技术摘要：
本发明属于医药技术领域，具体为一种喹诺酮酸‑氨基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。本发明化合物为一种喹诺酮酸‑氨基嘧啶类杂合物，还包括其药用盐，水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物；其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合 全部
背景技术：
抗生素耐药是当今全球面临的最紧迫的公共卫生问题之一。耐甲氧西林金黄色葡 萄球菌 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)具有多重耐药性，对多 种一线抗生素均存在 耐药现象，也被称为“超级细菌”。其引起的感染难以控制，给临床治 疗带来了十分严峻的挑 战。由于社区相关性MRSA的出现，全球性MRSA感染的发病率和死亡 率急剧上升。欧洲每 年大概有15万人感染MRSA，而亚洲则是全球感染率最高的地区之一。 2017年，世界卫生组 织(WHO)已把MRSA列为严重威胁人类健康的最主要病原体之一。临床 上迫切需要研发新 型安全有效的抗MRSA感染类药物。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种具有显著的抗菌活性的喹诺酮酸-氨基嘧啶类化合物 及其制备方法和用途。 本发明根据分子杂交设计策略，结合计算机辅助药物设计理论，将芳基嘧啶类化 合物和喹诺酮类化合物两种优势结构进行杂合，得到一种喹诺酮酸-氨基嘧啶类杂合物，该 类化合物展现出显著的抗菌(抗MRSA)活性。 本发明提供的上述化合物具有如下的结构通式(I)： 其中，R1选自氢，C1～6烷基，C3～7环烷基，C1～6烷氧基，苯环，被一个或多个卤原子取 代的C1～6烷基，被一个或多个卤原子取代的C2～6烯基，被一个或多个卤原子取代的C3～6炔基， 被一个或多个卤原子取代的苯环； R2选自氢，C1～6烷基，C3～7环烷基，C1～6烷氧基，卤原子，羟基，所述的取代基位置可 以是邻位、间对位，所述的取代基为单取代或多取代。 本发明还包括其药用盐(如钾盐、钠盐等)，水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其 同样生物功能的药学上可以接受的前体药物或衍生物。 本发明还提供上述喹诺酮酸-氨基嘧啶类杂合物的制备方法，其反应路线如下： 4 CN 111732573 A 说 明 书 2/7 页 式中，R3为甲基、乙基、丙基或异丙基。 制备的具体步骤如下： (1)7-氨基喹诺酮1和三甲基硅基重氮甲烷在有机溶剂中酯化生成中间体2；或者 7-氨基喹诺酮1和醇在酸催化下酯化生成中间体2； (2)中间体2和化合物2-氯-4-取代苯基嘧啶3在钯催化剂、配体、碱存在下，在有机 溶剂中反应得到中间体4； (3)中间体4在碱作用下水解，溶液调pH至2～3，过滤后纯化得所需化合物I。 其中，7-氨基喹诺酮1的制备方法参见文献Bioorg .Chem .Med .2015 ,23 ,3860- 3868；2-氯 -4-取代苯基嘧啶3的制备方法参见文献J.Organomet.Chem.2018,862,76-85、 Org.Biomol. Chem.2019,17,4364-4369、Eur.J.Med.Chem.2016,123,544-556。 本发明步骤(1)中，所使用的有机溶剂选自DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO，可以是 单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；所使用的醇为C1-C3醇；所使用的酸选自SOCl2、 HCl、H2SO4、H3PO4。 本发明步骤(2)中，所使用的钯催化剂选自醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三 苯基膦)钯、二(苯腈)二氯化钯、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、烯丙基(2-二叔丁基 膦-2',4',6'- 三异丙基联苯)三氟甲磺酸钯、(2-氨基联苯)甲烷磺酸钯、二氯二氨钯、三甲 基醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化烯丙基钯二聚物、三苯基膦醋酸钯、双[1,2-双(二苯基膦)乙 烷]钯、苄基双(三苯基膦)氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、双(甲基二苯膦)二氯 化钯或双(三环己基膦)二氯化钯；所使用的配体选自2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、2- 二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯、2- 叔丁基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基 磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1’- 双二苯基膦二茂铁、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基磷-2',6'- 二异丙氧基-1,1'-联苯、 2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯、2-二叔丁基膦 -2',4', 6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；所使用的 有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、1,4-二氧六 环、二丁醚、叔丁醇，可以是单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；所使用的碱选自碳酸 钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或者六甲基二硅基氨基锂。 本发明步骤(3)中，所使用的碱选自碱土氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧 5 CN 111732573 A 说 明 书 3/7 页 化钾，有机溶剂选自C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，可以单一溶剂，或者为其中几 种的混合溶剂；反应温度为25～50℃；反应时间为0.5-8h。 实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗菌(抗MRSA)活性。 本发明还涉及一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的上述化合物及相关的药 用载体；本发明还涉及所述化合物或组合物在制备抗菌(抗MRSA)药物中的应用。
本发明属于医药技术领域，具体为一种喹诺酮酸‑氨基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。本发明化合物为一种喹诺酮酸‑氨基嘧啶类杂合物，还包括其药用盐，水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物；其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合 全部
背景技术：
抗生素耐药是当今全球面临的最紧迫的公共卫生问题之一。耐甲氧西林金黄色葡 萄球菌 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)具有多重耐药性，对多 种一线抗生素均存在 耐药现象，也被称为“超级细菌”。其引起的感染难以控制，给临床治 疗带来了十分严峻的挑 战。由于社区相关性MRSA的出现，全球性MRSA感染的发病率和死亡 率急剧上升。欧洲每 年大概有15万人感染MRSA，而亚洲则是全球感染率最高的地区之一。 2017年，世界卫生组 织(WHO)已把MRSA列为严重威胁人类健康的最主要病原体之一。临床 上迫切需要研发新 型安全有效的抗MRSA感染类药物。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种具有显著的抗菌活性的喹诺酮酸-氨基嘧啶类化合物 及其制备方法和用途。 本发明根据分子杂交设计策略，结合计算机辅助药物设计理论，将芳基嘧啶类化 合物和喹诺酮类化合物两种优势结构进行杂合，得到一种喹诺酮酸-氨基嘧啶类杂合物，该 类化合物展现出显著的抗菌(抗MRSA)活性。 本发明提供的上述化合物具有如下的结构通式(I)： 其中，R1选自氢，C1～6烷基，C3～7环烷基，C1～6烷氧基，苯环，被一个或多个卤原子取 代的C1～6烷基，被一个或多个卤原子取代的C2～6烯基，被一个或多个卤原子取代的C3～6炔基， 被一个或多个卤原子取代的苯环； R2选自氢，C1～6烷基，C3～7环烷基，C1～6烷氧基，卤原子，羟基，所述的取代基位置可 以是邻位、间对位，所述的取代基为单取代或多取代。 本发明还包括其药用盐(如钾盐、钠盐等)，水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其 同样生物功能的药学上可以接受的前体药物或衍生物。 本发明还提供上述喹诺酮酸-氨基嘧啶类杂合物的制备方法，其反应路线如下： 4 CN 111732573 A 说 明 书 2/7 页 式中，R3为甲基、乙基、丙基或异丙基。 制备的具体步骤如下： (1)7-氨基喹诺酮1和三甲基硅基重氮甲烷在有机溶剂中酯化生成中间体2；或者 7-氨基喹诺酮1和醇在酸催化下酯化生成中间体2； (2)中间体2和化合物2-氯-4-取代苯基嘧啶3在钯催化剂、配体、碱存在下，在有机 溶剂中反应得到中间体4； (3)中间体4在碱作用下水解，溶液调pH至2～3，过滤后纯化得所需化合物I。 其中，7-氨基喹诺酮1的制备方法参见文献Bioorg .Chem .Med .2015 ,23 ,3860- 3868；2-氯 -4-取代苯基嘧啶3的制备方法参见文献J.Organomet.Chem.2018,862,76-85、 Org.Biomol. Chem.2019,17,4364-4369、Eur.J.Med.Chem.2016,123,544-556。 本发明步骤(1)中，所使用的有机溶剂选自DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO，可以是 单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；所使用的醇为C1-C3醇；所使用的酸选自SOCl2、 HCl、H2SO4、H3PO4。 本发明步骤(2)中，所使用的钯催化剂选自醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三 苯基膦)钯、二(苯腈)二氯化钯、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、烯丙基(2-二叔丁基 膦-2',4',6'- 三异丙基联苯)三氟甲磺酸钯、(2-氨基联苯)甲烷磺酸钯、二氯二氨钯、三甲 基醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化烯丙基钯二聚物、三苯基膦醋酸钯、双[1,2-双(二苯基膦)乙 烷]钯、苄基双(三苯基膦)氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、双(甲基二苯膦)二氯 化钯或双(三环己基膦)二氯化钯；所使用的配体选自2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、2- 二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯、2- 叔丁基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基 磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1’- 双二苯基膦二茂铁、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基磷-2',6'- 二异丙氧基-1,1'-联苯、 2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯、2-二叔丁基膦 -2',4', 6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；所使用的 有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、1,4-二氧六 环、二丁醚、叔丁醇，可以是单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；所使用的碱选自碳酸 钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或者六甲基二硅基氨基锂。 本发明步骤(3)中，所使用的碱选自碱土氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧 5 CN 111732573 A 说 明 书 3/7 页 化钾，有机溶剂选自C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，可以单一溶剂，或者为其中几 种的混合溶剂；反应温度为25～50℃；反应时间为0.5-8h。 实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗菌(抗MRSA)活性。 本发明还涉及一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的上述化合物及相关的药 用载体；本发明还涉及所述化合物或组合物在制备抗菌(抗MRSA)药物中的应用。
