-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑- 4-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.547；[M H] ＝325.2。 [1276] 实例99：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)- 1H-吡唑-4-基]-甲醇 [1277] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，然后中和 并用DCM萃取，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)- 1H-吡唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.66；[M H] ＝367.2。 [1278] 实例100：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-吡唑-4- 基)-甲醇 [1279] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 127 CN 111601810 A 说　明　书 104/170 页 唑和1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，然后中和并用DCM萃 取，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲醇。 LC-MS(QC):tR＝0.65；[M H] ＝337.2。 [1280] 实例100a：(S)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)- 甲醇 [1281] 手性固定相上对映异构体的分离： [1282] 方法：色谱柱：ChiralPak  AD-H  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；210nM；洗 脱液：60％CO2和40％EtOH；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。进样量：1000μl。 [1283] 用上述方法分离14mg外消旋物，得到6mg  S-对映异构体实例100a和5mg  R-对映异 构体。 [1284] 实例101：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-甲基-1-苯基-1H- [1,2,3]三唑-4-基)-甲醇 [1285] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，然后 中和并用DCM萃取，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-甲基-1-苯基- 1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.606；[M H] ＝352.4。 [1286] 实例102：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺 [1287] 步骤1：4-叠氮基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺的制备 [1288] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基苯 基)硼酸制备。 [1289] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.528；[M H] ＝439.3。 [1290] 实例103：外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-吗啉-4-基甲酮 [1291] 步骤1：(4-叠氮苯基)(吗啉代)甲酮的制备 [1292] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸制备。 [1293] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和(4-叠氮苯基)(吗啉代)甲酮制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮。LC-MS(QC):tR＝0.528；[M H] ＝451。 [1294] 实例104：外消旋-吗啉-4-羧酸(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-酰胺 [1295] 步骤1：N-(4-叠氮苯基)吗啉-4-羧酰胺的制备 [1296] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼烷-2-基)苯基)吗啉-4-羧酰胺制备。 128 CN 111601810 A 说　明　书 105/170 页 [1297] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和N-(4-叠氮基苯基)吗啉-4-羧酰胺制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-吗啉-4-羧酸(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1-基}-苯基)-酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.543；[M H] ＝ 466.3。 [1298] 实例105：外消旋-N-环丙基-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 [1299] 步骤1：4-叠氮基-N-环丙基苯甲酰胺的制备 [1300] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序制备，使用(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基) 硼酸。 [1301] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-环丙基苯甲酰胺制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-N-环丙基-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.553；[M H] ＝421.3。 [1302] 实例106：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺 [1303] 步骤1：4-叠氮基-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺的制备 [1304] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((3-甲氧基丙基)氨基甲酰基)苯 基)硼酸制备。 [1305] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.563；[M H] ＝453.3。 [1306] 实例107：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-N-乙基-苯甲酰胺 [1307] 步骤1：4-叠氮基-N-乙基苯甲酰胺的制备 [1308] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(乙基氨基甲酰基)苯基)硼酸制 备。 [1309] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-乙基苯甲酰胺制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-N-乙基-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.543；[M H] ＝409.2。 [1310] 实例108：外消旋-N-(2-氰基-乙基)-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 [1311] 步骤1：4-叠氮基-N-(2-氰基乙基)苯甲酰胺的制备 [1312] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((2-氰基乙基)氨基甲酰基)苯 基)硼酸制备。 [1313] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 129 CN 111601810 A 说　明　书 106/170 页 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-(2-氰基乙基)苯甲酰胺制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-N-(2-氰基乙基)-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.513；[M H] ＝ 434.0。 [1314] 实例109：外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-脲 [1315] 步骤1：制备1-(4-叠氮基苯基)脲 [1316] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼烷-2-基)苯基)脲制备。 [1317] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-(4-叠氮基苯基)脲制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯基)-脲。LC-MS(QC):tR＝0.434；[M H] ＝396.3。 [1318] 实例110：外消旋-N-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-乙酰胺 [1319] 步骤1：N-(4-叠氮苯基)乙酰胺的制备 [1320] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-乙酰氨基苯基)硼酸制备。 [1321] 步骤2：按照针对实例45所述的步骤，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和N-(4-叠氮基苯基)乙酰胺制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-N-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯基)-乙酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.487；[M H] ＝383.3。 [1322] 实例111：外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-N-甲基-苯甲酰胺 [1323] 步骤1：4-叠氮基-N-甲基苯甲酰胺的制备 [1324] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制 备。 [1325] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-甲基苯甲酰胺制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三 唑-1-基}-N-甲基-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.449；[M H] ＝383.2。 [1326] 实例112：外消旋-5-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮 [1327] 步骤1：5-叠氮基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备 [1328] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1 ,3,2-二氧杂 硼烷-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮制备。 [1329] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-5-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1 ,2,3]三唑-1-基}-1 ,3-二氢-苯并咪唑-2-酮。LC-MS(QC):tR＝0.409；[M H] ＝ 130 CN 111601810 A 说　明　书 107/170 页 382.2。 [1330] 实例113：外消旋-1-乙基-3-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2-甲氧基-苯基)-脲 [1331] 步骤1：1-(4-叠氮基-2-甲氧基苯基)-3-乙基脲的制备 [1332] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用1-乙基-3-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)脲制备 [1333] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-(4-叠氮基-2-甲氧基苯基)-3-乙基脲制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-1-乙基-3-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2-甲氧基-苯基)-脲。LC-MS(QC):tR＝0.579；[M H] ＝442.4。 [1334] 实例114：外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺 [1335] 步骤1：4-叠氮基-N,N-二甲基苯甲酰胺制备 [1336] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸 制备。 [1337] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N,N-二甲基苯甲酰胺制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.508；[M H] ＝397.0。 [1338] 实例115：外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-N-(3-羟-丙基)-苯甲酰胺 [1339] 步骤1：4-叠氮基-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺的制备 [1340] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((3-羟丙基)氨基甲酰基)苯基) 硼酸制备。 [1341] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-N-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.443；[M H] ＝427.3。 [1342] 实例116：外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 [1343] 步骤1：4-叠氮苯甲酰胺的制备 [1344] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1 ,3,2-二氧杂 硼烷-2-基)苯甲酰胺制备。 [1345] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮苯甲酰胺制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化， 得到外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1- 基}-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.411；[M H] ＝369.2。 [1346] 实例117：外消旋-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 131 CN 111601810 A 说　明　书 108/170 页 2,3]三唑-1-基}-苯基)-吗啉-4-基甲酮 [1347] 步骤1：(4-叠氮苯基)(吗啉代)甲酮的制备 [1348] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸制备。 [1349] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和(4-叠氮苯基)(吗啉代)甲酮制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮。LC-MS(QC):tR＝0.508；[M H] ＝439.1。 [1350] 实例118：外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺 [1351] 步骤1：4-叠氮基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺的制备 [1352] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((2-羟乙基)氨基甲酰基)苯基) 硼酸制备。 [1353] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.419；[M H] ＝413.3。 [1354] 实例119：外消旋-N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 [1355] 步骤1：4-叠氮基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺的制备 [1356] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲 酰基)苯基)硼酸盐酸盐制备。 [1357] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-{4-[(2-乙基-咪唑 并[5 ,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝ 0.315；[M H] ＝440.1。 [1358] 实例120：外消旋-N-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺 [1359] 步骤1：N-(4-叠氮苯基)新戊酰胺的制备 [1360] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-新戊酰胺基苯基)硼酸制备。 [1361] 步骤2：按照针对实例45所述的步骤，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和N-(4-叠氮基苯基)新戊酰胺制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到外消旋-N-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.655；[M H] ＝425.4。 [1362] 实例121：外消旋-吗啉-4-羧酸(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-酰胺 [1363] 步骤1：N-(4-叠氮苯基)吗啉-4-羧酰胺的制备 [1364] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼烷-2-基)苯基)吗啉-4-羧酰胺制备。 132 CN 111601810 A 说　明　书 109/170 页 [1365] 步骤2：按照针对实例45所述的步骤，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和N-(4-叠氮基苯基)吗啉-4-羧酰胺制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-吗啉-4-羧酸(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)- 羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.523；[M H] ＝454.2。 [1366] 实例122：外消旋-1-丁基-3-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-脲 [1367] 步骤1：1-(4-叠氮苯基)-3-丁基脲的制备 [1368] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用1-丁基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1 , 3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)脲制备。 [1369] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-(4-叠氮基苯基)-3-丁基脲制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-1-丁基-3-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-脲。LC-MS(QC):tR＝0.644；[M H] ＝440.2。 [1370] 实例123：外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺 [1371] 步骤1：4-叠氮基-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺的制备 [1372] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基) 苯基)硼酸制备。 [1373] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1 ,2,3]三唑-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺。LC-MS(QC):t R＝0.599；[M H] ＝ 449.1。 [1374] 实例124：外消旋-N-乙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-甲基-苯甲酰胺 [1375] 步骤1：4-叠氮基-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺的制备 [1376] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(乙基(甲基)氨基甲酰基)苯基) 硼酸制备。 [1377] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-N-乙基-4-{4-[(2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-甲基-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.559；[M H] ＝411.3。 [1378] 实例125：外消旋-N-环丙基-4-{4-[((2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 [1379] 步骤1：4-叠氮基-N-环丙基苯甲酰胺的制备 [1380] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)硼酸 制备。 [1381] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-环丙基苯甲酰胺制备。通过制备型HPLC(碱性 133 CN 111601810 A 说　明　书 110/170 页 条件)纯化，得到外消旋-N-环丙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.528；[M H] ＝409.1。 [1382] 实例126：外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺 [1383] 步骤1：4-叠氮基-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺的制备 [1384] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((3-甲氧基丙基)氨基甲酰基)苯 基)硼酸制备。 [1385] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.543；[M H] ＝ 441.2。 [1386] 实例127：外消旋-N-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺 [1387] 步骤1：N-(4-叠氮苯基)异丁酰胺的制备 [1388] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-异丁酰氨基苯基)硼酸制备。 [1389] 步骤2：按照针对实例45所述的步骤并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和N-(4-叠氮基苯基)异丁酰胺制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到外消旋-N-(4-{4-[(2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.594；[M H] ＝411.4。 [1390] 实例128：外消旋-N-乙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 [1391] 步骤1：4-叠氮基-N-乙基苯甲酰胺的制备 [1392] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(乙基氨基甲酰基)苯基)硼酸制 备。 [1393] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-乙基苯甲酰胺制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-N-乙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.518；[M H] ＝397.2。 [1394] 实例129：外消旋-N-烯丙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 [1395] 步骤1：N-烯丙基-4-叠氮苯甲酰胺的制备 [1396] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(烯丙基氨基甲酰基)苯基)硼酸 制备。 [1397] 步骤2：按照针对实例45所述的步骤，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和N-烯丙基-4-叠氮苯甲酰胺制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-N-烯丙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.548；[M H] ＝409.3。 [1398] 实例130：外消旋-N-(2-氰基-乙基)-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)- 134 CN 111601810 A 说　明　书 111/170 页 羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 [1399] 步骤1：4-叠氮基-N-(2-氰基乙基)苯甲酰胺的制备 [1400] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((2-氰基乙基)氨基甲酰基)苯 基)硼酸制备。 [1401] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-(2-氰基乙基)苯甲酰胺制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-N-(2-氰基-乙基)-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.469；[M H] ＝ 422.1。 [1402] 实例131：外消旋-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯基)-脲 [1403] 步骤1：1-(4-叠氮基苯基)脲的制备 [1404] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼烷-2-基)苯基)脲制备。 [1405] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-(4-叠氮基苯基)脲制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯基)-脲。LC-MS(QC):tR＝0.410；[M H] ＝384.4。 [1406] 实例132：外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-吡 唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯 [1407] 步骤1：1-(4-((甲氧羰基)氨基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备 [1408] 向吡唑-4-羧酸乙酯(300mg；2.14mmol)和4-(甲氧基羰基氨基)苯基硼酸(417mg； 2.14mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入Cu(OAc)2(292mg；1 .61mmol)和吡啶(0.345ml； 4.28mmol)。将悬浮液在室温搅拌12天。加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用DCM萃取(2 ×)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。粗残余物通过FC (硅胶，庚烷/EtOAc)纯化，得到305mg白色固体状的1-(4-((甲氧基羰基)氨基)苯基)-1H-吡 唑-4-羧酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.86；[M H] ＝289.82。 [1409] 步骤2：(4-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯的制备 [1410] 在室温下，向步骤1的产物1-(4-((甲氧羰基)氨基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 (305mg；1.00mmol)在THF(10ml)的溶液中加入LiAlH4(1M的THF溶液；1.5ml；1.50mmol)。将 反应混合物在室温搅拌30分钟。小心加水，然后加入1N  NaOH水溶液。含水层用DCM(2×)萃 取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到204mg浅褐色固体 状的(4-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.61；[M H] ＝248.06。 [1411] 步骤3：(4-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯的制备 [1412] 在室温下向步骤2的产物(4-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯 (204mg；0.83mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(525mg；1.24mmol)。将反 应混合物在RT搅拌1h。加入饱和NaHCO3水溶液，然后加入饱和Na2S2O3水溶液。将混合物在室 温搅拌10分钟。分离各层，并且用DCM(2×)萃取含水层。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干 135 CN 111601810 A 说　明　书 112/170 页 燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到177mg褐色固体状的(4-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)苯基) 氨基甲酸酯。LC-MS(酸性)：t ＝0.72；[M H] R ＝246.06。 [1413] 步骤4：制备外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- 吡唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯(实例132) [1414] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和(4-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯制备。通过制备型HPLC(酸性条件) 纯化，然后中和并用DCM萃取，得到外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)- 羟基-甲基]-吡唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯。LC-MS(QC):tR＝0.0.599；[M H] ＝410.3。 [1415] 实例133：外消旋-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-三氟甲基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-甲醇 [1416] 按照针对实例1所描述的程序，并使用中间体12外消旋-1-(2-(三氟甲基)咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和叠氮基苯制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到 外消旋-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-(2-三氟甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。 LC-MS(QC):tR＝0.870；[M H] ＝366.2。 [1417] 实例134：外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-三氟甲基-咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1418] 按照针对实例1所描述的程序，并使用中间体12外消旋-1-(2-(三氟甲基)咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-三氟甲基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.885；[M H] ＝396.2。 [1419] 实例135：外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-甲氧基-苄腈 [1420] 步骤1：5-叠氮基-2-甲氧基苄腈的制备 [1421] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-氰基-4-甲氧基苯基)硼酸制备。 [1422] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-甲氧基苄腈制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-甲氧基-苄腈。LC-MS(QC):tR＝0.590；[M H] ＝393.1。 [1423] 实例136：外消旋-2-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-乙醇 [1424] 按照针对实例87所描述的程序，并使用2-溴乙醇制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-2-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-乙醇。LC-MS(QC):tR＝0.492；[M H] ＝398.0。 [1425] 实例137：外消旋-3-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙-1-醇 [1426] 按照针对实例87所描述的程序并使用3-溴-1-丙醇制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-3-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯氧基)丙-1-醇。LC-MS(QC):tR＝0.541；[M H] ＝412.1。 [1427] 实例137a：3-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- 136 CN 111601810 A 说　明　书 113/170 页 [1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙-1-醇 [1428] 手性固定相上对映异构体的分离： [1429] 方法：色谱柱：ChiralPak  AD-H  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；210nM；洗 脱液：50％CO2和50％EtOH；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。进样量：1000μl。 [1430] 用上述方法分离18mg外消旋物，得到6mg  R-对映异构体实例137a和6mg  S-对映异 构体。LC-MS(QC):tR＝0.543；[M H] ＝412.2。 [1431] 实例138：外消旋-2-[2-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-乙氧基]-乙醇 [1432] 按照针对实例87所描述的程序，并使用二甘醇一氯代醇制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-2-[2-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-乙氧基]-乙醇。LC-MS(QC):tR＝0.524；[M H] ＝442.1。 [1433] 实例139：外消旋-1-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇 [1434] 按照针对实例87所描述的程序，并使用1-氯-2-甲基-2-丙醇制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-1-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇。LC-MS(QC):t ＝0.590；[M H] R ＝ 426.0。 [1435] 实例140：外消旋-4-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇 [1436] 按照针对实例87所描述的程序，并使用4-溴-2-甲基丁-2-醇制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇。LC-MS(QC):tR＝0.626；[M H] ＝ 440.1。 [1437] 实例140a：4-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇 [1438] 手性固定相上对映异构体的分离： [1439] 方法：色谱柱：ChiralPak  AD-H  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；210nM；洗 脱液：55％CO2和45％EtOH；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。进样量：1000μl。 [1440] 通过上述方法分离26.9mg的外消旋体，得到10mg的R-对映异构体实例140a和9mg 的S-对映异构体。LC-MS(QC):tR＝0.629；[M H] ＝440.0。 [1441] 实例141：外消旋-3-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2,2-二甲基-丙-1-醇 [1442] 按照针对实例87所描述的程序，并使用3-溴-2,2-二甲基-1-丙醇制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-3-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇。LC-MS(QC):tR＝0.667；[M H] ＝440.3。 [1443] 实例142：外消旋-1-[2-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-乙基]-环丙醇 [1444] 按照针对实例87所描述的程序，并使用1-(2-溴乙基)环丙-1-醇制备。通过制备型 137 CN 111601810 A 说　明　书 114/170 页 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-1-[2-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]- 羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-乙基]-环丙醇。LC-MS(QC):tR＝0.619；[M H] ＝ 438.1。 [1445] 实例142a：1-[2-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-乙基]-环丙醇 [1446] 手性固定相上对映异构体的分离： [1447] 方法：色谱柱：ChiralPak  AD-H  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；210nM；洗 脱液：50％CO2和50％EtOH；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。进样量：1000μl。 [1448] 通过上述方法分离28.4mg的外消旋体，得到10mg的R-对映异构体实例142a和11mg 的S-对映异构体。LC-MS(QC):tR＝0.621；[M H] ＝438.0。 [1449] 实例143：(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(四氢-吡喃-2-基甲氧 基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1450] 按照针对实例87所描述的程序，并使用2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(四氢-吡喃- 2-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):t ＝0.717；[M H] R ＝452.2。 [1451] 实例144：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(3-甲基-氧杂环 丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1452] 按照针对实例87所描述的程序，并使用3-(碘甲基)-3-甲基氧杂环丁烷制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4- (3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝ 0.637；[M H] ＝438.4。 [1453] 实例145：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(3-氟-氧杂环丁 烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1454] 按照针对实例87所描述的程序，并使用3-氟-3-碘甲基氧杂环丁烷制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(3- 氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝ 0.606；[M H] ＝442.3。 [1455] 实例145a：(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(3-氟-氧杂环丁 烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1456] 手性固定相上对映异构体的分离： [1457] 方法：色谱柱：ChiralPak  AD-H  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；210nM；洗 脱液：50％CO2和50％EtOH；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。进样量：2000μl。 [1458] 通过上述方法分离25.6mg的外消旋体，得到13mg的R-对映异构体实例145a和9mg 的S-对映异构体。LC-MS(QC):tR＝0.608；[M H] ＝442.2。 [1459] 实例146：(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧 基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1460] 按照针对实例87所描述的程序，并使用3-氯甲基-1-甲基哌啶盐酸盐制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(1-甲基-哌 啶-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.404；[M H] ＝ 138 CN 111601810 A 说　明　书 115/170 页 465.3。 [1461] 实例147：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(1 ,1-二氧-六 氢-1l6-硫代吡喃-4-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1462] 按照针对实例87所描述的程序，并使用4-(溴甲基)-四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物 制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-{1-[4-(1,1-二氧代六氢-1l6-噻喃-4-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲 醇。LC-MS(QC):tR＝0.585；[M H] ＝500.0。 [1463] 实例148：外消旋-2-氯-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚 [1464] 步骤1：4-叠氮基-2-氯苯酚的制备 [1465] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-氯-4-羟基苯基)硼酸制备。 [1466] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氯苯酚制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-2-氯-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯酚。LC-MS(QC):t ＝0.560；[M H] R ＝388.2。 [1467] 实例148a：2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯酚 [1468] 手性固定相上对映异构体的分离： [1469] 方法：色谱柱：ChiralPak  AD-H  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；252nM；洗 脱液：70％CO2和30％EtOH；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。进样量：4000μl。 [1470] 通过上述方法分离35.3mg的外消旋体，得到13mg的R-对映异构体实例148a和14mg 的S-对映异构体。LC-MS(QC):tR＝0.561；[M H] ＝388.2。 [1471] 实例149：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2,6-二氟-苯酚 [1472] 步骤1：4-叠氮基-2,6-二氟苯酚的制备 [1473] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3,5-二氟-4-羟基苯基)硼酸制备。 [1474] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2,6-二氟苯酚制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2,6-二氟-苯酚。LC-MS(QC):t ＝0.545；[M H] R ＝390.2。 [1475] 实例150：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-氟-苯酚 [1476] 步骤1：4-叠氮基-2-氟苯酚的制备 [1477] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3,5-二氟-4-羟基苯基)硼酸制备。 [1478] 步骤2：按照针对实例45所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氟苯酚制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化为外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三 唑-1-基}-2-氟-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.512；[M H] ＝372.2。 [1479] 实例151：外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- 139 CN 111601810 A 说　明　书 116/170 页 [1,2,3]三唑-1-基}-3-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 [1480] 步骤1：(4-叠氮基-3-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备 [1481] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氟苯 基)硼酸制备。 [1482] 步骤2：按照针对实例45所述的步骤，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和(4-叠氮基-3-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化为外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1 ,2,3]三唑-1-基}-3-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(QC):tR＝0.767；[M H] ＝ 471.3。 [1483] 实例152：外消旋-联苯-4-基-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1484] 将中间体1/步骤7的产物2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛(96mg；0.5mmol)溶 于THF(3.5ml)，冷却至0℃，并且将4-联苯溴化镁在THF中的溶液(0.5M；3ml；1.5mmol)缓慢 加入，并在0℃下继续搅拌30分钟。反应通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭。产物用EtOAc(3 ×)从混合物中萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。残余物通过 反相制备型HPLC纯化，得到外消旋-联苯-4-基-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲 醇。LC-MS(QC):tR＝0.808,[M H] ＝347.2。 [1485] 实例153：外消旋-联苯-3-基-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1486] 类似于实例152的制备的描述制备实例153。LC-MS(QC):tR＝0.798 ,[M H] ＝ 347.2。 [1487] 实例154：外消旋-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-苯基-噻吩-2-基)-甲 醇 [1488] 类似于实例96的制备的描述，使用中间体11即3-溴-2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑 和5-苯基-2-噻吩甲醛来制备实例154。LC-MS(QC):tR＝0.710；[M H] ＝327.2。 [1489] 实例155：外消旋-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(2-苯基-噻唑-5-基)-甲 醇 [1490] 类似于实例96的制备的描述，使用中间体11即3-溴-2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑和 2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醛来制备实例154。LC-MS(QC):tR＝0.596；[M H] ＝328.1。 [1491] 实例156：外消旋-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3-苯基-异噁唑-5-基)- 甲醇 [1492] 类似于实例96的制备的描述，使用中间体11即3-溴-2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑 和3-苯基-5-异噁唑甲醛来制备实例156。LC-MS(QC):tR＝0.583；[M H] ＝312.2。 [1493] 实例157：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-苯基-[1,3,4]噁二 唑-2-基)-甲醇 [1494] 类似于实例152的制备的描述制备实例157。LC-MS(QC):tR＝0.587 ,[M H] ＝ 339.2。 [1495] 实例158：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(2-苯基-2H-[1,2,3]三 唑-4-基)-甲醇 [1496] 类似于实例96的制备的描述，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑 和5-苯基-2-噻吩甲醛来制备实例158。LC-MS(QC):tR＝0.676,[M H] ＝338.2。 140 CN 111601810 A 说　明　书 117/170 页 [1497] 实例159：外消旋-3-{5-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-噻 吩-2-基}-苄腈 [1498] 类似于实例152的制备的描述来制备实例159。LC-MS(QC):t ＝,0.761[M H] R ＝ 378.2。 [1499] 实例160：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2- 基)-甲醇 [1500] 类似于实例152的制备的描述来制备实例160。LC-MS(QC):t ＝0.514 ,[M H] R ＝ 354.1。 [1501] 实例161：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(4-甲氧基-苯基)- 噻吩-2-基]-甲醇 [1502] 类似于实例152的制备的描述来制备实例161。LC-MS(QC):t ＝0.805 ,[M H] R ＝ 383.2。 [1503] 实例162：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(4-三氟甲基-苯 基)-噻吩-2-基]-甲醇 [1504] 类似于实例152的制备的描述来制备实例162。LC-MS(QC):tR＝0.939 ,[M H] ＝ 421.2。 [1505] 实例163：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3-苯基-[1,2,4]噁二 唑-5-基)-甲醇 [1506] 类似于实例152的制备的描述来制备实例163。LC-MS(QC):tR＝0.693 ,[M H] ＝ 339.2。 [1507] 实例164：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-苯基-噻吩-2-基)- 甲醇 [1508] 类似于实例152的制备的描述来制备实例164。LC-MS(QC):t R＝0.806 ,[M H] ＝ 353.2。 [1509] 实例165：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(3-三氟甲基-苯 基)-噻吩-2-基]-甲醇 [1510] 类似于实例152的制备的描述来制备实例165。LC-MS(QC):tR＝0.927 ,[M H] ＝ 420.9。 [1511] 实例166：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(2-甲氧基-苯基)- 噻吩-2-基]-甲醇 [1512] 类似于实例152的制备的描述来制备实例166。LC-MS(QC):t R＝0.805 ,[M H] ＝ 383.2。 [1513] 实例167：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(3-甲氧基-苯基)- 噻吩-2-基]-甲醇 [1514] 类似于实例152的制备的描述来制备实例167。LC-MS(QC):t R＝0.811 ,[M H] ＝ 383.0。 [1515] 实例168：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-吡啶-4-基-噻吩-2- 基)-甲醇 [1516] 类似于实例152的制备的描述来制备实例168。LC-MS(QC):tR＝0.390 ,[M H] ＝ 141 CN 111601810 A 说　明　书 118/170 页 354.0。 [1517] 实例169：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(2-甲基-2H-吡唑- 3-基)-噻吩-2-基]-甲醇 [1518] 类似于实例152的制备的描述来制备实例169。LC-MS(QC):tR＝0.592 ,[M H] ＝ 357.2。 [1519] 实例170：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(2-三氟甲基-苯 基)-噻吩-2-基]-甲醇 [1520] 类似于实例152的制备的描述来制备实例170。LC-MS(QC):tR＝0.889 ,[M H] ＝ 421.0。 [1521] 实例171：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-苯基-噻唑-2-基)- 甲醇 [1522] 类似于实例96的制备的描述，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑 和5-苯基-1,3-噻唑-2-甲醛来制备实例171。LC-MS(酸性)：t ＝0.74,[M H] R ＝353.72。 [1523] 实例172：外消旋-2-{5-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-噻 吩-2-基}-苄腈 [1524] 类似于实例152的制备的描述来制备实例172。LC-MS(QC):tR＝0.745 ,[M H] ＝ 378.2。 [1525] 实例173：外消旋-4-{5-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-噻 吩-2-基}-苄腈 [1526] 类似于实例152的制备的描述来制备实例173。LC-MS(QC):t R＝0.759 ,[M H] ＝ 378.2。 [1527] 实例174：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(3-甲基-3H-[1,2, 3]三唑-4-基]-噻吩-2-基]-甲醇 [1528] 类似于实例152的制备的描述来制备实例174。LC-MS(QC):tR＝0.519 ,[M H] ＝ 358.0。 [1529] 实例175：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-苯基-[1,3,4]噻二 唑-2-基)-甲醇 [1530] 类似于实例152的制备的描述来制备实例175。LC-MS(QC):tR＝0.637 ,[M H] ＝ 355.1。 [1531] 实例176：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻 吩-2-基]-甲醇 [1532] 类似于实例152的制备的描述来制备实例176。LC-MS(QC):tR＝0.754 ,[M H] ＝ 392.3。 [1533] 实例177：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-异喹啉-4-基-噻吩- 2-基)-甲醇 [1534] 类似于实例152的制备的描述来制备实例177。LC-MS(QC):tR＝0.650 ,[M H] ＝ 404.1。 [1535] 实例178：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-苯基-1H-咪唑-4- 基)-甲醇 142 CN 111601810 A 说　明　书 119/170 页 [1536] 类似于实例96的制备的描述，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑 和1-苯基-1H-咪唑-4-甲醛来制备实例178。LC-MS(QC):t ＝0.524,[M H] R ＝337.0。 [1537] 实例49a：(4-{4-[(R)-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3] 三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯 [1538] 手性固定相上对映异构体的分离： [1539] 方法：色谱柱：ChiralCel  OD-H  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；210nM；洗 脱液：65％CO2和35％EtOH/CH3CN  1：1；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。进样量： 1000μl。 [1540] 通过上述方法分离15mg外消旋体，得到6.5mg  R-对映异构体实例49a和5.9mg  S- 对映异构体。LC-MS(QC):tR＝0.551；[M H] ＝399.3。 [1541] 实例87a：(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(四氢-吡喃-4-基甲 氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1542] 手性固定相上对映异构体的分离： [1543] 方法：色谱柱：ChiralCel  OD-H  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；265nM；洗 脱液：65％CO2和35％EtOH/CH3CN  1：1；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。进样量： 2500μl。 [1544] 通过上述方法分离9.8mg外消旋物，得到2.7mg  R-对映异构体实例87a和3.0mg  S- 对映异构体。LC-MS(QC):tR＝0.705；[M H] ＝452.2。 [1545] 实例101a：(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(5-甲基-1-苯基-1H-[1, 2,3]三唑-4-基)-甲醇 [1546] 手性固定相上对映异构体的分离： [1547] 方法：色谱柱：ChiralPak  AS-H  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；280nM；洗 脱液：75％CO2和25％EtOH  0.1％DEA；流量：160.00ml/min；BPR：120bar；温度：40℃。进样 量：2000μl。 [1548] 通过上述方法分离15.9mg的外消旋体，得到4.7mg的R-对映异构体实例101a和 3.3mg的S-对映异构体。LC-MS(QC):tR＝0.595；[M H] ＝352.3。 [1549] 实例139a：1-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇 [1550] 手性固定相上对映异构体的分离： [1551] 方法：色谱柱：ChiralPak  IB  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；264nM；洗脱 液：65％CO2和35％EtOH/CH3CN  1：1；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。进样量： 1000μl。 [1552] 用上述方法分离30mg的外消旋体，得到11.4mg  R-对映异构体实例139a和11.0mg  S-对映异构体。LC-MS(QC):tR＝0.613；[M H] ＝426.2。 [1553] 实例179：外消旋-6-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-3H-苯并噁唑-2-酮 [1554] 步骤1：6-叠氮基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的制备 [1555] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6- 基)硼酸制备。 143 CN 111601810 A 说　明　书 120/170 页 [1556] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和6-叠氮基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-6-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)- 羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1-基}-3H-苯并噁唑-2-酮。LC-MS(QC):tR＝0.503；[M H] ＝ 395.3。 [1557] 实例180：外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 [1558] 步骤1：(4-叠氮基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备 [1559] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼 酸制备。 [1560] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和(4-叠氮基苯基)氨基甲酸叔丁酯制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]- 羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(QC):tR＝0.756；[M H] ＝ 453.2。 [1561] 实例181：外消旋-6-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-3H-苯并噁唑-2-酮 [1562] 按照针对实例179所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-6-{4- [(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-3H-苯并噁唑-2- 酮。LC-MS(QC):tR＝0.479；[M H] ＝383.2。 [1563] 实例182：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-N-甲基-苯甲酰胺 [1564] 步骤1：4-叠氮基-N-甲基苯甲酰胺的制备 [1565] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制 备。 [1566] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-甲基苯甲酰胺制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-甲基-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.488；[M H] ＝395.3。 [1567] 实例183：外消旋-1-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-2-甲氧基-苯基)-3-乙基-脲 [1568] 步骤1：1-(4-叠氮基-2-甲氧基苯基)-3-乙基脲的制备 [1569] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(3-乙基脲基)-3-甲氧基苯基)硼 酸制备。 [1570] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-(4-叠氮基-2-甲氧基苯基)-3-乙基脲制 备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-1-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2-甲氧基-苯基)-3-乙基-脲。LC-MS(QC):tR＝ 144 CN 111601810 A 说　明　书 121/170 页 0.593；[M H] ＝454.3。 [1571] 实例184：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-N-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺 [1572] 步骤1：4-叠氮基-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺的制备 [1573] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((3-羟丙基)氨基甲酰基)苯基) 硼酸制备。 [1574] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)- 羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.481；[M H] ＝439.3。 [1575] 实例185：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 [1576] 步骤1：4-叠氮二苯甲酰胺的制备 [1577] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-氨基甲酰基苯基)硼酸制备。 [1578] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮苯甲酰胺制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.452；[M H] ＝381.1。 [1579] 实例186：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-N-(2-羟基-乙基)苯甲酰胺 [1580] 步骤1：4-叠氮基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺的制备 [1581] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((2-羟乙基)氨基甲酰基)苯基) 硼酸制备。 [1582] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)- 羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.459；[M H] ＝425.3。 [1583] 实例187：外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺 [1584] 步骤1：N-(4-叠氮苯基)新戊酰胺的制备 [1585] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-新戊酰胺基苯基)硼酸制备。 [1586] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和N-(4-叠氮基苯基)新戊酰胺制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.684；[M H] ＝437.2。 [1587] 实例188：外消旋-1-丁基-3-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 145 CN 111601810 A 说　明　书 122/170 页 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-脲 [1588] 步骤1：1-(4-叠氮苯基)-3-丁基脲的制备 [1589] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(3-丁基脲基)苯基)硼酸制备。 [1590] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-(4-叠氮苯基)-3-丁基脲制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-1-丁基-3-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-脲。LC-MS(QC):tR＝0.663；[M H] ＝452.2。 [1591] 实例189：外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-苯甲酰胺 [1592] 步骤1：N-(4-叠氮苯基)苯甲酰胺的制备 [1593] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-苯甲酰氨基苯基)硼酸制备。 [1594] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和N-(4-叠氮基苯基)苯甲酰胺制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.686；[M H] ＝457.3。 [1595] 实例190：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺 [1596] 步骤1：4-叠氮基-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺的制备 [1597] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基) 苯基)硼酸制备。 [1598] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺制 备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝ 0.619；[M H] ＝461.2。 [1599] 实例191：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺 [1600] 步骤1：4-叠氮基-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺的制备 [1601] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(乙基(甲基)氨基甲酰基)苯基) 硼酸制备。 [1602] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺制备。通 过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.576； [M H] ＝423.4。 [1603] 实例192：外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺 [1604] 步骤1：制备N-(4-叠氮苯基)异丁酰胺 [1605] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-异丁酰氨基苯基)硼酸制备。 146 CN 111601810 A 说　明　书 123/170 页 [1606] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和N-(4-叠氮基苯基)异丁酰胺制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.614；[M H] ＝423.4。 [1607] 实例192a：N-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺 [1608] 手性固定相上对映异构体的分离： [1609] 方法：色谱柱：ChiralCel  OD-H  30×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；210nM；洗 脱液：65％CO2和35％EtOH/CH3CN  1：1；流量：160.00ml/min；BPR：100巴；温度：40℃。进样量： 1000μl。 [1610] 用上述方法分离21mg外消旋物，得到10mg  R-对映异构体实例192a和8.3mg  S-对 映异构体。LC-MS(QC):tR＝0.612；[M H] ＝423.3。 [1611] 实例193：外消旋-N-烯丙基-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 [1612] 步骤1：N-烯丙基-4-叠氮苯甲酰胺的制备 [1613] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(烯丙基氨基甲酰基)苯基)硼酸 制备。 [1614] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和N-烯丙基-4-叠氮基苯甲酰胺制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-N-烯丙基-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯甲酰胺。LC-MS(QC):t ＝0.567；[M H] R ＝421.2。 [1615] 实例194：外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮 [1616] 步骤1：5-叠氮基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备 [1617] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(2-氧代-2 ,3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-5-基)硼酸制备。 [1618] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮 制备。通过制备型HPLC纯化(碱性条件，然后酸性条件)，得到外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮。LC- MS(QC):t ＝0.450；[M H] R ＝394.3。 [1619] 实例195：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺 [1620] 步骤1：4-叠氮基-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备 [1621] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸 制备。 [1622] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N,N-二甲基苯甲酰胺制备。通过制 备型HPLC纯化(碱性条件，然后酸性条件)，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 147 CN 111601810 A 说　明　书 124/170 页 噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1-基}-N ,N-二甲基-苯甲酰胺。LC-MS(QC):tR＝ 0.525；[M H] ＝409.4。 [1623] 实例196：外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺 [1624] 按照针对实例102所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-4-{4- [(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-(2-甲氧基-乙 基)-苯甲酰胺。LC-MS(QC):t R＝0.505；[M H] ＝427.3。 [1625] 实例197：外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-5-甲氧基-苄腈 [1626] 步骤1：3-叠氮基-5-甲氧基苄腈的制备 [1627] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-氰基-5-甲氧基苯基)硼酸制备。 [1628] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-叠氮基-5-甲氧基苄腈制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-5-甲氧基-苄腈。LC-MS(QC):tR＝0.650；[M H] ＝393.3。 [1629] 实例198：外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2,3-二甲氧基-苄腈 [1630] 步骤1：5-叠氮基-2,3-二甲氧基苄腈的制备 [1631] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-氰基-4,5-二甲氧基苯基)硼酸制 备。 [1632] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2,3-二甲氧基苄腈制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2,3-二甲氧基-苄腈。LC-MS(QC):tR＝0.666；[M H] ＝423.3。 [1633] 实例199：外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-三氟甲氧基-苄腈 [1634] 步骤1：5-叠氮基-2-(三氟甲氧基)-苄腈的制备 [1635] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸 制备。 [1636] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-(三氟甲氧基)苄腈制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1-基}-2-三氟甲氧基-苄腈。LC-MS(QC):tR＝0.755；[M H] ＝ 447.1。 [1637] 实例200：外消旋-[1-(4-溴-3-氯-吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1638] 步骤1：2-叠氮基-4-溴-3-氯吡啶的制备 [1639] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-溴-3-氯吡啶-2-基)硼酸制备。 148 CN 111601810 A 说　明　书 125/170 页 [1640] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和2-叠氮基-4-溴-3-氯吡啶制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(4-溴-3-氯-吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]- (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.648；[M H] ＝451.1。 [1641] 实例201：外消旋-2-{2-[2-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙醇 [1642] 按照针对实例87所描述的程序，并使用2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙-1-醇制备。 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-2-{2-[2-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙醇。LC-MS (QC):tR＝0.567；[M H] ＝486.1。 [1643] 实例202：(S)-3-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇和(S)-3-(4-{4-[(S)-(2-环丙基-咪唑) [5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇 [1644] 按照针对实例87所述的步骤，并使用(S)-3-氯丙烷-1 ,2-二醇制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到(S)-3-(4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基])-羟 基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙烷-1 ,2-二醇和(S)-3-(4-{4-[(S)-(2-环丙 基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙烷-1,2-二 醇的混合物。LC-MS(QC):tR＝0.476；[M H] ＝428.3。 [1645] 实例203：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(吡啶-2-基甲氧 基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1646] 按照针对实例87所描述的程序，并使用2-(溴甲基)吡啶制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(吡啶-2-基甲氧 基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.548；[M H] ＝445.3。 [1647] 实例204：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(2-二甲基氨基- 乙氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1648] 按照针对实例87所描述的程序，并使用2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(2-二 甲基氨基-乙氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.352；[M H] ＝ 425.3。 [1649] 实例205：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(2-甲磺酰基-乙 氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1650] 按照针对实例87所描述的程序，并使用1-氯-2-(甲基磺酰基)乙烷制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(2-甲 磺酰基-乙氧基)-苯基]-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.549；[M H] ＝ 460.3。 [1651] 实例206：外消旋-3-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙烷-1-磺酸酰胺 [1652] 按照针对实例87所描述的程序，并使用3-溴丙烷-1-磺酰胺制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-3-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 149 CN 111601810 A 说　明　书 126/170 页 基]-[1 ,2 ,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙烷-1-磺酸酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.541；[M H] ＝ 475.3。 [1653] 实例207：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-3-甲基-苯酚 [1654] 步骤1：4-叠氮基-3-甲基苯酚的制备 [1655] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-羟基-2-甲基苯基)硼酸制备。 [1656] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-3-甲基苯酚制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-3-甲基-苯酚。LC-MS(QC):t ＝0.520；[M H] R ＝368.1。 [1657] 实例208：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-3-氟-苯酚 [1658] 步骤1：4-叠氮基-3-氟苯酚的制备 [1659] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(2-氟-4-羟基苯基)硼酸制备。 [1660] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-3-氟苯酚制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-3-氟-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.530；[M H] ＝372.3。 [1661] 实例209：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-三氟甲基-苯酚 [1662] 步骤1：4-叠氮基-2-(三氟甲基)苯酚的制备 [1663] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制 备。 [1664] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-(三氟甲基)苯酚制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2-三氟甲基-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.656；[M H] ＝422.1。 [1665] 实例210：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-三氟甲氧基-苯酚 [1666] 步骤1：4-叠氮基-2-(三氟甲氧基)苯酚的制备 [1667] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸 制备。 [1668] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-(三氟甲氧基)苯酚制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2-三氟甲氧基苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.660；[M H] ＝438.3。 [1669] 实例211：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-甲基-苯酚 [1670] 步骤1：4-叠氮基-2-甲基-苯酚的制备 150 CN 111601810 A 说　明　书 127/170 页 [1671] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-羟基-3-甲基苯基)硼酸制备。 [1672] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-甲基-苯酚制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2-甲基-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.563；[M H] ＝368.3。 [1673] 实例212：外消旋-3-氯-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚 [1674] 步骤1：4-叠氮基-3-氯苯酚的制备 [1675] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(2-氯-4-羟基-苯基)硼酸制备。 [1676] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-3-氯苯酚制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-3-氯-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚。LC-MS(QC):t ＝0.556；[M H] R ＝388.2。 [1677] 实例213：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-3-三氟甲氧基-苯酚 [1678] 步骤1：4-叠氮基-3-(三氟甲氧基)苯酚的制备 [1679] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-羟基-2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸 制备。 [1680] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-3-(三氟甲氧基)苯酚制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1-基}-3-三氟甲氧基-苯酚。LC-MS(QC):t ＝0.627；[M H] R ＝ 438.3。 [1681] 实例214：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-3-三氟甲基-苯酚 [1682] 步骤1：4-叠氮基-3-(三氟甲基)苯酚的制备 [1683] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸制 备。 [1684] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-3-(三氟甲基)苯酚制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-3-三氟甲基-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.601；[M H] ＝422.1。 [1685] 实例215：外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯酚 [1686] 步骤1：3-叠氮基苯酚的制备 [1687] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-羟苯基)硼酸制备。 [1688] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-叠氮基苯酚制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3] 151 CN 111601810 A 说　明　书 128/170 页 三唑-1-基}-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.526；[M H] ＝354.2。 [1689] 实例216：外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-甲氧基-苯酚 [1690] 步骤1：5-叠氮基-2-甲氧基苯酚的制备 [1691] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-羟基-4-甲氧基苯基)硼酸制备。 [1692] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-甲氧基苯酚制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2-甲氧基-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.531；[M H] ＝384.3。 [1693] 实例217：外消旋-2-氯-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚 [1694] 步骤1：5-叠氮基-2-氯苯酚的制备 [1695] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-氯-3-羟基-苯基)硼酸制备。 [1696] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-氯苯酚制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-2-氯-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.615；[M H] ＝388.2。 [1697] 实例218：外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-甲基-苯酚 [1698] 步骤1：5-叠氮基-2-甲基-苯酚的制备 [1699] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-羟基-4-甲基苯基)硼酸制备。 [1700] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-2-甲基苯酚制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-2-甲基-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.602；[M H] ＝368.3。 [1701] 实例219：外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-5-三氟甲基-苯酚 [1702] 步骤1：3-叠氮基-5-(三氟甲基)苯酚的制备 [1703] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸制 备。 [1704] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-叠氮基-5-(三氟甲基)苯酚制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-5-三氟甲基-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.695；[M H] ＝422.2。 [1705] 实例220：外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-5-甲基-苯酚 [1706] 步骤1：3-叠氮基-5-甲基-苯酚的制备 [1707] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-羟基-5-甲基苯基)硼酸制备。 [1708] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 152 CN 111601810 A 说　明　书 129/170 页 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-叠氮基-5-甲基苯酚制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-5-甲基-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.585；[M H] ＝368.1。 [1709] 实例221：外消旋-5-氯-2-{4-[((2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚 [1710] 步骤1：2-叠氮基-5-氯苯酚的制备 [1711] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-氯-2-羟基苯基)硼酸制备。 [1712] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和2-叠氮基-5-氯苯酚制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-5-氯-2-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.641；[M H] ＝388.2。 [1713] 实例222：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,3-二氢-苯并[1, 4]二噁英-6-基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇 [1714] 步骤1：1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备 [1715] 在氩气下向吡唑-4-羧酸乙酯(300mg；2 .14mmol)和1 ,4-苯并二噁烷6-硼酸 (385mg；2 .14mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加Cu(OAc) 2(292mg；1 .61mmol)和吡啶 (0.345ml；4.28mmol)。将得到的悬浮液在室温搅拌5天。加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合 物用CH2Cl2(2×)萃取。合并的组织有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩， 得到314mg白色固体状的1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。 LC-MS(酸性)：t ＝0.92,[M H] R ＝275.03。 [1716] 步骤2：(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的制备 [1717] 在氩气下，在室温下，向1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吡唑-4-羧 酸乙酯(314mg；1 .14mmol)在THF(10ml)中的溶液加入LiAlH4(1M的THF溶液；1 .26ml； 1.26mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h。小心加入水，然后加入1N  NaOH。将混合物用CH2Cl2(2 ×)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到310mg的(1- (2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇。LC-MS(酸性)：tR＝0.65,[M H] ＝233.09。 [1718] 步骤3：1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吡唑-4-甲醛的制备 [1719] 向(1-(2 ,3-二氢苯并[b][1 ,4]二噁英-6-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(310mg； 1.31mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(666mg；1.57mmol)。将反应混 合物在室温搅拌3小时。加入饱和NaHCO3水溶液与饱和Na2S2O3水溶液并将混合物在室温搅 拌10分钟。分离各层，并且用CH2Cl2萃取含水层。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到214mg黄色固体状的1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6- 基)-1H-吡唑-4-甲醛。LC-MS(酸性)：t R＝0.78,[M H] ＝231.05。 [1720] 步骤4：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,3-二氢-苯并[1,4] 二噁英-6-基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇(实例222)的制备 [1721] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吡唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(酸 性条件)纯化，然后中和并用DCM萃取，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)- 153 CN 111601810 A 说　明　书 130/170 页 [1-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.643；[M H] ＝395.3。 [1722] 实例223：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-甲氧基-吡啶-3- 基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇 [1723] 步骤1：1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备 [1724] 按照针对实例222步骤1所描述的程序，但使用(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备。通 过FC(硅胶；0-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸 乙酯，其为白色固体。LC-MS(酸性)：tR＝0.87,[M H] ＝248.09。 [1725] 步骤2：(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的制备 [1726] 按照针对实例222步骤2所描述的程序，但使用1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑- 4-羧酸乙酯制备。获得为白色固体的(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇。LC-MS (酸性)：tR＝0.58,[M H] ＝206.08。 [1727] 步骤3：1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛的制备 [1728] 按照针对实例222步骤3所描述的程序，但使用(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡 唑-4-基)甲醇制备。获得为白色固体的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛。LC-MS (酸性)：tR＝0.69,[M H] ＝204.08。 [1729] 步骤4：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-甲氧基-吡啶-3- 基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇(实例223)的制备 [1730] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛来制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化， 然后中和并用DCM萃取，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(6-甲氧 基-吡啶-3]-基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.596；[M H] ＝368.2。 [1731] 实例224：外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- 吡唑-1-基}-苯基)-乙酰胺 [1732] 步骤1：1-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备 [1733] 按照针对实例222步骤1所描述的程序，但使用(4-乙酰氨基苯基)硼酸制备。通过 FC纯化(硅胶；在庚烷中的0-80％EtOAc)，得到1-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯， 其为白色固体。LC-MS(酸性)：tR＝0.78,[M H] ＝273.86。 [1734] 步骤2：N-(4-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺的制备 [1735] 按照针对实例222步骤2所描述的程序，但使用1-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-4- 羧酸乙酯制备。获得为黄色固体的N-(4-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺。LC-MS (酸性)：tR＝0.54,[M H] ＝232.11。 [1736] 步骤3：制备N-(4-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺 [1737] 按照针对实例222步骤3所描述的程序，但使用N-(4-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基) 苯基)乙酰胺制备。获得为褐色泡沫的N-(4-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺。LC-MS (酸性)：tR＝0.64,[M H] ＝230.11。 [1738] 步骤4：外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-吡 唑-1-基}-苯基)-乙酰胺(实例224)的制备 [1739] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 154 CN 111601810 A 说　明　书 131/170 页 唑和N-(4-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化， 然后中和并用DCM萃取，得到外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-吡唑-1-基}-苯基)-乙酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.529；[M H] ＝394.3。 [1740] 实例225：外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-N-甲基-苯磺酰胺 [1741] 步骤1：4-叠氮基-N-甲基苯磺酰胺的制备 [1742] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)硼酸制 备。 [1743] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-甲基苯磺酰胺制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-甲基-苯磺酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.522；[M H] ＝419.3。 [1744] 实例226：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-N-甲基-苯磺酰胺 [1745] 按照针对实例225所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4- [(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-甲基-苯磺酰 胺。LC-MS(QC):tR＝0.555；[M H] ＝431.3。 [1746] 实例227：(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-甲基-1,1-二氧代-2,3-二 氢-1H-1l6-苯并[d]]异噻唑-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1747] 步骤1：4-溴-2-乙基苯磺酰叠氮化物的制备 [1748] 将4-溴-2-乙基苯-1-磺酰氯(2089mg；7.00mmol)在水/丙酮1：1(50ml)中的溶液在 0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下(在25℃下)浓缩以除去丙 酮。粗产物用EtOAc萃取。分离各层，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得 到2094mg浅黄色油状的4-溴-2-乙基苯磺酰基叠氮化物。 [1749] 步骤2：外消旋-5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的制备 [1750] 将4-溴-2-乙基苯磺酰基叠氮化物(2031mg；7.00mmol)和Co(II)内消旋-四苯基卟 啉(470mg；0.70mmol)在氯苯(20.3ml)中的脱气混合物在85℃下搅拌36h。减压除去氯苯，将 残余物悬浮在EtOAc中并过滤。减压浓缩滤液，残余物通过FC纯化(硅胶；在石油醚中的0- 50％EtOAc)，得到1025mg红褐色固体状的外消旋-5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1, 1-二氧化物。 [1751] 步骤3：外消旋-(3-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)硼酸的制 备 [1752] 在2ml的微波小瓶中，向外消旋-5-溴-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧 化物(127mg；0 .484mmol)在DMF(2 .5ml)中的溶液中加入双(频哪醇)二硼(186mg； 0.727mmol)，然后加入乙酸钾(190mg；1.94mmol)。将混合物用氩气脱气，然后加入二氯(1, 1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)(39.4mg；0.05mmol)。将反应混合物在微波辐射下加热 至120℃持续30分钟。加入水和EtOAc，分离各层，含水层用EtOAc萃取(2×)。合并的有机萃 取物用盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。黑色残留物无需进一步纯化即可用于下一步。 155 CN 111601810 A 说　明　书 132/170 页 [1753] 步骤4：外消旋-5-叠氮基-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的制备 [1754] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用外消旋-(3-甲基-1 ,1-二氧化物-2, 3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)硼酸制备。 [1755] 步骤5：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和外消旋-5-叠氮基-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异 噻唑1,1-二氧化物制备。通过制备型HPLC(先碱性条件，然后酸性条件)纯化，得到(2-乙基- 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-甲基-1,1-二氧代-2,3]-二氢-1H-1l6-苯并[d]异噻唑- 5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.508；[M H] ＝431.2。 [1756] 实例228：(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-甲基-1,1-二氧代-2,3- 二氢-1H-1l6-苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1757] 按照针对实例227所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇制备。通过制备型HPLC(碱性条件，然后酸性条件)纯化，得到 (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1l6-苯并 [d]异噻唑-5-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.531；[M H] ＝443.3。 [1758] 实例229：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇 [1759] 步骤1：1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备 [1760] 按照针对实例222步骤1所描述的程序，但使用(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 基-5-基)硼酸制备。通过FC纯化(硅胶；在庚烷中的0-80％EtOAc)，得到黄色固体状的1-(1- 甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.90,[M H] ＝271.06。 [1761] 步骤2：(1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的制备 [1762] 按照针对实例222步骤2所描述的程序，但使用1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 基-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯制备。获得米色固体状的(1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇。LC-MS(酸性)：tR＝0.63,[M H] ＝229.09。 [1763] 步骤3：1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醛的制备 [1764] 按照针对实例222步骤3所描述的程序，但使用(1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶基-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇制备。通过FC(硅胶；EtOAc/庚烷)纯化，得到黄色固体状的 1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.75,[M H] ＝227.09。 [1765] 步骤4：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶基-5-基])-1H-吡唑-4-基]-甲醇(实例229)的制备 [1766] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.616；[M H] ＝391.3。 [1767] 实例230：外消旋-N-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-苯甲酰胺 [1768] 按照针对实例189所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1- 156 CN 111601810 A 说　明　书 133/170 页 b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-N-(4-{4- [(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-苯甲酰胺。 LC-MS(QC):t R＝0.667；[M H] ＝445.2。 [1769] 实例231：外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-乙酸乙酯 [1770] 按照针对实例87所描述的程序，并使用2-氯乙酸乙酯进行制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-乙酸乙酯。LC-MS(QC):tR＝0.664；[M H] ＝440.3。 [1771] 实例232：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-乙基-苯酚 [1772] 步骤1：4-叠氮基-2-乙基苯酚的制备 [1773] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-乙基-4-羟基苯基)硼酸制备。 [1774] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-乙基苯酚制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-2-乙基-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.625；[M H] ＝382.3。 [1775] 实例233：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-羟基-苄腈 [1776] 步骤1：4-叠氮基-2-羟基苄腈的制备 [1777] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-氰基-3-羟基-苯基)硼酸制备。 [1778] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-羟基苄腈制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-2-羟基-苄腈。LC-MS(QC):tR＝0.569；[M H] ＝379.3。 [1779] 实例234：外消旋-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 [1780] 按照针对实例180所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(4-{4- [(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸 叔丁酯。LC-MS(QC):tR＝0.736；[M H] ＝441.4。 [1781] 实例235：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯磺酰胺 [1782] 步骤1：4-叠氮基苯磺酰胺的制备 [1783] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-氨磺酰基苯基)硼酸制备。 [1784] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基苯磺酰胺制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯磺酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.476；[M H] ＝417.1。 [1785] 实例236：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 157 CN 111601810 A 说　明　书 134/170 页 2,3]三唑-1-基}-N,N-二甲基-苯磺酰胺 [1786] 步骤1：4-叠氮基-N,N-二甲基苯磺酰胺的制备 [1787] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)硼 酸制备。 [1788] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N,N-二甲基苯磺酰胺制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1 ,2,3]三唑-1-基}-N ,N-二甲基-苯磺酰胺。LC-MS(QC):t ＝0.618；[M H] R ＝ 445.3。 [1789] 实例237：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(吡咯烷-1-磺酰 基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1790] 步骤1：1-((4-叠氮苯基)磺酰基)吡咯烷的制备 [1791] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)硼酸 制备。 [1792] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-((4-叠氮苯基)磺酰基)吡咯烷制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4- (吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.669；[M H] ＝ 471.2。 [1793] 实例238：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-N,N-二乙基苯磺酰胺 [1794] 步骤1：4-叠氮基-N,N-二乙基苯磺酰胺的制备 [1795] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)硼 酸制备。 [1796] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N,N-二乙基苯磺酰胺制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟 基-甲基]-[1 ,2,3]三唑-1-基}-N ,N-二乙基-苯磺酰胺。LC-MS(QC):t R＝0.721；[M H] ＝ 473.2。 [1797] 实例239：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-N-乙基-苯磺酰胺 [1798] 步骤1：4-叠氮基-N-乙基苯磺酰胺的制备 [1799] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(N-乙基氨磺酰基)苯基)硼酸制 备。 [1800] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-N-乙基苯磺酰胺制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N-乙基-苯磺酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.594；[M H] ＝445.3。 [1801] 实例240：外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 158 CN 111601810 A 说　明　书 135/170 页 3]三唑-1-基}-苯磺酰胺 [1802] 按照针对实例235所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4- [(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯磺酰胺。LC-MS (QC):t ＝0.452；[M H] R ＝405.2。 [1803] 实例241：外消旋-4-{4-[(2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-N,N-二甲基苯磺酰胺 [1804] 按照针对实例236所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4- [(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-N,N-二甲基-苯磺 酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.596；[M H] ＝433.1。 [1805] 实例242：外消旋-(2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(吡咯烷-1-磺酰 基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇 [1806] 按照针对实例237所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-乙基- 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-{1-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-甲 醇。LC-MS(QC):tR＝0.648；[M H] ＝459.3。 [1807] 实例243：外消旋-N,N-二乙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯磺酰胺 [1808] 按照针对实例238所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-N,N-二乙 基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基]-]1,2,3]三唑-1-基}-苯磺酰 胺。LC-MS(QC):tR＝0.700；[M H] ＝461.2。 [1809] 实例244：外消旋-N-乙基-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯磺酰胺 [1810] 按照针对实例239所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-N-乙基- 4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯磺酰胺。 LC-MS(QC):t ＝0.572；[M H] R ＝433.3。 [1811] 实例245：外消旋-(4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-3-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 [1812] 按照针对实例151所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(4-{4- [(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-3-氟-苯基)-氨基 甲酸叔丁酯。LC-MS(QC):tR＝0.771；[M H] ＝459.2。 [1813] 实例246：外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- 吡唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺 [1814] 步骤1：N-(4-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)苯基)异丁酰胺的制备 [1815] 按照针对实例222步骤1所描述的程序，但使用1H-吡唑-4-甲醛和(4-异丁酰氨基 159 CN 111601810 A 说　明　书 136/170 页 苯基)硼酸制备。通过FC纯化(硅胶；在庚烷中的0-80％EtOAc)，得到白色固体状的N-(4-(4- 甲酰基-1H-吡唑-1-基)苯基)异丁酰胺。LC-MS(酸性)：tR＝0.74,[M H] ＝258.09。 [1816] 步骤2：外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-吡 唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺(实例246)的制备 [1817] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和N-(4-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)苯基)异丁酰胺制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯 化，然后中和并用DCM萃取，得到外消旋-N-(4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)- 羟基-甲基]-吡唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.634；[M H] ＝422.4。 [1818] 实例247：外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-吡 唑-1-基}-2-甲氧基-苄腈 [1819] 步骤1：5-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苄腈的制备 [1820] 按照针对实例222步骤1所描述的程序，但使用1H-吡唑-4-甲醛和(3-氰基-4-甲氧 基苯基)硼酸制备。通过FC纯化(硅胶；在庚烷中的0-80％EtOAc)，得到白色固体状的5-(4- 甲酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苄腈。tR＝0.77,[M H] ＝228.39。 [1821] 步骤2：外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-吡唑- 1-基}-2-甲氧基-苄腈(实例247)的制备 [1822] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和5-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苄腈制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化， 然后中和并用DCM萃取，得到外消旋-5-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-吡唑-1-基}-2-甲氧基-苄腈。LC-MS(QC):tR＝0.653；[M H] ＝392.3。 [1823] 实例248：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2-硝基-苯酚 [1824] 步骤1：4-叠氮基-2-硝基-苯酚的制备 [1825] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼烷-2-基)苯酚制备。 [1826] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-硝基苯酚制备。通过制备型HPLC (酸性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-2-硝基-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.586；[M H] ＝399.1。 [1827] 实例249：外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-苯基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1828] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体13外消旋-1-(2-苯基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]-(2-苯基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):t ＝0.752；[M H] R ＝404.2。 [1829] 中间体13：外消旋-1-(2-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 [1830] 步骤1：2-溴咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酸的制备 [1831] 向中间体6步骤3的产物2-溴咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酸甲酯(4.09g；15.5mmol) 在THF(40ml)中的溶液中加入LiOH  1M(18.6ml,18.6mmol)。将悬浮液在室温下搅拌2小时。 160 CN 111601810 A 说　明　书 137/170 页 混合物用1M  HCl水溶液酸化至pH4，蒸发，并在高真空下干燥，得到4.9g的2-溴咪唑并[5,1- b]噻唑-3-羧酸。LC-MS(酸性)：t ＝0.34；[M H] R ＝246.80。 [1832] 步骤2：2-溴-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺的制备 [1833] 在RT下，向步骤1的产物2-溴咪唑并[5 ,1-b]噻唑-3-羧酸(4 .9g，16 .9mmol)在 CH2Cl2(50ml)和DMF(10ml)中的溶液中加入HATU(7 .724g，20 .3mmol)、DIPEA(3 .48ml， 20.3mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.734g，17.8mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混 合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4 干燥，过滤并在减压下浓缩。通过FC的纯化(硅胶；庚烷/EtOAc)，得到5.25g的2-溴-N-甲氧 基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酰胺。LC-MS(酸性)：tR＝0.48；[M H] ＝291.81。 [1834] 步骤3：N-甲氧基-N-甲基-2-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺的制备 [1835] 向步骤2的产物2-溴-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酰胺(400mg， 1.31mmol)在Na2CO3  1.6M(1ml)和二噁烷(3ml)中的脱气溶液中在氩下加入苯硼酸(191mg， 1.57mol)和Pd(Ph3)4(37.8mg，0.03mmol)。将混合物在95℃下搅拌16小时，然后冷却至室温， 倒入水中并用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下 浓缩。通过FC(硅胶；庚烷/EtOAc)纯化，得到222mg的N-甲氧基-N-甲基-2-苯基咪唑并[5,1- b]噻唑-3-甲酰胺。LC-MS(酸性)：tR＝0.61；[M H] ＝288.03。 [1836] 步骤4：2-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [1837] 在0℃下，向步骤3的产物N-甲氧基-N-甲基-2-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺 (220mg，0.766mmol)在THF(5ml)中的溶液中滴加在甲苯中的1M的氢化二异丁基铝溶液 (1.57ml，1.57mmol)。使混合物升温至室温，并搅拌1小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬 灭，并用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到158mg的2-苯 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.58；[M H] ＝229.0。 [1838] 步骤5：外消旋-1-(2-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(中间体13)的 制备 [1839] 向步骤4的产物2-苯基咪唑并[5 ,1-b]噻唑-3-甲醛(158mg；0 .549mmol)在THF (5ml)中的冰冷溶液中滴加乙炔基溴化镁的溶液(0.5M，在THF中，1.1ml，0.549mmol)。将反 应混合物在室温搅拌0.5h。小心加入氯化铵水溶液使反应淬灭。产物用CH2Cl2(3×20ml)萃 取，合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过FC(硅胶；庚烷/EtOAc)纯化，得 到119mg的外消旋-1-(2-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇。LC-MS(酸性)：tR＝ 0.62；[M H] ＝255.0。 [1840] 实例250：外消旋-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-2-硝基-苯酚 [1841] 步骤1：4-叠氮基-2-硝基苯酚的制备 [1842] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼烷-2-基)苯酚制备。 [1843] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体13外消旋-1-(2-苯 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-硝基苯酚制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-2-硝基-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.730；[M H] ＝435.3。 161 CN 111601810 A 说　明　书 138/170 页 [1844] 实例251：外消旋-(4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 [1845] 步骤1：(4-叠氮基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备 [1846] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼 酸制备。 [1847] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体13外消旋-1-(2-苯 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和(4-叠氮基苯基)氨基甲酸叔丁酯制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基]-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(QC):tR＝0.887；[M H] ＝ 489.2。 [1848] 实例252：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)- 5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1849] 步骤1：1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯的制备 [1850] 按照针对实例279步骤1所描述的程序，但是使用3-氧代丁酸乙酯作为起始材料制 备。LC-MS(酸性)：tR＝0.85；[M H] ＝262.06。 [1851] 步骤2：(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的制备 [1852] 按照针对实例279步骤2所描述的程序，但是使用1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H- 1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯作为起始材料制备。得到紫色固体状的(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲 基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。LC-MS(酸性)：tR＝0.61,[M H] ＝220.36。 [1853] 步骤3：1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的制备 [1854] 按照针对实例222步骤3所描述的程序，但是使用(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H- 1,2,3-三唑-4-基)甲醇制备。得到褐色固体状的1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三 唑-4-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.77,[M H] ＝218.35。 [1855] 步骤4：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-5- 甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇(实例252)的制备 [1856] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(碱性条件) 纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.621；[M H] ＝382.2。 [1857] 实例253：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲唑-5-基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1858] 步骤1：5-叠氮基-1H-吲唑的制备 [1859] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(1H-吲唑-5-基)硼酸制备。 [1860] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-1H-吲唑制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1H-吲唑-5-基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.506；[M H] ＝378.3。 [1861] 实例254：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1-甲基-1H-吲唑- 7-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 162 CN 111601810 A 说　明　书 139/170 页 [1862] 步骤1：7-叠氮基-1-甲基-1H-吲唑的制备 [1863] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硼酸制备。 [1864] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和7-叠氮基-1-甲基-1H-吲唑制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(1-甲基- 1H-吲唑-7-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.585；[M H] ＝392.3。 [1865] 实例255：外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]-(2-甲 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1866] 按照针对实例252所描述的程序，使用中间体2外消旋-1-(2-甲基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑- 4-基]-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.536；[M H] ＝356.3。 [1867] 实例256：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-苯 [1868] 步骤1：4-叠氮基-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-苯的制备 [1869] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苯基) 硼酸制备。 [1870] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苯制备。 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-羟基-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1-基}-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-苯。LC-MS(QC):tR＝ 0.515；[M H] ＝446.3。 [1871] 实例257：外消旋-[2-(1,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧 基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1872] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体14外消旋-1-(2-(1,1-二氟 乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[2-(1,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1- (4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):t R＝0.752；[M H] ＝392.3。 [1873] 中间体14：外消旋-1-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1- 醇 [1874] 步骤1：2-重氮-4,4-二氟-3-氧戊酸乙酯的制备 [1875] 将4,4-二氟-3-氧戊酸乙酯(2000mg；10.5mmol)min乙腈(50ml)溶液依次用4-乙酰 氨基苯磺酰叠氮化物(2743mg；11.1mmol)和Et3N(1.54ml；11.1mmol)处理。将反应混合物在 室温搅拌18小时。将混合物过滤，将滤饼用MeCN洗涤，并将滤液减压浓缩。将残余物重新溶 于CH2Cl2中，过滤，并将滤饼用CH2Cl2洗涤。减压浓缩滤液，得到黄色油状的2-重氮-4,4-二 氟-3-氧戊酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.79；[M H] 207.03。 [1876] 步骤2：外消旋-乙基-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰氨基)-4,4-二氟-3-氧戊酸 酯的制备 [1877] 将2-重氮-4,4-二氟-3-氧戊酸乙酯(2358mg；11.4mmol)溶于DCM(60ml)中，并加入 163 CN 111601810 A 说　明　书 140/170 页 (2-氨基-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(2179mg；12 .0mmol)，然后加入四乙酸二钠(54mg， 0.11mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌5天。加入水，分离各层，并用饱和食盐水洗涤。含水 层以DCM萃取(2×)提取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。得到黑色固体 状的粗制的外消旋-乙基-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-4,4-二氟-3-氧戊酸，将 其直接用于下一步。 [1878] 步骤3：2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-(1,1-二氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯的 制备 [1879] 将步骤2的产物外消旋-乙基-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰氨基)-4,4-二氟-3- 氧戊酸(3708mg；10.5mmol)和Lawesson试剂(4682mg；11.6mmol)悬浮在THF(110ml)中并加 热至回流24小时。减压蒸发THF，并将残余物通过FC(硅胶；EtOAc/庚烷)纯化，得到2333mg的 2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-(1,1-二氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯。LC-MS(酸性)：tR＝ 0.93；[M H] ＝351.41。 [1880] 步骤4：5-(1,1-二氟乙基)-2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯的制备 [1881] 步骤4.1：Boc裂解：将来自步骤3的产物2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(1,1-二 氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯(2333mg；6.66mmol)溶于CH2Cl2(60ml)中，并用4N  HCl的二噁烷溶 液(20ml；80.0mmol)处理。将混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩。 [1882] 步骤4.2：将来自步骤4.1的残余物溶于甲酸乙酯(30ml)中，并加入Et3N(4.33ml； 31 .1mmol)。将混合物在回流下搅拌15小时。加入饱和NH4Cl水溶液，混合物用DCM萃取(2 ×)。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2065mg的5-(1 ,1-二氟乙基)- 2-(甲酰氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯，其无需进一步纯化即可用于步骤5。LC-MS(酸性)：tR ＝0.71；[M H] ＝279.21。 [1883] 步骤5：2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯的制备 [1884] 将来自步骤4.2的产物5-(1 ,1-二氟乙基)-2-(甲酰胺甲基)噻唑-4-甲酸乙酯 (2065mg；7 .42mmol)溶于DCM(30ml)中并冷却至-20℃，然后加入三氯氧化磷(1 .4ml； 14.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并在回流下搅拌48小时。加水，然后加入饱和 NaHCO3水溶液。分离各层，并将含水层以DCM(2×)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并 减压浓缩，得到1572mg米色泡沫状的2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯。 LC-MS(酸性)：tR＝0.68；[M H] ＝260.97。 [1885] 步骤6：(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇的制备 [1886] 将步骤5的产物2-(1 ,1-二氟乙基)咪唑并[5 ,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯(1572mg； 6.04mmol)溶于EtOH(144ml)中，并加入硼氢化钠(1000mg；26.4mmol)。将反应混合物在室温 搅拌24小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物重新溶解在DCM中，并小心地加入水，然后加 入饱和NaHCO3水溶液。分离各层，并且含水层以DCM(2×)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干 燥，过滤并减压浓缩，得到808mg的(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇。LC- MS(酸性)：t ＝0.45；[M H] R ＝219.01。 [1887] 步骤7：2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [1888] 向步骤6的产物(2-(1 ,1-二氟乙基)咪唑并[5 ,1-b]噻唑-3-基)甲醇(808mg； 3.70mmol)在DCM(30ml)中的冰冷溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(1727mg；4.07mmol)。将反应 混合物在室温搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物搅拌30分钟。然后将白色沉 164 CN 111601810 A 说　明　书 141/170 页 淀物过滤并将滤液用DCM(3×)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并 减压浓缩，得到2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.50；[M H] ＝216.98。 [1889] 步骤8：外消旋-1-(2-(1 ,1-二氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 (中间体14)的制备 [1890] 向步骤7的产物2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛(648mg；3.00mmol) 在THF(15ml)中的冰冷溶液逐滴加入乙炔基溴化镁溶液(0.5M，在THF中，3.3ml，6.60mmol)。 将反应混合物在室温搅拌3小时。小心加入氯化铵水溶液使反应淬灭。产物用DCM(3×20ml) 萃取，合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到584mg外消旋-1-(2-(1 ,1-二 氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇。1H  NMR(400MHz,DMSO)δ:8.33(s ,1H) , 7 .17(s ,1H) ,6 .90(d ,J＝4.6Hz ,1H) ,5 .85(dd ,J1＝2.3Hz ,J2＝4.5Hz ,1H) ,3 .73(d ,J＝ 2.2Hz,1H) ,2.09(t,J＝19.0Hz)。 [1891] 实例258：外消旋-[1-(3-氯-1H-吲唑-6-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基- 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1892] 步骤1：6-叠氮基-3-氯-1H-吲唑的制备 [1893] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-氯-1H-吲唑-6-基)硼酸制备。 [1894] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和6-叠氮基-3-氯-1H-吲唑制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(3-氯-1H-吲唑-6-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2- 环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):t ＝0.656；[M H] R ＝412.2。 [1895] 实例259：外消旋-(2-(环戊-1-烯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基- 苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1896] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体15外消旋-1-(2-(环戊-1- 烯-1-基)咪唑基[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制备 型HPLC(酸性条件)纯化，然后中和并用DCM萃取，得到外消旋-(2-(环戊-1-烯基)-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(酸性)：tR ＝0.75；[M H] ＝393.94。 [1897] 中间体15：外消旋-1-(2-(环戊-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔- 1-醇 [1898] 步骤1：2-(环戊-1-烯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺的 制备 [1899] 按照针对中间体13的制备中的步骤3所描述的程序，但是使用环戊-1-烯-1-基硼 酸作为起始材料制备。LC-MS(酸性)：tR＝0.61；[M H] ＝278.24.1H  NMR(400MHz,DMSO)δ: 8.10(s,1H) ,7.49(s,1H) ,7.06(s,1H) ,3.59(m,3H) ,3.35-3.41(m,3H) ,2.45-2.59(m,2H) , 2.31(t,J＝7.4Hz,2H) ,1.92-2.01(m,2H)。 [1900] 步骤2：2-(环戊-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [1901] 按照针对中间体13的制备中的步骤4所描述的程序，但使用2-(环戊-1-烯-1-基)- N-甲氧基-N-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺作为起始材料制备。LC-MS(酸性)：tR＝ 0.57；[M H] ＝218.99。 165 CN 111601810 A 说　明　书 142/170 页 [1902] 步骤3：外消旋-1-(2-(环戊-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 (中间体15)的制备 [1903] 按照针对中间体13的制备中的步骤5所描述的程序，但是使用2-(环戊-1-烯-1- 基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.62；[M H] ＝245.02.1H  NMR(400MHz,DMSO)δ:8.24(s,1H) ,7.06(s,1H) ,6.64(d ,J＝4.5Hz,1H) ,6.09-6.11(m,1H) , 5.80(dd ,J1＝2.3Hz,J2＝4.4Hz,1H) ,3.68(d ,J＝2.3Hz,1H) ,3.30-3.38(m ,2H) ,2.68(m , 2H) ,2.00(m,2H)。 [1904] 实例260：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-吡啶-3-基-1H-吡 唑-4-基)-甲醇 [1905] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛来制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，然后中和 并用DCM萃取，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-吡啶-3-基-1H-吡 唑-4-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.483；[M H] ＝338.3。 [1906] 实例261：外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-甲基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1907] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体2外消旋-1-(2-甲基-咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]-(2-甲基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.522；[M H] ＝342.3。 [1908] 实例262：外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-[2-(2-甲基-丙 烯基)-咪唑并[5,1-b][噻唑-3-基]-甲醇 [1909] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体16外消旋-1-(2-(2-甲基 丙-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通 过制备型HPLC(酸性条件)纯化，然后中和并用DCM萃取，得到外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)- 1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基]-[2-(2-甲基-丙烯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇。LC-MS (QC):tR＝0.699；[M H] ＝382.1。 [1910] 中间体16：外消旋-1-(2-(2-(甲基丙-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙- 2-炔-1-醇 [1911] 步骤1：N-甲氧基-N-甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酰 胺的制备 [1912] 按照针对中间体13的制备中的步骤3所描述的程序，但是使用(2-甲基丙-1-烯-1- 基)硼酸作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.57；[M H] ＝266.02.1H  NMR(400MHz,DMSO)δ: 8.08(s,1H) ,7.08(s,1H) ,6.24(m,1H) ,3.60(s,3H) ,3.33(s,3H) ,1.94(d ,J＝0.7Hz,3H) , 1.92(d,J＝0.8Hz,3H)。 [1913] 步骤2：按照针对中间体13的制备中的步骤4所描述的程序，但使用N-甲氧基-N-甲 基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺为起始材料。LC-MS(酸性)：tR ＝0.53；[M H] ＝207.01。 [1914] 步骤3：外消旋-1-(2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔- 1-醇(中间体16)的制备 166 CN 111601810 A 说　明　书 143/170 页 [1915] 按照针对中间体13的制备中的步骤4所描述的程序，但是使用2-(2-甲基丙-1-烯- 1-基)咪唑并[5 ,1-b]噻唑-3-甲醛作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0 .58；[M H] ＝ 233.02.1H  NMR(400MHz,DMSO)δ:8.21(s,1H) ,7.06(s,1H) ,6.53(d,J＝4.5Hz,1H) ,6.31(m, 1H) ,5.69(m,1H) ,3.63(d,J＝2.3Hz,1H) ,1.93(d,J＝0.8Hz,3H) ,1.87(d,J＝0.8Hz,3H)。 [1916] 实例263：外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-[((E)-2-(丙-1- 烯基))-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇 [1917] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体17外消旋-(E)-1-(2-(丙- 1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制 备型HPLC(酸性条件)纯化，然后中和并用DCM萃取，得到外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]-[((E)-2-(丙-1-烯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇。LC-MS(QC): t R＝0.661；[M H] ＝368.3。 [1918] 中间体17：外消旋-(E)-1-(2-(丙-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2- 炔-1-醇 [1919] 步骤1：(E)-N-甲氧基-N-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酰胺 的制备 [1920] 按照针对中间体13的制备中的步骤3所描述的程序，但使用(E)-丙-1-烯-1-基硼 酸作为起始材料。LC-MS(酸性)：t ＝0.54；[M H] ＝252.01.1R H  NMR(400MHz,DMSO)δ:8.06 (s,1H) ,7.06(s,1H) ,6.55(dd,J1＝0.8Hz,J2＝15.5Hz,1H) ,6.13(m,1H) ,3.60(s,3H) ,3.35 (s,3H) ,1.89(d,J＝6.7Hz,3H)。 [1921] 步骤2：(E)-2-(丙-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [1922] 按照针对中间体13的制备中的步骤4所描述的程序，但使用(E)-N-甲氧基-N-甲 基-2-(丙-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.47； [M H] ＝193.00。 [1923] 步骤3：外消旋-(E)-1-(2-(丙-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1- 醇(中间体17)的制备 [1924] 按照针对中间体13的制备中的步骤5所描述的程序，但使用(E)-2-(丙-1-烯-1- 基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.53；[M H] ＝219.01.1H  NMR(400MHz,DMSO)δ:8.19(s,1H) ,7.04(s,1H) ,6.88-6.92(m,1H) ,6.56(d ,J＝4.3Hz,1H) , 5.97(m,2H) ,3.65(d,J＝2.2Hz,1H) ,1.88(d,J＝6.6Hz,3H)。 [1925] 实例264：外消旋-2-氯-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基}-苯酚 [1926] 步骤1：4-叠氮基-2-氯苯酚的制备 [1927] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-氯-4-羟基-苯基)硼酸制备。 [1928] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体13外消旋-1-(2-苯 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氯苯酚制备。通过制备型HPLC (酸性条件)纯化，得到外消旋-2-氯-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.718；[M H] ＝424.2。 [1929] 实例265：外消旋-[1-(3-氯-4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2- 苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 167 CN 111601810 A 说　明　书 144/170 页 [1930] 按照针对实例87所描述的程序，使用外消旋-2-氯-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚和(溴甲基)环丙烷制备。通过制备型 HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-[1-(3-氯-4-环丙基甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4- 基]-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):t ＝0.966；[M H] R ＝478.3。 [1931] 实例266：外消旋-{1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2, 3]三唑-4-基}-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1932] 按照针对实例87所描述的程序，使用外消旋-2-氯-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1 ,2,3]三唑-1-基}-苯酚和3-(溴甲基)-3-氟氧杂环丁烷制 备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-{1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲 氧基)-苯基]-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基}-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS (QC):t ＝0.840；[M H] R ＝512.2。 [1933] 实例267：外消旋-3-(2-氯-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)丙-1-醇 [1934] 按照针对实例87所描述的程序，使用外消旋-2-氯-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1 ,2 ,3]三唑-1-基}-苯酚和3-溴丙-1-醇制备。通过制备型 HPLC(酸性条件)纯化，然后通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-3-(2-氯-4-{4- [羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙-1- 醇。LC-MS(QC):tR＝0.761；[M H] ＝482.2。 [1935] 实例268：外消旋-4-(2-氯-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇 [1936] 按照针对实例87所描述的程序，使用外消旋-2-氯-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚和4-溴-2-甲基丁-2-醇制备。通过制 备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-4-(2-氯-4-{4-[羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基]-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇。LC-MS(QC):tR＝0.853； [M H] ＝510.3。 [1937] 实例268a：4-(2-氯-4-{4-[(R)-羟基-(2-苯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇 [1938] 手性固定相上对映异构体的分离： [1939] 方法：色谱柱：ChiralPak  IA  20×250mm，5μM；检测器设置：UV-Vis-1；210nM；洗脱 液：80％CH3CN和20％EtOH；流量：16.00毫升/分钟；进样量：1000μl。 [1940] 通过上述方法分离20mg外消旋物，得到4.2mg  R-对映异构体实例268a和4.3mg  S- 对映异构体。LC-MS(QC):tR＝0.841；[M H] ＝510.3。 [1941] 实例269：外消旋-(2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1942] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体18外消旋-1-(2-(丙-1-烯- 2-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制备型 HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧 基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.666；[M H] ＝368.3。 [1943] 中间体18：外消旋-1-(2-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1- 168 CN 111601810 A 说　明　书 145/170 页 醇 [1944] 步骤1：N-甲氧基-N-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺的制 备 [1945] 按照针对中间体13的制备中的步骤3所描述的程序，但是使用丙-1-烯-2-基硼酸 作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.52；[M H] ＝251.98.1H  NMR(400MHz,DMSO)δ:8.12(s, 1H) ,7.08(s,1H) ,5.32(s,2H) ,3.60(s,3H) ,3.35(s,3H) ,2.05(s,3H)。 [1946] 步骤2：(E)-2-(丙-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [1947] 按照针对中间体13的制备中的步骤4所描述的程序，但使用N-甲氧基-N-甲基-2- (丙-1-烯-2-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酰胺作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.46；[M H] ＝193.02。 [1948] 步骤3：外消旋-1-(2-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 (中间体18)的制备 [1949] 按照针对中间体13的制备中的步骤5所描述的程序，但是使用2-(丙-1-烯-2-基) 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.52；[M H] ＝219.01 .1H  NMR(400MHz,DMSO)δ:8.25(d ,J＝0.3Hz,1H) ,7 .09(d ,J＝0.5Hz,1H) ,6.66(d ,J＝4.5Hz, 1H) ,5.71(m,1H) ,5.46(t,J＝1.4Hz,1H) ,5.24(s,1H) ,3.69(d ,J＝2.3Hz,1H) ,2.05-2.07 (m,3H)。 [1950] 实例270：外消旋-[2-((E)-2-环丙基-乙烯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1- (4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [1951] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体19外消旋-1-(2-(-(E)-2- 环丙基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通 过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-[2-((E)-2-环丙基-乙烯基)-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.734； [M H] ＝394.3。 [1952] 中间体19：外消旋-1-(2-(-(E)-2-环丙基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙- 2-炔-1-醇 [1953] 步骤1：(E)-2-(2-环丙基乙烯基)-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰 胺的制备 [1954] 按照针对中间体13的制备中的步骤3所描述的程序，但是使用(E)-(2-环丙基乙烯 基)硼酸作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.61；[M H] ＝277.98.1H  NMR(400MHz,DMSO)δ: 8.04(s,1H) ,7.04(s,1H) ,6.61(d,J＝15.5Hz,1H) ,5.62-5.68(m,1H) ,3.61(s,3H) ,3.36(s, 3H) ,1.66-1.70(m,1H) ,0.86-0.88(m,2H) ,0.60-0.64(m,2H)。 [1955] 步骤2：(E)-2-(2-环丙基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [1956] 按照针对中间体13的制备中的步骤4所描述的程序，但使用(E)-2-(2-环丙基乙烯 基)-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.56； [M H] ＝218.99。 [1957] 步骤3：外消旋-1-(2-(-(E)-2-环丙基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2- 炔-1-醇(中间体19)的制备 [1958] 按照针对中间体13的制备中的步骤5所描述的程序，但是使用(E)-2-(2-环丙基乙 169 CN 111601810 A 说　明　书 146/170 页 烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.60；[M H] ＝245.00。 [1959] 实例271：外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-[((E)-2-(戊-1- 烯基))-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇 [1960] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体20外消旋-1-((E)-2-(戊- 1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制 备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基]- [((E)-2-(戊-1-烯基))-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.811；[M H] ＝ 396.2。 [1961] 中间体20：外消旋-1-((E)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2- 炔-1-醇 [1962] 步骤1：(E)-N-甲氧基-N-甲基-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺 的制备 [1963] 按照针对中间体13的制备中的步骤3所描述的程序，但是使用(E)-戊-1-烯-1-基 硼酸作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.66；[M H] ＝280.02.1H  NMR(400MHz,DMSO)δ:8.06 (s,1H) ,7.06(s,1H) ,6.51-6.55(m,1H) ,6.11(m,1H) ,3.60(s,3H) ,3.36(s,3H) ,2.18-2.24 (m,2H) ,1.46(m,2H) ,0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。 [1964] 步骤2：(E)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [1965] 按照针对中间体13的制备中的步骤4所描述的程序，但使用(E)-N-甲氧基-N-甲 基-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.62； [M H] ＝221.02。 [1966] 步骤3：外消旋-1-((E)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1- 醇(中间体20)的制备 [1967] 按照针对中间体13的制备中的步骤5所描述的程序，但是使用(E)-2-(戊-1-烯-1- 基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.65；[M H] ＝247.02。 [1968] 实例272：外消旋-[1-(4-氨基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-乙基咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1969] 步骤1：4-叠氮基-2-氯苯胺的制备 [1970] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂硼烷-2-基)苯胺制备。 [1971] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氯苯胺制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，得到外消旋-[1-(4-氨基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-乙基-咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.557；[M H] ＝375.2。 [1972] 实例273：外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-[2-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇 [1973] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体21外消旋-1-(2-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4- 基]-[2-(1-甲基-1H-吡唑)-4-基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝ 170 CN 111601810 A 说　明　书 147/170 页 0.573；[M H] ＝408.3。 [1974] 中间体21：外消旋-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙- 2-炔-1-醇 [1975] 步骤1：N-甲氧基-N-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲酰 胺的制备 [1976] 按照针对中间体13的制备中的步骤3所描述的程序，但使用1-甲基吡唑-4-硼酸频 哪醇酯作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.49；[M H] ＝291.94.1H  NMR(400MHz,DMSO)δ: 8.12(s,1H) ,8.08(s,1H) ,7.65(s,1H) ,7.09(s,1H) ,3.89(s,3H) ,3.54(s,3H) ,3.32(s,3H)。 [1977] 步骤2：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [1978] 按照针对中间体13的制备中的步骤4所描述的程序，但使用N-甲氧基-N-甲基-2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝ 0.46；[M H] ＝232.96.1H  NMR(400MHz,DMSO)δ:9.93(s,1H) ,8.63(s,1H) ,8.49(s,1H) ,8.05 (s,1H) ,7.21(d,J＝0.4Hz,1H) ,3.94(s,3H)。 [1979] 步骤3：外消旋-1-(2-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙- 2-炔-1-醇(中间体21)的制备 [1980] 按照针对中间体13的制备中的步骤5所描述的程序，但是使用2-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.49；[M H] ＝ 258.87.1H  NMR(400MHz,DMSO)δ:8.26(s,1H) ,8.09(s,1H) ,7.68(s,1H) ,7.10(s,1H) ,6.64 (d ,J＝4.6Hz,1H) ,5.70(dd ,J1＝2.3Hz,J2＝4.6Hz,1H) ,3.91(s ,3H) ,3.69(d ,J＝2.3Hz, 1H)。 [1981] 实例274：外消旋-[5-叔丁基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环 丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1982] 步骤1：5-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯的制备 [1983] 根据针对实例279的制备的步骤1所描述的程序，但是使用4,4-二甲基-3-氧戊酸 甲酯作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.94；[M H] ＝289.85。 [1984] 步骤2：(5-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的制备 [1985] 根据针对实例279的制备的步骤2所描述的程序，但是使用5-(叔丁基)-1-(4-甲氧 基苯基)-1H-1 ,2,3-三唑-4-羧酸甲酯作为起始材料。得到白色固体状的(5-(叔丁基)-1- (4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。LC-MS(酸性)：tR＝0.76,[M H] ＝262.08。 [1986] 步骤3：5-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的制备 [1987] 按照针对实例222的步骤3所描述的程序，但使用(5-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇制备。得到白色固体状的5-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苯基)- 1H-1,2,3-三唑-4-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.92,[M H] ＝260.03。 [1988] 步骤4：外消旋-[5-叔丁基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇(实例274)的制备 [1989] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和5-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到外消旋-[5-叔丁基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):t ＝0.750；[M H] R ＝424.2。 171 CN 111601810 A 说　明　书 148/170 页 [1990] 实例275：3-(2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)丙-1-醇 [1991] 按照针对实例87所描述的程序，使用2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚和3-溴丙-1-醇制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到3-(2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙-1-醇。LC-MS(QC):tR＝0.634；[M H] ＝446.3。 [1992] 实例276：(R)-{1-[3-氯-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4- 基}-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1993] 按照针对实例87所描述的程序，使用2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到(R)-{1-[1-[3-氯-4-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-苯基]- 1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基}-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝ 0.777；[M H] ＝486.3。 [1994] 实例277：4-(2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇 [1995] 按照针对实例87所描述的程序，使用2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚和4-溴-2-甲基丁-2-醇制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到4-(2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)- 羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇。LC-MS(QC):tR＝0.724；[M H] ＝474.3。 [1996] 实例278：外消旋-[1-(4-氨基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙基- 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [1997] 步骤1：4-叠氮基-2-氯苯胺的制备 [1998] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂硼烷-2-基)苯胺制备。 [1999] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氯苯胺制备。通过制备型HPLC (碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(4-氨基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.581；[M H] ＝387.3。 [2000] 实例279：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-乙基-1-(4-甲氧基- 苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2001] 步骤1：5-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯的制备 [2002] 在50℃下搅拌3-氧代戊酸甲酯(0 .26ml；2 .00mmol)、1-叠氮基-4-甲氧基苯 (298mg；2.00mmol)和K2CO3(1106mg；8.00mmol)在DMSO(1ml)中的悬浮液1小时。将混合物冷 却至室温，并添加水(4ml)。将混合物冷却至5℃，将得到的固体过滤并用水洗涤，得到5-乙 基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1 ,2 ,3-三唑-4-羧酸甲酯。LC-MS(酸性)：tR＝0.86 ,[M H] ＝ 262.01。 [2003] 步骤2：(5-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的制备 [2004] 在室温下向5-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1 ,2 ,3-三唑-4-羧酸甲酯(395mg； 172 CN 111601810 A 说　明　书 149/170 页 1.51mmol)在MeOH(4ml)中的溶液中添加NaBH4(114mg；3.02mmol)。将反应混合物在室温下 搅拌1h。加入更多的NaBH4，并将混合物在室温搅拌直至反应完成。加入MeOH(3ml)，并将混 合物减压浓缩。固体在DCM(10ml)和饱和NaHCO3水溶液(10毫升)之间分配。分离各层，含水 层用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到米黄色 固体状的(5-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1 ,2 ,3-三唑-4-基)甲醇。LC-MS(酸性)：tR＝ 0.67,[M H] ＝234.02。 [2005] 步骤3：5-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的制备 [2006] 按照针对实例222的步骤3所描述的程序，但使用(5-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H- 1,2,3-三唑-4-基)甲醇制备。获得浅橙色固体状的5-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3- 三唑-4-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.84,[M H] ＝232.06。 [2007] 步骤4：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-乙基-1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇(实例279)的制备 [2008] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和5-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(碱性条件) 纯化，然后通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-[5-乙基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝ 0.672；[M H] ＝396.2。 [2009] 实例280：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-异丙基-1-(4-甲氧 基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2010] 步骤1：5-异丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯的制备 [2011] 按照针对实例279的制备的步骤1所描述的程序，但是使用4-甲基-3-氧代戊酸甲 酯作为起始材料。LC-MS(酸性)：t ＝0.91；[M H] R ＝276.09。 [2012] 步骤2：(5-异丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的制备 [2013] 按照针对实例279的制备的步骤2所描述的程序，但是使用5-异丙基-1-(4-甲氧基 苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯作为起始材料。获得褐色固体状的(5-异丙基-1-(4-甲 氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。LC-MS(酸性)：t ＝0.73,[M H] R ＝248.24。 [2014] 步骤3：5-异丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的制备 [2015] 按照针对实例222的步骤3所描述的程序，但是使用(5-异丙基-1-(4-甲氧基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇制备。获得橙色固体状的5-异丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H- 1,2,3-三唑-4-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.90,[M H] ＝246.04。 [2016] 步骤4：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-异丙基-1-(4-甲氧基- 苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇(实例280)的制备 [2017] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和5-异丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(酸性条 件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-异丙基-1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.717；[M H] ＝410.2。 [2018] 实例281：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-环丙基-1-(4-甲氧 基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2019] 步骤1：5-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯的制备 173 CN 111601810 A 说　明　书 150/170 页 [2020] 按照针对实例279的制备的步骤1所描述的程序，但是使用3-环丙基-3-氧代丙酸 甲酯作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.86；[M H] ＝273.85。 [2021] 步骤2：(5-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的制备 [2022] 按照针对实例279的制备的步骤2所描述的程序，但是使用5-环丙基-1-(4-甲氧基 苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯作为起始材料。得到米黄色固体状的(5-环丙基-1-(4- 甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。LC-MS(酸性)：tR＝0.69,[M H] ＝246.03。 [2023] 步骤3：5-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的制备 [2024] 按照针对实例222的步骤3所描述的程序，但使用(5-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)- 1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇制备。获得红色油状的5-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3- 三唑-4-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.85,[M H] ＝244.03。 [2025] 步骤4：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-环丙基-1-(4-甲氧基- 苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇(实例281)的制备 [2026] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和5-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(酸性条 件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-环丙基-1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.685；[M H] ＝408.2。 [2027] 实例282：(R)-{1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3] 三唑-4-基}-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2028] 按照针对实例87所描述的程序，使用2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚和3-(溴甲基)-3-氟氧杂环丁烷制备。 通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到(R)-{1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)- 苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC): t ＝0.704；[M H] R ＝476.1。 [2029] 实例283：1-(2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇 [2030] 按照针对实例87所描述的程序，使用2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚和1-溴-2-甲基丙烷-2-醇制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到1-(2-氯-4-{4-[(R)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基]-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇。LC-MS(QC):tR＝0.691； [M H] ＝460.3。 [2031] 实例284：外消旋-N-(2-氯-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺 [2032] 在室温下，将外消旋-[1-(4-氨基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇(30mg；0.078mmol)、异丁酸(8.2mg；0.093mmol)、三乙 胺(0.014ml；0.101mmol)和HATU(41mg；0.109mmol)在DMF(1ml)中的溶液搅拌16小时。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-N-(2-氯-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-异丁酰胺。LC-MS(QC):tR＝0.858；[M H] ＝457.3。 [2033] 实例285：外消旋-(2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H- 174 CN 111601810 A 说　明　书 151/170 页 [1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2034] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1, 2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):t ＝0.599；[M H] R ＝356.2。 [2035] 实例286：外消旋-[2-(4-氟-苯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2036] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体22外消旋-1-(2-(4-氟苯 基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[2-(4-氟-苯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲 氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.785；[M H] ＝422.3。 [2037] 中间体22：外消旋-1-(2-(4-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 [2038] 步骤1：2-(4-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺的制备 [2039] 按照针对中间体13的制备的步骤3所描述的程序，但使用4-氟苯基硼酸作为起始 材料。LC-MS(酸性)：t ＝0.61；[M H] ＝305.79.1R H  NMR(400MHz,DMSO)δ:8.19(s,1H) ,7.54- 7.65(m,2H) ,7.35-7.43(m,2H) ,7.17(s,1H) ,3.49(s,3H) ,3.17(s,3H)。 [2040] 步骤2：外消旋-2-(4-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [2041] 按照针对中间体13的制备的步骤4所描述的程序，但使用2-(4-氟苯基)-N-甲氧 基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.59；[M H] ＝ 246.94。 [2042] 步骤3：外消旋-1-(2-(4-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(中间 体22)的制备 [2043] 按照针对中间体13的制备的步骤5所描述的程序，但是使用外消旋-2-(4-氟苯基) 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.60；[M H] ＝272.95。 [2044] 实例287：外消旋-[2-(2-氟-苯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2045] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体23外消旋-1-(2-(2-氟苯 基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制备型 HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[2-(2-氟-苯基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[1-(4-甲 氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):t ＝0.752；[M H] R ＝422.3。 [2046] 中间体23：外消旋-1-(2-(2-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇 [2047] 步骤1：2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺的制备 [2048] 按照针对中间体13的制备的步骤3所描述的程序，但是使用2-氟苯基硼酸作为起 始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.62；[M H] ＝305.76.1H  NMR(400MHz ,DMSO)δ:8.19(s ,1H) , 7.55-7.58(m,2H) ,7.36-7.40(m,2H) ,7.16(s,1H) ,3.49(s,3H) ,3.21(m,3H)。 [2049] 步骤2：外消旋-2-(2-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛的制备 [2050] 按照针对中间体13的制备的步骤4所描述的程序，但是使用2-(2-氟苯基)-N-甲氧 基-N-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酰胺作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.59；[M H] ＝ 246.95。 175 CN 111601810 A 说　明　书 152/170 页 [2051] 步骤3：外消旋-1-(2-(2-氟苯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(中间 体23)的制备 [2052] 按照针对中间体13的制备的步骤5所描述的程序，但是使用外消旋-2-(2-氟苯基) 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-甲醛作为起始材料。LC-MS(酸性)：t R＝0.62；[M H] ＝272.94。 [2053] 实例288：外消旋-[1-(3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2- 环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2054] 步骤1：5-叠氮基-1-氯-3-氟-2-甲氧基苯的制备 [2055] 在0℃下向3-氯-5-氟-4-甲氧基苯胺(100mg；0.57mmol)在1M的HCl水溶液(8ml)中 加入亚硝酸钠(40mg；0.57mmol)在水(2ml)中的溶液。将反应混合物搅拌20分钟，并加入叠 氮化钠(45mg；0.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释，分离 各层，并用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到黄色油状的5-叠氮基-1- 氯-3-氟-2-甲氧基苯。1H  NMR(400MHz,DMSO)δ:7.19(dd,J1＝2.75Hz,J2＝22.0Hz,1H) ,7.18 (dd,J1＝2.75Hz,J2＝12.3Hz,1H) ,3.86(d,J＝1.0Hz,3H)。 [2056] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和5-叠氮基-1-氯-3-氟-2-甲氧基苯制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三 唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.741；[M H] ＝ 420.3。 [2057] 实例289：外消旋-[1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2058] 步骤1：4-叠氮基-2-氯-1-甲氧基苯的制备 [2059] 按照针对实例288的步骤1所描述的程序，使用3-氯-4-甲氧基苯胺制备。 [2060] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氯-1-甲氧基苯制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]- (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.687；[M H] ＝402.2。 [2061] 实例290：外消旋-[1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]-(2-环丙 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2062] 步骤1：4-叠氮基-2-溴-1-甲氧基苯的制备 [2063] 按照针对实例288的步骤1所描述的程序，使用3-溴-4-甲氧基苯胺制备。 [2064] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-溴-1-甲氧基苯制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]- (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.703；[M H] ＝446.2。 [2065] 实例291：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-碘-4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2066] 步骤1：4-叠氮基-2-碘-1-甲氧基苯的制备 [2067] 按照针对实例288的步骤1所描述的程序，使用3-碘-4-甲氧基苯胺制备。 [2068] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 176 CN 111601810 A 说　明　书 153/170 页 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-碘代-1-甲氧基苯制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-碘- 4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。t R＝0.740；[M H] ＝494.2。 [2069] 实例292：外消旋-[1-(3-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2- 环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2070] 步骤1：1-叠氮基-3-氯-2-氟-4-甲氧基苯的制备 [2071] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸制 备。 [2072] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-3-氯-2-氟-4-甲氧基苯制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(3-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三 唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.703；[M H] ＝ 420.2。 [2073] 实例293：外消旋-4-(2-氯-4-{4-[羟基-(2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇 [2074] 步骤1：外消旋-2-氯-4-{4-[羟基-(2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚的制备 [2075] 按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体18外消旋-1-(2-(丙-1-烯- 2-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氯苯酚制备。通过制备型 HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-2-氯-4-{4-[羟基-(2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚。LC-MS(酸性)：tR＝0.66；[M H] ＝387.90。 [2076] 步骤2：外消旋-4-(2-氯-4-{4-[羟基-(2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇(实例293)的制备 [2077] 按照针对实例87所描述的程序，使用外消旋-2-氯-4-{4-[羟基-(2-异丙烯基-咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚和4-溴-2-甲基丁-2-醇制备。通 过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-4-(2-氯-4-{4-[羟基-(2-异丙烯基-咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基丁-2-醇。LC-MS(QC):tR＝ 0.778；[M H] ＝474.3。 [2078] 实例294：外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯 [2079] 步骤1：3-(叠氮基甲基)苯甲酸甲酯的制备 [2080] 在0℃下，向3-(羟甲基)苯甲酸甲酯(514mg；2.94mmol)和二苯基磷酰叠氮化物 (0.78ml；3.53mmol)在甲苯(5ml)中的溶液中加入DBU(0.49ml；3.23mmol)。将反应混合物在 0℃下搅拌1h，在室温下搅拌18h。用水和DCM稀释溶液，并用1N  HCl水溶液使水层呈酸性。分 离各层，并且含水层。水层用EtOAc萃取(2×)。合并的有机萃取物依次用水和盐水洗涤，干 燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过FC(硅胶；庚烷/EtOAc)纯化，得到478mg无色油状物。LC- MS(酸性)：tR＝0.88；[M H] ＝192.07。 [2081] 步骤2：按照针对实例45所述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-(叠氮基甲基)苯甲酸甲酯制备。通过制备型HPLC(碱 177 CN 111601810 A 说　明　书 154/170 页 性条件)纯化，得到外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯。LC-MS(QC):tR＝0.600；[M H] ＝410.2。 [2082] 实例295：外消旋-[1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]- (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2083] 步骤1：1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯的制备 [2084] 按照针对实例279的制备的步骤1所描述的程序，但使用4-叠氮基-2-氯-1-甲氧基 苯和3-氧代丁酸乙酯作为起始材料。LC-MS(酸性)：tR＝0.91；[M H] ＝295.99。 [2085] 步骤2：(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的制备 [2086] 按照针对实例279的制备的步骤2所描述的程序，但是使用1-(3-氯-4-甲氧基苯 基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯作为起始材料。得到白色固体状的(1-(3-氯-4-甲 氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。LC-MS(酸性)：tR＝0.68,[M H] ＝253.96。 [2087] 步骤3：1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的制备 [2088] 按照针对实例222的步骤3所描述的程序，但使用(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲 基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇制备。得到白色固体状的1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基- 1H-1,2,3-三唑-4-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.84,[M H] ＝251.95。 [2089] 步骤4：外消旋-[1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2- 环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇(实例295)的制备 [2090] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到外消旋-[1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2- 环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.686；[M H] ＝416.3。 [2091] 实例296：外消旋-[1-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]- (2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2092] 步骤1：1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯的制备 [2093] 按照针对实例279的制备的步骤1所描述的程序，但使用4-叠氮基-2-氯-1-乙氧基 苯(其如实例45的步骤1所述，使用(3-氯-4-乙氧基苯基)硼酸制备)和3-氧代丁酸乙酯作为 起始材料。LC-MS(酸性)：t ＝0.97；[M H] R ＝309.93。 [2094] 步骤2：(1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的制备 [2095] 按照针对实例279的制备的步骤2所描述的程序，但是使用1-(3-氯-4-乙氧基苯 基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯作为起始材料。得到白色固体状的(1-(3-氯-4-乙 氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。LC-MS(酸性)：tR＝0.75,[M H] ＝268.00。 [2096] 步骤3：1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的制备 [2097] 按照针对实例222的步骤3所描述的程序，但使用(1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-5-甲 基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇制备。得到白色固体状的1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-5-甲基- 1H-1,2,3-三唑-4-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.91,[M H] ＝265.98。 [2098] 步骤4：外消旋-[1-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2- 环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇(实例296)的制备 [2099] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(酸性 178 CN 111601810 A 说　明　书 155/170 页 条件)纯化，得到外消旋-[1-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2- 环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.760；[M H] ＝430.3。 [2100] 实例297：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯 [2101] 步骤1：4-(叠氮基甲基)苯甲酸甲酯的制备 [2102] 按照针对实例294的制备的步骤1所描述的程序，并使用4-(羟甲基)苯甲酸甲酯作 为起始材料。 [2103] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-(叠氮基甲基)苯甲酸甲酯制备。通过制备 型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基- 甲基]-[1,2,3]三唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯。LC-MS(QC):tR＝0.596；[M H] ＝410.2。 [2104] 实例298：外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基甲基}-苯酚 [2105] 步骤1：3-(叠氮基甲基)苯酚的制备 [2106] 按照针对实例94的制备的步骤1所描述的程序，并使用3-(羟甲基)苯酚作为起始 材料。 [2107] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-(叠氮基甲基)苯酚制备。通过制备型HPLC (酸性条件)纯化，得到外消旋-3-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基甲基}-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.495；[M H] ＝368.3。 [2108] 实例299：外消旋-{1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2, 3]三唑-4-基}-(2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2109] 按照针对实例293所描述的程序，使用外消旋-2-氯-4-{4-[羟基-(2-异丙烯基-咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚和3-(溴甲基)-3-氟氧杂环丁烷 制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-{1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基 甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-(2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。 LC-MS(酸性)：tR＝0.76；[M H] ＝476.06。 [2110] 实例300：外消旋-[1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2- 环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2111] 步骤1：1-叠氮基5-氯-2-氟-4-甲氧基苯的制备 [2112] 按照针对实例288的步骤1所描述的程序，使用5-氯-2-氟-4-甲氧基苯胺制备。 [2113] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-5-氯-2-氟-4-甲氧基苯制备。通过 制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-[1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三 唑-4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.698；[M H] ＝ 420.3。 [2114] 实例301：外消旋-3-(2-氯-4-{4-[羟基-(2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙-1-醇 [2115] 按照针对实例293所描述的程序，使用外消旋-2-氯-4-{4-[羟基-(2-异丙烯基-咪 179 CN 111601810 A 说　明　书 156/170 页 唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚和3-溴丙-1-醇制备。通过制备 型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-3-(2-氯-4-{4-[羟基-(2-异丙烯基-咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙-1-醇。LC-MS(QC):tR＝0.685；[M H] ＝446.3。 [2116] 实例302：外消旋-4-(2-氯-4-{4-[(2-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇 [2117] 步骤1：4-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁-2-醇的制备 [2118] 按照针对实例288描述的步骤1，使用4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(其 按照针对实例87描述的程序并使用4-氨基-2-氯苯酚和4-溴-2-甲基丁-2-醇通过烷基化制 备)制备。 [2119] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁-2-醇制 备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-(2-氯-4-{4-[(2-乙基咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基]-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇。LC-MS(QC):tR＝ 0.683；[M H] ＝462.2。 [2120] 实例303：外消旋-4-[2-氯-4-(4-{羟基-[2-(1-甲基-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基]-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇 [2121] 步骤1：4-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁-2-醇的制备 [2122] 按照针对实例288的步骤1描述的程序，使用4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁- 2-醇(其按照针对实例87描述的程序并使用4-氨基-2-氯苯酚和4-溴-2-甲基丁-2-醇通过 烷基化制备)。 [2123] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体5外消旋-1-(2-(1- (甲基环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)-2-甲 基丁-2-醇制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-4-[2-氯-4-(4-{羟基-[2- (1-甲基-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-酰基]-甲基}-[1,2,3]三唑-1-基)-苯氧基]-2- 甲基-丁-2-醇。LC-MS(QC):t ＝0.768；[M H] R ＝488.2。 [2124] 实例304：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基甲基}-苯酚 [2125] 步骤1：4-(叠氮基甲基)苯酚的制备 [2126] 按照针对实例294的制备的步骤1所描述的程序，并使用4-(羟甲基)苯酚作为起始 材料。 [2127] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-(叠氮基甲基)苯酚制备。通过制备型HPLC (酸性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基甲基}-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.458；[M H] ＝368.1。 [2128] 实例305：外消旋-2-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基甲基}-苯酚 [2129] 步骤1：2-(叠氮基甲基)苯酚的制备 [2130] 按照针对实例294的制备的步骤1所描述的程序，并使用2-(羟甲基)苯酚作为起始 180 CN 111601810 A 说　明　书 157/170 页 材料。 [2131] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和2-(叠氮基甲基)苯酚制备。通过制备型HPLC (酸性条件)纯化，得到外消旋-2-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- [1,2,3]三唑-1-基甲基}-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.509；[M H] ＝368.1。 [2132] 实例306：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-2-甲基- 苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2133] 步骤1：1-叠氮基-4-甲氧基-2-甲基苯的制备 [2134] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸制备。 [2135] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基-2-甲基苯制备。通过制 备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲 氧基-2-甲基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.613；[M H] ＝382.1。 [2136] 实例307：外消旋-4-[2-氯-4-(4-{[2-(1,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基]-羟基-甲基}-[1,2,3]三唑-1-基)-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇 [2137] 步骤1：4-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁-2-醇的制备 [2138] 按照针对实例288描述的步骤1，使用4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(其 按照针对实例87描述的程序并使用4-氨基-2-氯苯酚和4-溴-2-甲基丁-2-醇通过烷基化制 备)制备。 [2139] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体14外消旋-1-(2-(1, 1-二氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)-2-甲 基丁-2-醇制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，然后中和并用DCM萃取，得到外消旋-4- [2-氯-4-(4-{[2-(1 ,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基}-[1 ,2,3]三 唑-1-基)-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇。LC-MS(QC):tR＝0.850；[M H] ＝498.1。 [2140] 实例308：4-[2-氯-4-(4-{[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]- 羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基)-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇 [2141] 步骤1：4-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁-2-醇的制备 [2142] 按照针对实例288的步骤1描述的程序，使用4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁- 2-醇(其按照针对实例87描述的程序并使用4-氨基-2-氯苯酚和4-溴-2-甲基丁-2-醇通过 烷基化制备)制备。 [2143] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体9反式-1-[(2-氟-环 丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]丙-2-炔-1-醇和4-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁- 2-醇制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，然后中和并用DCM萃取，得到4-[2-氯-4-(4- {[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基}-[1,2,3]三唑-1-基)- 苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇。LC-MS(QC):tR＝0.718；[M H] ＝492.1。 [2144] 实例309：4-[2-氯-4-(4-{[2-(顺式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]- 羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇 [2145] 步骤1：4-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁-2-醇的制备 [2146] 按照针对实例288的步骤1描述的程序，使用4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁- 181 CN 111601810 A 说　明　书 158/170 页 2-醇(其按照针对实例87描述的程序并使用4-氨基-2-氯苯酚和4-溴-2-甲基丁-2-醇通过 烷基化制备)制备。 [2147] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体8顺式-1-[(2-氟-环 丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]丙-2-炔-1-醇和4-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)-2-甲基丁- 2-醇制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，然后中和并用DCM萃取，得到4-[2-氯-4-(4- {[2-(顺式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基}-[1,2,3]三唑-1-基)- 苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇。LC-MS(QC):tR＝0.685；[M H] ＝492.1。 [2148] 实例310：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-羟甲基-苯基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2149] 步骤1：(4-叠氮基苯基)甲醇的制备 [2150] 按照针对实例288的步骤1所描述的程序，使用(4-氨基苯基)甲醇制备。 [2151] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和(4-叠氮基苯基)甲醇制备。通过FC纯化(硅 胶；EtOAc/MeOH)，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-羟甲基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.474；[M H] ＝368.1。 [2152] 实例311：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-2,6-二 甲基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2153] 步骤1：2-叠氮基-5-甲氧基-1,3-二甲基苯的制备 [2154] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)硼酸制 备。 [2155] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和2-叠氮基-5-甲氧基-1,3-二甲基苯制备。通 过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1- (4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.646；[M H] ＝396.2。 [2156] 实例312：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-{4-[2-(2,2,2-三氟 乙氧基)-乙氧基]-苯基}-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇 [2157] 按照针对实例87所描述的程序，使用外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三唑-1-基}-苯酚和2-(2-溴乙氧基)-1 ,1 ,1-三氟乙烷制 备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)- (1-{4-[2-(2 ,2 ,2-三氟乙氧基)-乙氧基]-苯基}-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基)-甲醇。LC-MS (QC):tR＝0.730；[M H] ＝480.2。 [2158] 实例313：外消旋-3-[2-氯-4-(4-{羟基-[2-(1-甲基-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基]-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基)-苯氧基]-丙-1-醇 [2159] 步骤1：3-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)丙-1-醇的制备 [2160] 按照针对实例288的步骤1所描述的程序，使用3-(4-氨基-2-氯苯氧基)丙-1-醇 (其按照针对实例87描述的程序并使用4-氨基-2-氯苯酚和3-溴丙-2-醇通过烷基化制备) 制备。 [2161] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体5外消旋-1(2-(1-甲 182 CN 111601810 A 说　明　书 159/170 页 基环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)丙-1-醇 制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-3-[2-氯-4-(4-{羟基-[2-(1-甲基-环 丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲基}-[1 ,2,3]三唑-1-基)-苯氧基]-丙-1-醇。LC-MS (QC):tR＝0.682；[M H] ＝460.1。 [2162] 实例314：外消旋-3-[2-氯-4-(4-{[2-(1,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基]-羟基-甲基}-[1,2,3]三唑-1-基)-苯氧基]-丙-1-醇 [2163] 按照针对实例313所描述的程序，使用中间体14外消旋-1-(2-(1 ,1-二氟乙基)咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)丙-1-醇制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-3-[2-氯-4-(4-{[2-(1,1-二氟乙基)-咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基]-羟基-甲基}-[1 ,2 ,3]三唑-1-基)-苯氧基]-丙-1-醇。LC-MS(QC):tR＝ 0.747；[M H] ＝470.1。 [2164] 实例315：外消旋-{1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2, 3]三唑-4-基}-[2-(1-甲基-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇 [2165] 步骤1：3-((4-叠氮基-2-氯苯氧基)甲基)-3-氟氧杂环丁烷的制备 [2166] 按照针对实例288的步骤1所描述的程序，使用3-氯-4-((3-氟代氧杂环丁烷-3- 基)甲氧基)苯胺(其按照针对实例87描述的程序并使用4-氨基-2-氯苯酚和3-(溴甲基)-3- 氟氧杂环丁烷通过烷基化制备)制备。 [2167] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体5外消旋-1-(2-(1- (甲基环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-((4-叠氮基-2-氯苯氧基)甲 基)-3-氟氧杂环丁烷制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-{1-[3-氯-4-(3- 氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-[2-(1-甲基-环丙基)-咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.753；[M H] ＝490.2。 [2168] 实例316：外消旋-{1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2, 3]三唑-4-基}-[2-(1,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇 [2169] 按照针对实例315描述的方法，使用中间体14外消旋-1-(2-(1 ,1-二氟乙基)咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-((4-叠氮基-2-氯苯氧基)甲基)-3-氟氧杂环丁烷 制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-{1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基 甲氧基)-苯基]-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4-基}-[2-(1 ,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基]-甲醇。LC-MS(QC):t R＝0.835；[M H] ＝500.1。 [2170] 实例317：外消旋-{1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1H-[1,2, 3]三唑-4-基}-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2171] 按照针对实例315描述的方法，使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1-b]噻 唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-((4-叠氮基-2-氯苯氧基)甲基)-3-氟氧杂环丁烷制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-{1-[3-氯-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯 基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝ 0.663；[M H] ＝464.1。 [2172] 实例318：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2,5-二氟-4-甲氧 基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2173] 步骤1：1-叠氮基-2,5-二氟-4-甲氧基苯的制备 183 CN 111601810 A 说　明　书 160/170 页 [2174] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸制 备。 [2175] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-2,5-二氟-4-甲氧基苯制备。通过 制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(2, 5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.627；[M H] ＝ 404.1。 [2176] 实例319：外消旋-[1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2- 乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2177] 步骤1：1-叠氮基5-氯-2-氟-4-甲氧基苯的制备 [2178] 按照针对实例288的步骤1所描述的程序，使用5-氯-2-氟-4-甲氧基苯胺制备。 [2179] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体3外消旋-1-(2-乙基 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-5-氯-2-氟-4-甲氧基苯制备。通过制 备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-[1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三 唑-4-基]-(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.654；[M H] ＝ 408.0。 [2180] 实例320：外消旋-3-(2-氯-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)丙-1-醇 [2181] 按照针对实例313所描述的程序，使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和3-(4-叠氮基-2-氯苯氧基)丙-1-醇制备。先通过制备型HPLC (酸性条件)纯化，然后通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-3-(2-氯-4-{4-[(2- 乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-丙-1-醇。LC- MS(酸性)：tR＝0.66；[M H] ＝433.77。 [2182] 实例321：外消旋-[1-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-(2-乙 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2183] 按照针对实例318所描述的程序，使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-2,5-二氟-4-甲氧基苯制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到外消旋-[1-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1 ,2,3]三唑-4-基]-(2-乙 基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.603；[M H] ＝392.1。 [2184] 实例322：[1-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-[2-(反式-2-氟-环 丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇 [2185] 步骤1：4-叠氮基-1-(苄氧基)-2-氟苯的制备 [2186] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(4-(苄氧基)-3-氟苯基)硼酸制备。 [2187] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体9反式-1-[(2-氟-环 丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-1-(苄氧基)-2-氟苯制备。通 过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到[1-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]- [2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.851；[M H] ＝480.2。 [2188] 实例323：外消旋-2-氯-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]- 184 CN 111601810 A 说　明　书 161/170 页 [1,2,3]三唑-1-基}-苯酚 [2189] 按照针对实例148所描述的程序，使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氯酚制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到 外消旋-2-氯-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1 ,2,3]三唑-1- 基}-苯酚。LC-MS(QC):t ＝0.541；[M H] R ＝376.0。 [2190] 实例324：外消旋-2-氯-4-(4-{羟基-[2-(1-甲基-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑- 3-基]-甲基}-[1,2,3]三唑-1-基)-苯酚 [2191] 按照针对实例148所描述的程序，使用中间体5外消旋-1-(2-(1-甲基环丙基)咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氯苯酚制备。通过制备型HPLC(碱性条 件)纯化，得到外消旋-2-氯-4-(4-{羟基-[2-(1-甲基-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3- 基]-甲基}-[1,2,3]三唑-1-基)-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.638；[M H] ＝402.1。 [2192] 实例325：2-氯-4-(4-{[2-(顺式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟 基-甲基}-[1,2,3]三唑-1-基)-苯酚 [2193] 按照针对实例148所描述的程序，使用中间体8顺式1-[(2-氟-环丙基)-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基]丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氯苯酚制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯 化，得到2-氯-4-(4-{[2-(顺式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基}- [1,2,3]三唑-1-基)-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.541；[M H] ＝406.0。 [2194] 实例326：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-2-甲基- 苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2195] 步骤1：1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯的制备 [2196] 按照针对实例279的制备的步骤1所描述的程序，但是使用1-叠氮基-4-甲氧基-2- 甲基苯(其如实例45的步骤1所述，使用(4-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸制备)和3-氧代丁酸乙 酯作为起始材料。LC-MS(酸性)：t ＝0.89；[M H] R ＝276.23。 [2197] 步骤2：(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的制备 [2198] 按照针对实例279的制备的步骤2所描述的程序，但是使用1-(4-甲氧基-2-甲基苯 基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯作为起始材料。得到浅黄色胶状的(1-(4-甲氧基- 2-甲基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。tR＝0.64,[M H] ＝234.21。 [2199] 步骤3：1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的制备 [2200] 按照针对实例222的步骤3所描述的程序，但使用(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5- 甲基-1H-1 ,2,3-三唑-4-基)甲醇制备。得到褐色胶状的1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲 基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.82,[M H] ＝232.21。 [2201] 步骤4：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-2-甲基-苯 基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇(实例326)的制备 [2202] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC(碱 性条件)纯化，然后通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1- b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS (QC):t ＝0.631；[M H] R ＝396.1。 [2203] 实例327：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯 185 CN 111601810 A 说　明　书 162/170 页 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2204] 步骤1：4-叠氮基-2-氟-1-甲氧基苯的制备 [2205] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸制备。 [2206] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氟-1-甲氧基苯制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(3-氟-4- 甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.615；[M H] ＝386.1。 [2207] 实例328：2-氯-4-(4-{[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟 基-甲基}-[1,2,3]三唑-1-基)-苯酚 [2208] 按照针对实例148所描述的程序，使用中间体9反式1-[(2-氟-环丙基)-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基]丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氯苯酚制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯 化，然后通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到2-氯-4-(4-{[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑 并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟基-甲基}-[1,2,3]三唑-1-基)-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.574；[M H] ＝406.0。 [2209] 实例329：外消旋-2-氯-4-(4-{[2-(1,1-二氟-乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]- 羟基-甲基}-[1,2,3]三唑-1-基)-苯酚 [2210] 按照针对实例148所描述的程序，使用中间体14外消旋-1-(2-(1 ,1-二氟乙基)咪 唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2-氯苯酚制备。通过制备型HPLC(碱性 条件)纯化，得到外消旋-2-氯-4-(4-{[2-(1,1-二氟乙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-羟 基-甲基}-[[1,2,3]三唑-1-基)-苯酚。LC-MS(QC):tR＝0.696；[M H] ＝412.0。 [2211] 实例330：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧基甲基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2212] 步骤1：1-叠氮基-4-(甲氧基甲基)苯的制备 [2213] 按照针对实例288的步骤1所描述的程序，使用4-(甲氧基甲基)苯胺制备。 [2214] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-(甲氧基甲基)苯制备。通过制备 型HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[1-(4-甲氧 基甲基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.588；[M H] ＝382.1。 [2215] 实例331：外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1, 2,3]三唑-1-基}-2,5-二氟-苯酚 [2216] 步骤1：4-叠氮基-2,5-二氟苯酚的制备 [2217] 按照针对实例45的步骤1所描述的程序，使用(2,5-二氟-4-羟基-苯基)硼酸制备。 [2218] 步骤2：按照针对实例45的步骤2所描述的程序，并使用中间体1外消旋-1-(2-环丙 基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2,5-二氟苯酚制备。通过制备型 HPLC(酸性条件)纯化，得到外消旋-4-{4-[(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲 基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2,5-二氟-苯酚。LC-MS(QC):t R＝0.539；[M H] ＝390.0。 [2219] 实例332：外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2, 3]三唑-1-基}-2,5-二氟-苯酚 [2220] 按照针对实例331所描述的程序，使用中间体3外消旋-1-(2-乙基咪唑并[5,1-b] 186 CN 111601810 A 说　明　书 163/170 页 噻唑-3-基)丙-2-炔-1-醇和4-叠氮基-2，5-二氟苯酚制备。通过制备型HPLC(酸性条件)纯 化，得到外消旋-4-{4-[(2-乙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1- 基}-2,5-二氟苯酚。LC-MS(QC):t R＝0.517；[M H] ＝378.0。 [2221] 实例333：外消旋-[1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4- 基]-(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇 [2222] 步骤1：1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1 ,2,3-三唑-4-羧酸乙酯的制 备 [2223] 按照针对实例279的制备的步骤1所描述的程序，但使用1-叠氮基5-氯-2-氟-4-甲 氧基苯(其如实例288的步骤1所述，使用5-氯-2-氟-4-甲氧基苯胺)和3-氧代丁酸乙酯作为 起始材料制备)。LC-MS(酸性)：t ＝0.93；[M H] R ＝314.09。 [2224] 步骤2：(1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的制 备 [2225] 按照针对实例279的制备的步骤2所描述的程序，但是使用1-(5-氯-2-氟-4-甲氧 基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯作为起始材料。得到粉红色固体状的(1-(5- 氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。LC-MS(酸性)：tR＝0.70,[M H] ＝272.13。 [2226] 步骤3：1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的制备 [2227] 按照针对实例222的步骤3所描述的程序，但使用(1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)- 5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇制备。得到米黄色固体状的1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯 基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛。LC-MS(酸性)：tR＝0.87,[M H] ＝270.13。 [2228] 步骤4：外消旋-[1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1 ,2 ,3]三唑-4- 基]-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇(实例333)的制备 [2229] 按照针对实例96所描述的程序，使用中间体10即3-溴-2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻 唑和1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛制备。通过制备型HPLC (酸性条件)纯化，得到外消旋-[1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑- 4-基]-(2-环丙基-咪唑并[5 ,1-b]噻唑-3-基)-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.673；[M H] ＝ 434.1。 [2230] 实例334：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-碘-1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2231] 步骤1：外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-3-碘丙-2-炔-1-醇的制 备 [2232] 在室温下，向中间体1外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)丙-2-炔-1- 醇(130mg；0.596mmol)和N-碘吗啉氢碘化物(230mg；0.655mmol)在THF(3ml)中的脱气溶液 中加入碘化亚铜(I)(5.7mg；0.030mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并将溶液原样 用于步骤2。 [2233] 步骤2：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-碘-1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇(实例334)的制备 [2234] 按照针对实例45的步骤2所述的程序，并使用外消旋-1-(2-环丙基咪唑并[5,1-b] 噻唑-3-基)-3-碘丙-2-炔-1-醇(作为反应混合物)和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制备 187 CN 111601810 A 说　明　书 164/170 页 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-碘-1-(4- 甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.650；[M H] ＝494.0。 [2235] 实例335：[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[5-氟-1-(4-甲氧 基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2236] 步骤1：1-(2-(反式-2-氟环丙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-3-碘丙-2-炔-1-醇 的制备 [2237] 按照针对实例334的步骤1所描述的程序，使用中间体9反式-1-[(2-氟-环丙基)- 咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]丙-2-炔-1-醇制备。 [2238] 步骤2：[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[5-碘-1-(4-甲氧 基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇的制备 [2239] 按照针对实例334的步骤2所描述的程序，使用1-(2-(反式-2-氟环丙基)咪唑并 [5,1-b]噻唑-3-基)-3-碘丙-2-炔-1-醇和1-叠氮基-4-甲氧基苯制备。通过制备型HPLC(酸 性条件)纯化，得到[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[5-碘-1-(4-甲氧 基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(酸性)：tR＝0.71；[M H] ＝512.00。 [2240] 步骤3：[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[5-氟-1-(4-甲氧 基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇(实例335)的制备 [2241] 在室温下，向[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[5-碘-1-(4- 甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇(30mg；0.059mmol)在甲苯(3ml)中的溶液中加 入氟化银(I)(37.6mg；0.293mmol)和N,N,N,N-四甲基乙二胺(3.44mg；0.029mmol)。将反应 混合物回流20小时，然后冷却至室温，过滤并减压浓缩制备。通过制备型HPLC(碱性条件)纯 化，得到[2-(反式-2-氟-环丙基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]-[5-氟-1-(4-甲氧基-苯基)- 1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.655；[M H] ＝404.1。 [2242] 实例336：外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-氟-1-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇 [2243] 按照针对实例335的步骤3中所描述的程序，并使用外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5, 1-b]噻唑-3-基)-[5-碘-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇制备。通过制备 型HPLC(碱性条件)纯化，得到外消旋-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-[5-氟-1-(4- 甲氧基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇。LC-MS(QC):tR＝0.640；[M H] ＝386.1。 [2244] 实例2a的化合物的绝对手性和结合模式是通过相应化合物-酶共晶体的X射线衍 射分析使用以下实验程序来测定： [2245] 1 .蛋白质纯化和共结晶：遵循文献(Biochem  et  Biophysica  Acta  1814(2011) 1947-1954)中所阐述的程序来表现并纯化IDO1蛋白。在含有10mM  MES(2-(N-吗啉基)乙磺 酸)pH6.50、100mM  NaCl和2mM  TCEP(三(2-羧基乙基)膦盐酸盐)的缓冲液中将IDO1蛋白浓 缩至29mg/ml。将蛋白质溶液与最终浓度为2mM的实例9a的化合物在277K下一起培育3小时。 然后使用Eppendorf  5424R台式离心机将溶液在277K下以15,000rpm离心5分钟。使离心溶 液与含有以下组分的储存溶液混合：100mM精氨酸盐酸盐、100mM苏氨酸、100mM组氨酸单盐 酸盐一水合物、100mM  5-羟基离氨酸盐酸盐、100mM反式-4-羟基-L-脯氨酸、100mM  BES(N, N-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸、N,N-双(2-羟基乙基)牛磺酸)-三乙醇胺pH  7.5、2％(w/ v)3-(N-苯基甲基-N,N-二甲基铵基)丙磺酸盐、10％(w/v)PEG  8000及20％(w/v)1,5-戊二 188 CN 111601810 A 说　明　书 165/170 页 醇。通过在293K下从坐滴蒸气扩散最终获得IDO1与实例2a的化合物的共晶体。 [2246] 2.X射线数据收集及结构测定： [2247] 使用尼龙环收获上文所提及的共晶体且直接置于液氮中。使用Pilatus  2M-F检测 器在Paul  Scherrer  Institute,Villigen,Switzerland的Swiss  Light  Source的光束线 X06DA处收集同步加速器数据。使用程序XDS(Acta  Cryst.(2010)D66,125-132)处理衍射图 像。使用程序Phaser(J .Appl.Cryst.(2007)40,658-674)求解出初步结构。分别使用程序 Refmac5(Acta  Cryst.(2004)D60,2284-2295)和Coot(Acta  Cryst.(2010)D66,486-501)实 施结构的细化和重构。使用来自所观察到的反射的总数据的随机选择的5％来计算R-free。 基于所测量的电子密度，明确确立实例2a的化合物为(R)-镜像异构体。 [2248] 数据收集和细化统计 [1]a括号中所示的值对应于最高分辨率壳 b [2]基于更高活性对映异构体的结合模式与实例2a的化合物的结合模式相同的假设， 189 CN 111601810 A 说　明　书 166/170 页 根据本发明的化合物的(R)-或(S)-构型分配给实例9a、16a,18a、35a、49a、87a、100a、101a、 137a、139a、140a、142a、145a  and  148a、192a、268a、275、276、277、282和283的化合物。 [3]生物学测试 [4]1)在IDO1酶分析中测试化合物的IDO抑制活性： [5]将表现于大肠杆菌(E.coli)中且纯化至均质性的具有N-末端六组氨酸标签的重组 全长人类IDO1以2nM的最终浓度于分析缓冲液中培育，该分析缓冲液是由补充有10mM  L-抗 坏血酸、0.45μM亚甲基蓝、50U/ml过氧化氢酶、0.01％BSA和0.01％Tween  20的37.5mM磷酸 盐缓冲液(pH  6.5)组成(根据Seegers  et  al,JBS  2014修改的方案)。将实例化合物于DMSO 中连续稀释，进一步于磷酸盐缓冲液中稀释，且以10μM至0.5nM范围内的最终浓度添加至 酶。最终DMSO浓度是0.6％。在室温下预培育30分钟后，通过添加于分析缓冲液中的最终浓 度为5μM的L-色氨酸开始反应。在室温下培育30分钟后，将20μL反应混合物中的3μL反应混 合物转移至含有25μL去离子水的深的384孔板。添加100μl在冷的100％甲醇中的200nM  L- 色氨酸-(吲哚-d5)，之后在4℃下以3220×g离心10分钟。然后再添加75μL的去离子水，且之 后在4℃下以3220×g离心10分钟。通过LCMS量化反应产物N'-甲酰基犬尿氨酸(NFK)且标准 化至L-色氨酸-(吲哚-d5)信号。将具有0.6％DMSO(0％效应)和TDO/IDO抑制剂(100％效应) 的样品用作对照样品以设定用于测定每一化合物的半最大抑制性浓度(IC50)所需非线性 回归的参数。对于每一化合物浓度，将与0％和100％效应相比的活性百分比计算为平均值 ±STDEV(每一浓度是以一式两份测量)。使用剂量-反应单点模型203(四参数逻辑曲线模 型)用XLfit软件(IDBS)生成IC50值和曲线。计算出的IC50值可能会波动，具体取决于每日 分析性能。这种波动是本领域技术人员已知的。当多次测量化合物时，给出平均值。 [6]2)在TDO2酶分析中测试化合物的TDO抑制活性：将表现于大肠杆菌中且纯化至均质 性的具有N-末端六组氨酸标签的包含氨基酸19-407的重组人类TDO以15nM的最终浓度于分 析缓冲液中培育，该分析缓冲液是由补充有100μM抗坏血酸、50U/ml过氧化氢酶、0.01％BSA 和0.01％Tween  20的75mM磷酸盐缓冲液(pH  7)组成(根据Seegers  et  al,JBS  2014修改的 方案)。将实例化合物在DMSO中连续稀释，进一步在磷酸盐缓冲液中稀释，且以10μM至0.5nM 范围内的最终浓度添加至反应混合物。最终DMSO浓度是0.6％。在室温下预培育30分钟后， 通过添加在分析缓冲液中的最终浓度为200μM的L-色氨酸使反应开始。在室温下培育30分 钟后，将3μL反应混合物转移至含有25μL去离子水的深的384孔板。添加100μl的在冷的 100％甲醇中的200nM  L-色氨酸-(吲哚-d5)，之后在4℃下以3220×g离心10分钟。然后再添 加75μL的去离子水，且之后在4℃下以3220×g离心10分钟。通过LCMS量化反应产物N'-甲酰 基犬尿氨酸(NFK)且标准化至L-色氨酸-(吲哚-d5)信号。将具有0.6％DMSO(0％效应)和 TDO/IDO抑制剂(100％效应)的样品用作对照样品以设定用于测定每一化合物的半最大抑 制性浓度(IC50)所需非线性回归的参数。对于每一化合物浓度，将与0％和100％效应相比 的活性百分比计算为平均值±STDEV(每一浓度是以一式两份测量)。使用剂量-反应单点模 型203(四参数逻辑曲线模型)用XLfit软件(IDBS)生成IC50值及曲线。计算出的IC50值可能 会波动，具体取决于每日分析性能。这种波动是本领域技术人员已知的。当多次测量化合物 时，给出平均值。 [7]3)在基于细胞的测定中测试化合物对IDO/TDO的抑制活性和毒性 [8]SW48细胞(ATCC，CCL-231)用于测量化合物对TDO的抑制活性，并常规保存在DMEM高 190 CN 111601810 A 说　明　书 167/170 页 葡萄糖/GlutaMAXTM/丙酮酸90％(v/v)、FCS10％(v/v)、青霉素/链霉素1％(v/v)中。在用 IFNγ刺激后上调IDO1的SKOV3细胞(NCI，No.0503405)用于测量化合物对IDO的抑制活性。 SKOV3细胞常规维持在RPMI  90％(v/v)、FCS10％(v/v)、青霉素/链霉素1％(v/v)中。将SW48 或SKOV3细胞分别以每孔45ul中8000个细胞或每孔45ul中4000个细胞的密度接种在384孔 板中。将板在37℃/5％CO2下孵育24小时。第二天，添加连续稀释的10ul化合物(测试浓度范 围为10uM-40nM)和200uM  L-色氨酸(SKVO3还接收IFNγ，最终浓度50ng/ml)。在37℃/5％ CO2下孵育24小时后，将每孔3ul上清液转移到384深孔板中的每孔25ul  H2O中，并将每孔 25ul上清液转移至废液中。每孔剩余上清液量为25ul的SKOV3和SW48细胞板用于测量生存 力(见下文)。包含3ul上清液和25ul  H2O/孔的384深孔板进一步处理以进行LCMS：在甲醇中 加入在200nM下的100ul  L-色氨酸-(吲哚-d5)(Sigma615862)后，将384深孔板在4℃下以 3220×g离心10分钟，每孔添加75ul  H2O，然后在4℃下以3220×g离心10分钟。通过LCMS定 量N-甲酰基犬尿氨酸和犬尿氨酸，将其标准化为内标L-色氨酸-(吲哚-d5)并计算总和。将 具有0.2％DMSO(0％效应)和TDO/IDO抑制剂(100％效应)的样品用作对照样品以设定用于 测定每一化合物的IC50所需非线性回归的参数。对于每一化合物浓度，将与0％和100％效 应相比的活性百分比计算为平均值±STDEV(每一浓度是以一式两份测量)。使用剂量-反应 单点模型203用XLfit软件(IDBS)生成IC50值及曲线。计算出的IC50值可能会波动，具体取 决于每日细胞分析性能。这种波动是本领域技术人员已知的。当多次测量化合物时，给出平 均值。 [9]由于抑制NFK和KYN的产生可能只是细胞毒性的影响，因此并行进行活力测定 (CellTiter-Glo  2.0发光细胞活力测定，Promega目录号G9243)。将CellTiter-Glo试剂 (25ul/孔)添加到细胞板中，在黑暗中于室温下孵育15分钟，并根据制造商的说明使用 Perkin  Elmer的EnVision  Multilabel  Reader测量发光度。发光信号与存在的ATP量成正 比。ATP的量与存在的活细胞数量成正比。将具有0.2％DMSO(0％效应)和有毒化合物(100％ 效应)的样品用作对照样品以设定用于测定非线性回归的参数。对于每一化合物浓度，将与 0％和100％效应相比的活性百分比计算为平均值±STDEV(每一浓度是以一式两份测量)。 使用剂量-反应单点模型203用XLfit软件(IDBS)生成Tox  IC50值及曲线。计算出的IC50值 可能会波动，具体取决于每日细胞分析性能。这种波动是本领域技术人员已知的。当多次测 量化合物时，给出平均值。 [10]实例1至336的化合物所获得的生物学测试1和2的结果汇总于下表1中： 191 CN 111601810 A 说　明　书 168/170 页 192 CN 111601810 A 说　明　书 169/170 页 193 CN 111601810 A 说　明　书 170/170 页 194