技术摘要：
本发明公开了一种环烷基噻吩亚胺衍生物作为几丁质酶抑制剂的应用。通过筛选发现部分含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生物对几丁质酶OfCht‑I、OfChi‑h、AfChiB1、OfHex1均表现出一定的抑制活性，特别的，化合物I6和I7在1μM浓度下对OfChi‑h的抑制抑制率仍大于50% 全部
背景技术：
几丁质(Chitin)是存在于甲壳纲动物、真菌和昆虫外骨骼的一种高聚物，又称甲 壳质，甲壳素，是由β-(1,4)连接的N-乙酰氨基葡萄糖，它是自然界中一种天然生物多糖，含 量仅次于维生素。同时，几丁质也是真菌细胞壁和昆虫表皮所特有的不可缺少的物质并发 挥极其重要的作用，并且不存在于哺乳动物及植物中。因此，几丁质是一个安全、高选择性 的靶标，任何能干扰几丁质生物合成或沉积的物质都会对真菌和昆虫造成影响。几丁质在 真菌和无脊椎动物的生命活动中担负着重要功能,其复杂的合成途径为防治害虫和有害真 菌提供了契机。近年来人们越来越认识到这一点并努力寻找和合成具有此类特性的药物。 因而，抑制几丁质的合成成为农用杀虫、杀螨、杀菌剂及医用抗真菌药物研究的热点。 目前，与几丁质代谢相关的酶主要有几丁质合成酶和几丁质酶两类，几丁质合成 酶负责几丁质的合成，几丁质酶则负责几丁质的降解；几丁质酶广泛存在于微生物、植物、 昆虫和甲壳类动物中,对几丁质的合成起到重要的作用。几丁质酶抑制剂是指一类能特异 性地与几丁质酶结合，并对几丁质酶产生抑制作用的化合物分子。几丁质酶抑制剂阻碍有 害生物几丁质的正常合成，是一类长效的、具有选择性杀虫剂或杀菌剂，在农药生产中有较 高应用价值。几丁质酶抑制剂作为一种发育抑制剂，在有害真菌和害虫防治中起重要作用。 几丁质是真菌的细胞骨架，真菌的无性繁殖、有性繁殖和出芽都牵涉到几丁质的变化；几丁 质构成昆虫和节肢动物的外骨骼，昆虫和节肢动物的生长、发育和繁殖无一不要求对几丁 质进行精细的调节。几丁质酶抑制剂以其独特的杀虫剂和杀菌剂的作用机制以及对环境友 好的优良特点，正体现了现代农药的发展趋势。因此，在现有的研究基础上，开发更多几丁 质酶抑制剂产品，不仅对于深入研究几丁质酶的结构与功能，而且还可能为杀菌剂、杀虫 剂、药物等的发展提供新的导向。
技术实现要素：
为了解决现有技术中存在的不足，本发明的目的在于通过筛选发现系列结构新颖 的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生物，其对昆虫或真菌的多种几丁质酶具有明显 抑制活性，为开发创新型几丁质酶抑制剂提供了新的思路，也为针对昆虫蜕皮过程的绿色 生态农药开发提供了先导分子。 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 第一方面，提供一种结构如式I所示的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生 物作为几丁质酶抑制剂的应用，其结构式如下： 4 CN 111587888 A 说 明 书 2/7 页 其中： R1为氢、氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基中的一种； R2和R3各自独立为氢、甲基、乙基、苯基或取代苯基、苯乙烯基或取代苯乙烯基、杂 环或取代杂环中的一种； n为0、1、2中的一种。 优选地，上述应用中，结构如式I所示的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生 物具体为如下表所示的化合物： 第二方面，本发明提供具有上述结构通式I的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚 胺衍生物的药学上可接受的盐作为几丁质酶抑制剂的应用，所述盐优选为所述含有苯并噻 唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生物的常规无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及有机酸盐， 如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐中的一种。 优选地，上述应用中，所述的几丁质酶属于几丁质酶的糖苷水解GH18家族及20家 族。优选为昆虫几丁质酶OfCht-I及OfChi-h、昆虫己糖胺酶OfHex1、烟曲霉几丁质酶B1 AfChiB1。 第三方面，提供具有上述结构通式I的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生 物或其药学上可接受的盐在防治农业害虫方面的应用。 第四方面，提供具有上述结构通式I的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生 物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的哺乳动物中抑制几丁质酶的药物中的应用。 5 CN 111587888 A 说 明 书 3/7 页 第五方面，提供具有上述结构通式I的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生 物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的哺乳动物中抑制真菌感染的药物中的应用。 优选地，所述真菌感染是烟曲霉感染。 本发明的具有上述结构通式I的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生物的制 备，参照文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,5131-5134)所公开的方法，采用G-3CR的三 组分反应构建了关键中间体4，然后中间体4与含羰基化合物在适当溶剂中进行缩合反应得 到目标化合物。具体制备流程如下： 实际应用中，本发明所述的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生物及其药学 上可接受的盐可通过常规的制剂技术制备成各种实用型剂型。 本发明具有如下有益效果： 由本发明实施例2的结果看出，大部分化合物对OfChi-h和OfCht-I呈现出显著的 抑制活性，具体分析如下：化合物I3、I5、I6、I8、I9、I12、I13、I14、I15、I16、I17、I18、I19、 I22、I23、I24在10μM浓度下对OfChi-h的抑制活性均大于70％，特别是化合物I6和I7在1μM 浓度下对OfChi-h的抑制活性仍大于50％；化合物I5、I6、I12、I15、I16、I17、I19、I21、I22、 I24在10μM浓度下对OfCht-I的抑制活性均大于64％，特别是化合物I6、I8、I10、I11在1μM浓 度下对OfCht-I的抑制活性仍大于50％，这些数据表明本发明所述的化合物在生物药物技 术等相关领域具有明显的应用前景。
本发明公开了一种环烷基噻吩亚胺衍生物作为几丁质酶抑制剂的应用。通过筛选发现部分含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生物对几丁质酶OfCht‑I、OfChi‑h、AfChiB1、OfHex1均表现出一定的抑制活性，特别的，化合物I6和I7在1μM浓度下对OfChi‑h的抑制抑制率仍大于50% 全部
背景技术：
几丁质(Chitin)是存在于甲壳纲动物、真菌和昆虫外骨骼的一种高聚物，又称甲 壳质，甲壳素，是由β-(1,4)连接的N-乙酰氨基葡萄糖，它是自然界中一种天然生物多糖，含 量仅次于维生素。同时，几丁质也是真菌细胞壁和昆虫表皮所特有的不可缺少的物质并发 挥极其重要的作用，并且不存在于哺乳动物及植物中。因此，几丁质是一个安全、高选择性 的靶标，任何能干扰几丁质生物合成或沉积的物质都会对真菌和昆虫造成影响。几丁质在 真菌和无脊椎动物的生命活动中担负着重要功能,其复杂的合成途径为防治害虫和有害真 菌提供了契机。近年来人们越来越认识到这一点并努力寻找和合成具有此类特性的药物。 因而，抑制几丁质的合成成为农用杀虫、杀螨、杀菌剂及医用抗真菌药物研究的热点。 目前，与几丁质代谢相关的酶主要有几丁质合成酶和几丁质酶两类，几丁质合成 酶负责几丁质的合成，几丁质酶则负责几丁质的降解；几丁质酶广泛存在于微生物、植物、 昆虫和甲壳类动物中,对几丁质的合成起到重要的作用。几丁质酶抑制剂是指一类能特异 性地与几丁质酶结合，并对几丁质酶产生抑制作用的化合物分子。几丁质酶抑制剂阻碍有 害生物几丁质的正常合成，是一类长效的、具有选择性杀虫剂或杀菌剂，在农药生产中有较 高应用价值。几丁质酶抑制剂作为一种发育抑制剂，在有害真菌和害虫防治中起重要作用。 几丁质是真菌的细胞骨架，真菌的无性繁殖、有性繁殖和出芽都牵涉到几丁质的变化；几丁 质构成昆虫和节肢动物的外骨骼，昆虫和节肢动物的生长、发育和繁殖无一不要求对几丁 质进行精细的调节。几丁质酶抑制剂以其独特的杀虫剂和杀菌剂的作用机制以及对环境友 好的优良特点，正体现了现代农药的发展趋势。因此，在现有的研究基础上，开发更多几丁 质酶抑制剂产品，不仅对于深入研究几丁质酶的结构与功能，而且还可能为杀菌剂、杀虫 剂、药物等的发展提供新的导向。
技术实现要素：
为了解决现有技术中存在的不足，本发明的目的在于通过筛选发现系列结构新颖 的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生物，其对昆虫或真菌的多种几丁质酶具有明显 抑制活性，为开发创新型几丁质酶抑制剂提供了新的思路，也为针对昆虫蜕皮过程的绿色 生态农药开发提供了先导分子。 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 第一方面，提供一种结构如式I所示的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生 物作为几丁质酶抑制剂的应用，其结构式如下： 4 CN 111587888 A 说 明 书 2/7 页 其中： R1为氢、氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基中的一种； R2和R3各自独立为氢、甲基、乙基、苯基或取代苯基、苯乙烯基或取代苯乙烯基、杂 环或取代杂环中的一种； n为0、1、2中的一种。 优选地，上述应用中，结构如式I所示的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生 物具体为如下表所示的化合物： 第二方面，本发明提供具有上述结构通式I的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚 胺衍生物的药学上可接受的盐作为几丁质酶抑制剂的应用，所述盐优选为所述含有苯并噻 唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生物的常规无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及有机酸盐， 如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐中的一种。 优选地，上述应用中，所述的几丁质酶属于几丁质酶的糖苷水解GH18家族及20家 族。优选为昆虫几丁质酶OfCht-I及OfChi-h、昆虫己糖胺酶OfHex1、烟曲霉几丁质酶B1 AfChiB1。 第三方面，提供具有上述结构通式I的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生 物或其药学上可接受的盐在防治农业害虫方面的应用。 第四方面，提供具有上述结构通式I的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生 物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的哺乳动物中抑制几丁质酶的药物中的应用。 5 CN 111587888 A 说 明 书 3/7 页 第五方面，提供具有上述结构通式I的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生 物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的哺乳动物中抑制真菌感染的药物中的应用。 优选地，所述真菌感染是烟曲霉感染。 本发明的具有上述结构通式I的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生物的制 备，参照文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,5131-5134)所公开的方法，采用G-3CR的三 组分反应构建了关键中间体4，然后中间体4与含羰基化合物在适当溶剂中进行缩合反应得 到目标化合物。具体制备流程如下： 实际应用中，本发明所述的含有苯并噻唑单元的环烷基噻吩亚胺衍生物及其药学 上可接受的盐可通过常规的制剂技术制备成各种实用型剂型。 本发明具有如下有益效果： 由本发明实施例2的结果看出，大部分化合物对OfChi-h和OfCht-I呈现出显著的 抑制活性，具体分析如下：化合物I3、I5、I6、I8、I9、I12、I13、I14、I15、I16、I17、I18、I19、 I22、I23、I24在10μM浓度下对OfChi-h的抑制活性均大于70％，特别是化合物I6和I7在1μM 浓度下对OfChi-h的抑制活性仍大于50％；化合物I5、I6、I12、I15、I16、I17、I19、I21、I22、 I24在10μM浓度下对OfCht-I的抑制活性均大于64％，特别是化合物I6、I8、I10、I11在1μM浓 度下对OfCht-I的抑制活性仍大于50％，这些数据表明本发明所述的化合物在生物药物技 术等相关领域具有明显的应用前景。
