技术摘要：
本发明属于医药技术领域，具体提供了一种4,4'‑联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶、其制备方法和其在制备降血脂药中的用途。本发明制备的4,4'‑联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶是由甲基吡嗪衍生物与4,4'‑联吡啶按照摩尔比2:1结合而成，且使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图 全部
背景技术：
药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别 和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(cocrystal former,CCF)通过 氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作 用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。它以氢键为基础，既不需要形成新的共 价键，又不需要破坏已有的共价键，在保留药物本身的药理作用的同时，又能修饰药物的理 化性质，如提高药物的稳定性、降低其引湿性、提高溶解性、提高生物利用度等，为药物共晶 在制药工业方面的应用提供了广阔的发展前景。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们 的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较 少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于 将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意 义，特别是一些水不溶性药物。 阿昔莫司为烟酸衍生物，是一种广谱长效调血脂药，用于各种原发性和继发性高 脂血症，主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少血浆低密度脂蛋白 及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的水平， 同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。阿昔莫司由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，于1985年在意大利上市，而后，凭借其较高的安全性及显著的疗效，相 继在德国、智利、瑞士、中国香港等多个国家和地区上市。 药物共晶会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理pH 7.4条件下的溶出及吸 收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。通过药物共晶的方式，可以很好的应用 共晶优势，这对于理解和掌握药物有效分子的空间排布以及理化性质具有非常重要的作 用。 目前关于阿昔莫司的相关报道较多，但是主要是关于其制备、制剂、理化性质及药 理等性质的报道，关于其晶体共晶结构的报道较少，专利US2005239803A1、CN 103508963 A 等均报道了阿昔莫司的制备方法，专利CN86103304A得到晶体性状的阿昔莫司沉淀物，为阿 昔莫司水合物，产率较低。在之前的报道中，对于阿昔莫司晶体共晶报道较少，阿昔莫司共 晶晶体学表征参数未有提及。
技术实现要素：
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶。 本发明中所指甲基吡嗪衍生物是阿昔莫司，4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶是 4,4’-联吡啶阿昔莫司共晶。 3 CN 111574435 A 说 明 书 2/11 页 阿昔莫司作为本发明的药物成分，化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，为白 色或类白色结晶性粉末。CAS号：51037-30-0，分子式为C6H6N2O3，其结构式如a所示,本发明 中所选择的共晶形成物为4,4’-联吡啶，分子式为C10H8N2，其结构式如b所示。 本发明的第一方面，提供了4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶。所述共晶体中，甲 基吡嗪衍生物与4,4’-联吡啶的摩尔比为2:1。 所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射 谱图在9.5±0.2°，16.5±0.2°，25.1±0.2°，27.1±0.2°有特征峰。 优选地，所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X 射线衍射谱图在9.5±0 .2°，10.3±0 .2°，13.9±0 .2°，16.5±0 .2°，19.2±0 .2°，20.0± 0.2°，25.1±0.2°，27.1±0.2°有特征峰。 优选地，所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合 如图1所示的X射线粉末衍射图谱。 优选地，所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，其在差示扫描量热曲线DSC中 存在吸热峰，为185.73℃。 优选地，所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，其晶体学参数是：三斜晶系，空 间群为P 晶胞参数为： α＝73.0010 (10)°，β＝88.4890(10)°，γ＝63.454(2)°，晶胞体积 本发明的第二方面提供一种4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的制备方法，具体 制备步骤包括：将甲基吡嗪衍生物和4,4’-联吡啶加入有机溶剂A中，加热溶解，溶液澄清 后，回流反应，降温析晶，过滤干燥得4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶。 优选地，所述的有机溶剂A选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或 几种。 优选地，所述有机溶剂A选自乙腈、丙酮和四氢呋喃中的一种或两种。 优选地，所述甲基吡嗪衍生物与4,4’-联吡啶的摩尔比为1.8～2.2:1。 优选地，甲基吡嗪衍生物与4,4’-联吡啶的摩尔比为1.95～2.05:1。 优选地，所述体系中4,4'-联吡啶和有机溶剂A的质量体积比为3～6:1，其中质量 以mg计，体积以ml计。 优选地，所述的溶解加热的温度为45～75℃。 优选地，所述的降温析晶的温度为0～15℃。 优选地，降温析晶的温度为5～10℃。 优选地，所述的析晶时间为40～62小时。 4 CN 111574435 A 说 明 书 3/11 页 进一步优选地，所述制备方法包括以下步骤： 将甲基吡嗪衍生物和4,4'-联吡啶溶于有机溶剂A中，45～75℃加热溶解，搅拌回 流反应7～12小时，降温至0～15℃析晶40～62小时，过滤，洗涤滤饼，干燥得4,4’-联吡啶甲 基吡嗪衍生物共晶。 优选地，所述洗涤滤饼的溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种。 优选地，所述干燥温度为50～70℃，干燥时间为8～12小时。 本发明的第三方面提供一种4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶作为活性成分制备 治疗降血脂药中的用途。 晶体结构的确认 X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K， 用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。晶体结构用olex2软件中的ShelXT程序 计算得到，并采用ShelXL程序通过最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计 算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，拟合优度(GooF值)1.056，接近于1.0，表明权 重方案合适、结构准确。 测试及解析本发明制备的甲基吡嗪衍生物晶体所得晶体学数据是(表1):其晶体 学参数是：三斜晶系，空间群为P 晶胞参数为： α＝73 .0010(10)°，β＝88 .4890(10)°，γ＝63 .454(2)°，晶胞体积 分子式是：[C12H12N4O6·C10H8N2]，分子量是：464.44。本发明的4,4'-联吡 啶甲基吡嗪衍生物共晶晶体的ORTEP图表明，甲基吡嗪衍生物和4,4'-联吡啶通过分子内氢 键连接在一起，其中甲基吡嗪衍生物羧基H3与4,4'-联吡啶上的N3形成氢键，另一个甲基吡 嗪衍生物分子羧基上H6与4,4'-联吡啶上的N4形成分子内氢键，如附图3所示。本发明的4, 4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物的堆积图，如附图2所示。 表1 4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶主要晶体学数据 5 CN 111574435 A 说 明 书 4/11 页 X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalytical E；Cu-K α；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防 散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。 依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及 表2。 表2 4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的PXRD峰 6 CN 111574435 A 说 明 书 5/11 页 实施例中所制备的所有样品都具有相同的晶体学参数及X射线粉末衍射谱图。 本发明所述方法制备的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶TGA/DSC测试结果如图4 所示，DSC检测结果有一个吸热峰，对应温度为185.73℃。根据TGA检测结果可以看出存在一 个失重台阶，结合DSC/TGA检测结果表明，本发明制备的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶 不含其它溶剂。 本发明所述方法制备的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶相对于目前报道的甲基 吡嗪衍生物晶型具有以下优势： (1)稳定性高。4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶经过光照试验和高温、高湿环境 放置后，HPLC纯度仍然高于99.55％，相对于现有甲基吡嗪衍生物晶型，其固体状态稳定性 好。 (2)药效好。4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶可以有效降低脂肪肝大鼠血清中的 胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的浓度。 附图说明 图1：4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶的X射线粉末衍射图谱。 图2：4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶的堆积图。 图3：4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶的ORTEP图。 图4：4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶的差示扫描量热曲线(DSC)图。
本发明属于医药技术领域，具体提供了一种4,4'‑联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶、其制备方法和其在制备降血脂药中的用途。本发明制备的4,4'‑联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶是由甲基吡嗪衍生物与4,4'‑联吡啶按照摩尔比2:1结合而成，且使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图 全部
背景技术：
药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别 和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(cocrystal former,CCF)通过 氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作 用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。它以氢键为基础，既不需要形成新的共 价键，又不需要破坏已有的共价键，在保留药物本身的药理作用的同时，又能修饰药物的理 化性质，如提高药物的稳定性、降低其引湿性、提高溶解性、提高生物利用度等，为药物共晶 在制药工业方面的应用提供了广阔的发展前景。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们 的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较 少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于 将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意 义，特别是一些水不溶性药物。 阿昔莫司为烟酸衍生物，是一种广谱长效调血脂药，用于各种原发性和继发性高 脂血症，主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少血浆低密度脂蛋白 及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的水平， 同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。阿昔莫司由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，于1985年在意大利上市，而后，凭借其较高的安全性及显著的疗效，相 继在德国、智利、瑞士、中国香港等多个国家和地区上市。 药物共晶会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理pH 7.4条件下的溶出及吸 收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。通过药物共晶的方式，可以很好的应用 共晶优势，这对于理解和掌握药物有效分子的空间排布以及理化性质具有非常重要的作 用。 目前关于阿昔莫司的相关报道较多，但是主要是关于其制备、制剂、理化性质及药 理等性质的报道，关于其晶体共晶结构的报道较少，专利US2005239803A1、CN 103508963 A 等均报道了阿昔莫司的制备方法，专利CN86103304A得到晶体性状的阿昔莫司沉淀物，为阿 昔莫司水合物，产率较低。在之前的报道中，对于阿昔莫司晶体共晶报道较少，阿昔莫司共 晶晶体学表征参数未有提及。
技术实现要素：
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶。 本发明中所指甲基吡嗪衍生物是阿昔莫司，4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶是 4,4’-联吡啶阿昔莫司共晶。 3 CN 111574435 A 说 明 书 2/11 页 阿昔莫司作为本发明的药物成分，化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，为白 色或类白色结晶性粉末。CAS号：51037-30-0，分子式为C6H6N2O3，其结构式如a所示,本发明 中所选择的共晶形成物为4,4’-联吡啶，分子式为C10H8N2，其结构式如b所示。 本发明的第一方面，提供了4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶。所述共晶体中，甲 基吡嗪衍生物与4,4’-联吡啶的摩尔比为2:1。 所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射 谱图在9.5±0.2°，16.5±0.2°，25.1±0.2°，27.1±0.2°有特征峰。 优选地，所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X 射线衍射谱图在9.5±0 .2°，10.3±0 .2°，13.9±0 .2°，16.5±0 .2°，19.2±0 .2°，20.0± 0.2°，25.1±0.2°，27.1±0.2°有特征峰。 优选地，所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合 如图1所示的X射线粉末衍射图谱。 优选地，所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，其在差示扫描量热曲线DSC中 存在吸热峰，为185.73℃。 优选地，所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，其晶体学参数是：三斜晶系，空 间群为P 晶胞参数为： α＝73.0010 (10)°，β＝88.4890(10)°，γ＝63.454(2)°，晶胞体积 本发明的第二方面提供一种4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的制备方法，具体 制备步骤包括：将甲基吡嗪衍生物和4,4’-联吡啶加入有机溶剂A中，加热溶解，溶液澄清 后，回流反应，降温析晶，过滤干燥得4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶。 优选地，所述的有机溶剂A选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或 几种。 优选地，所述有机溶剂A选自乙腈、丙酮和四氢呋喃中的一种或两种。 优选地，所述甲基吡嗪衍生物与4,4’-联吡啶的摩尔比为1.8～2.2:1。 优选地，甲基吡嗪衍生物与4,4’-联吡啶的摩尔比为1.95～2.05:1。 优选地，所述体系中4,4'-联吡啶和有机溶剂A的质量体积比为3～6:1，其中质量 以mg计，体积以ml计。 优选地，所述的溶解加热的温度为45～75℃。 优选地，所述的降温析晶的温度为0～15℃。 优选地，降温析晶的温度为5～10℃。 优选地，所述的析晶时间为40～62小时。 4 CN 111574435 A 说 明 书 3/11 页 进一步优选地，所述制备方法包括以下步骤： 将甲基吡嗪衍生物和4,4'-联吡啶溶于有机溶剂A中，45～75℃加热溶解，搅拌回 流反应7～12小时，降温至0～15℃析晶40～62小时，过滤，洗涤滤饼，干燥得4,4’-联吡啶甲 基吡嗪衍生物共晶。 优选地，所述洗涤滤饼的溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种。 优选地，所述干燥温度为50～70℃，干燥时间为8～12小时。 本发明的第三方面提供一种4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶作为活性成分制备 治疗降血脂药中的用途。 晶体结构的确认 X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K， 用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。晶体结构用olex2软件中的ShelXT程序 计算得到，并采用ShelXL程序通过最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计 算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，拟合优度(GooF值)1.056，接近于1.0，表明权 重方案合适、结构准确。 测试及解析本发明制备的甲基吡嗪衍生物晶体所得晶体学数据是(表1):其晶体 学参数是：三斜晶系，空间群为P 晶胞参数为： α＝73 .0010(10)°，β＝88 .4890(10)°，γ＝63 .454(2)°，晶胞体积 分子式是：[C12H12N4O6·C10H8N2]，分子量是：464.44。本发明的4,4'-联吡 啶甲基吡嗪衍生物共晶晶体的ORTEP图表明，甲基吡嗪衍生物和4,4'-联吡啶通过分子内氢 键连接在一起，其中甲基吡嗪衍生物羧基H3与4,4'-联吡啶上的N3形成氢键，另一个甲基吡 嗪衍生物分子羧基上H6与4,4'-联吡啶上的N4形成分子内氢键，如附图3所示。本发明的4, 4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物的堆积图，如附图2所示。 表1 4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶主要晶体学数据 5 CN 111574435 A 说 明 书 4/11 页 X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalytical E；Cu-K α；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防 散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。 依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及 表2。 表2 4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的PXRD峰 6 CN 111574435 A 说 明 书 5/11 页 实施例中所制备的所有样品都具有相同的晶体学参数及X射线粉末衍射谱图。 本发明所述方法制备的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶TGA/DSC测试结果如图4 所示，DSC检测结果有一个吸热峰，对应温度为185.73℃。根据TGA检测结果可以看出存在一 个失重台阶，结合DSC/TGA检测结果表明，本发明制备的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶 不含其它溶剂。 本发明所述方法制备的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶相对于目前报道的甲基 吡嗪衍生物晶型具有以下优势： (1)稳定性高。4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶经过光照试验和高温、高湿环境 放置后，HPLC纯度仍然高于99.55％，相对于现有甲基吡嗪衍生物晶型，其固体状态稳定性 好。 (2)药效好。4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶可以有效降低脂肪肝大鼠血清中的 胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的浓度。 附图说明 图1：4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶的X射线粉末衍射图谱。 图2：4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶的堆积图。 图3：4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶的ORTEP图。 图4：4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶的差示扫描量热曲线(DSC)图。
