技术摘要：
本发明系关于吲哚化合物及其医药组合物，以及其在刺激有需要之患者之免疫系统及治疗癌症中之用途。
背景技术：
】 本发明提供用于调节人类芳烃受体(AhR)活性之新颖吲哚化合物、包含此等化合 物中之一或多者的医药组合物、此等化合物及组合物在治疗可受益于AhR活性调节之患者 之疾病及病况中的用途。 本文提供具有式2结构之化合物，或其对映异构体、非对映异构体、或医药学上可 接受之盐： 27 CN 111587249 A 说　明　书 2/196 页 其中： X1为N(氮)、O(氧)、S(硫)或C(碳)；X2为N(氮)、O(氧)S(硫)或C(碳)；X3为N(氮)、O (氧)、S(硫)或C(碳)；且X4为N(氮)O(氧)、S(硫)或C(碳)，使得X1、X2、X3及X4中之至少一者为 N，X1、X2、X3及X4中之每一者视情况经选择以形成杂芳族，其中X1与相邻碳之间、X2与相邻碳 之间、X1与X4之间、X2与X3之间及X3与X4之间的键可为单键或双键，且X1、X2、X3及X4之价数用H 或C1-C6烷基完成(亦即，环可为芳族的、部分饱和的或饱和的)； Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； R2及R3一起选自由＝O、＝S或＝NRa(Ra为H、C1-C6烷基、C1-C6酰基或-OR，R为H、C1-C6 烷基或C1-C6酰基)组成之群，或 R2及R3各自独立地选自由以下组成之群：-NRaRb(Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基 或C1-C6酰基)、氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤 烯基、炔基、卤炔基、C1-C6酰基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷 酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、 硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接 连接至S)，其中R10系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷 基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代 烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、 卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基； R4、R5、R6、R7、R8及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰 基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷 氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧 基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基 硫代羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、 氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧 基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基 硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫 代羰硫基及卤基硫代羰硫基； RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，R2较佳可为＝O，R3较佳可为-OR，其中R为H或C1-C6烷基，或 28 CN 111587249 A 说　明　书 3/196 页 R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，R2较佳可为＝O，R3较佳可为-OR，其中R为H或 C1-C6烷基，或 R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，R2及R3较佳可各自独立地为-OR或-NRaRb，其中 R、Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基；及 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 本文亦提供具有式2a结构之化合物，或其对映异构体、非对映异构体或医药学上 可接受之盐： 其中： X为O(氧)或S(硫)； Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； R2及R3一起选自由＝O、＝S或＝NRa(Ra为H、C1-C6烷基、C1-C6酰基或-OR，R为H、C1-C6 烷基或C1-C6酰基)组成之群，或 R2及R3各自独立地选自由以下组成之群：-NRaRb(Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基 或C1-C6酰基)、氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤 烯基、炔基、卤炔基、C1-C6酰基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷 酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、 硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接 连接至S)，其中R10系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷 基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代 29 CN 111587249 A 说　明　书 4/196 页 烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、 卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基； R4、R5、R6、R7、R8及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰 基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷 氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧 基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基 硫代羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、 氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧 基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基 硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫 代羰硫基及卤基硫代羰硫基； RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，R2较佳可为＝O，R3较佳可为-OR，其中R为H或C1-C6烷基，或 R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，R2较佳可为＝O，R3较佳可为-OR，其中R为H或 C1-C6烷基，或 R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，R2及R3较佳可各自独立地为-OR或-NRaRb，其中 R、Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基；及 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 本文亦提供具有式3结构之化合物，或其对映异构体、非对映异构体或医药学上可 接受之盐： 30 CN 111587249 A 说　明　书 5/196 页 其中： X1为N(氮)、O(氧)、S(硫)或C(碳)；X2为N(氮)、O(氧)S(硫)或C(碳)；X3为N(氮)、O (氧)、S(硫)或C(碳)；且X4为N(氮)O(氧)、S(硫)或C(碳)，使得X1、X2、X3及X4中之至少一者为 N，X1、X2、X3及X4中之每一者视情况经选择以形成杂芳族，其中X1与相邻碳之间、X2与相邻碳 之间、X1与X4之间、X2与X3之间及X3与X4之间的键可为单键或双键，且X1、X2、X3及X4之价数用H 或C1-C6烷基完成(亦即，环可为芳族的、部分饱和的或饱和的)； Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，或 R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，其中Ra为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基；及 R2及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷 基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、- (C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 31 CN 111587249 A 说　明　书 6/196 页 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接连接至S)，其中R10系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基，其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧 基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 32 CN 111587249 A 说　明　书 7/196 页 本文进一步提供具有式3a结构之化合物，或其对映异构体、非对映异构体或医药 学上可接受之盐： 其中： X为O(氧)或S(硫)； Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，或 R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，其中Ra为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基；及 R2及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷 基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、- (C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 33 CN 111587249 A 说　明　书 8/196 页 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接连接至S)，其中R10系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基，其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧 基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 本文进一步提供具有式3b结构之化合物，或其对映异构体、非对映异构体或医药 学上可接受之盐： 34 CN 111587249 A 说　明　书 9/196 页 其中： X为O(氧)或S(硫)； Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，或 R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，其中Ra为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基；及 R2及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷 基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、- (C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 35 CN 111587249 A 说　明　书 10/196 页 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接连接至S)，其中R10系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基，其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧 基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 36 CN 111587249 A 说　明　书 11/196 页 本文亦提供具有式3c结构之化合物，或其对映异构体、非对映异构体或医药学上 可接受之盐： 其中： X1为N(氮)、O(氧)、S(硫)或C(碳)；X2为N(氮)、O(氧)S(硫)或C(碳)；X3为N(氮)、O (氧)、S(硫)或C(碳)；且X4为N(氮)O(氧)、S(硫)或C(碳)，使得X1、X2、X3及X4中之至少一者为 N，X1、X2、X3及X4中之每一者视情况经选择以形成杂芳族，其中X1与相邻碳之间、X2与相邻碳 之间、X1与X4之间、X2与X3之间及X3与X4之间的键可为单键或双键，且X1、X2、X3及X4之价数用H 或C1-C6烷基完成(亦即，环可为芳族的、部分饱和的或饱和的)； Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，或 R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，其中Ra为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基；及 R2及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷 基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、- (C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 37 CN 111587249 A 说　明　书 12/196 页 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接连接至S)，其中R10系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基，其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧 基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 38 CN 111587249 A 说　明　书 13/196 页 本文亦提供具有式4结构之化合物，或其对映异构体、非对映异构体或医药学上可 接受之盐： 其中： X为O(氧)或S(硫)； Y为键、O(氧)、S(硫)或 Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； R4、R5、R6、R7、R8及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰 基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷 氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧 基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基 硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接连接至S)，其中R10系选自由以下组成之群：氢、 氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧 基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基 硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫 代羰硫基及卤基硫代羰硫基； RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基； R2及R3一起选自由＝O、＝S或＝NRa(Ra为H、C1-C6烷基、C1-C6酰基或-OR，R为H、C1-C6 烷基或C1-C6酰基)组成之群，或 R2及R3各自独立地选自由以下组成之群：-NRaRb(Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基 或C1-C6酰基)、氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤 烯基、炔基、卤炔基、C1-C6酰基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷 酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、 硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接 连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷 基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代 39 CN 111587249 A 说　明　书 14/196 页 烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、 卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基；及 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 本文进一步提供具有式5结构之化合物，或其对映异构体、非对映异构体或医药学 上可接受之盐： 其中： X为O(氧)或S(硫)； Y为键、O(氧)、S(硫)或 Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； R2及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷 基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、- (C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 40 CN 111587249 A 说　明　书 15/196 页 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接连接至S)，其中R10系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基，其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧 基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 本文亦提供具有式6结构之化合物，或其对映异构体、非对映异构体或医药学上可 接受之盐： 41 CN 111587249 A 说　明　书 16/196 页 其中： R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，或 R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，其中Ra为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR14(n＝0至2，R14直接连接至S)，其中R14系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基； Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基； B1、B2、B3、B4、B5及B6各自独立地为C或N； R9及R10，其数目一起完成B1、B2、B3、B4、B5及B6中之每一者的价数，各自独立地选自 由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、- 42 CN 111587249 A 说　明　书 17/196 页 (C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6 烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及 其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S- 烷基)、氰基(-CN)或胺基； 其中R2及R3一起选自由＝O、＝S或＝NRa(Ra为H、C1-C6烷基、C1-C6酰基或-OR，R为H、 C1-C6烷基或C1-C6酰基)组成之群，或 R2及R3各自独立地选自由以下组成之群：-NRaRb(Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基 或C1-C6酰基)、氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤 43 CN 111587249 A 说　明　书 18/196 页 烯基、炔基、卤炔基、C1-C6酰基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷 酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、 硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR13(n＝0至2，R13直接 连接至S)，其中R13系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷 基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代 烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、 卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基；及 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 在一些实施例中，本发明提供具有式7结构之化合物，或其对映异构体、非对映异 构体或医药学上可接受之盐： 其中： Y为键、O(氧)、S(硫)或 Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基； B1、B2、B3、B4、B5及B6各自独立地为C或N； 44 CN 111587249 A 说　明　书 19/196 页 R9及R10，其数目一起完成B1、B2、B3、B4、B5及B6中之每一者的价数，各自独立地选自 由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、- (C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6 烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及 其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S- 烷基)、氰基(-CN)或胺基； 其中R2及R3一起选自由＝O、＝S或＝NRa(Ra为H、C1-C6烷基、C1-C6酰基或-OR，R为H、 C1-C6烷基或C1-C6酰基)组成之群，或 R2及R3各自独立地选自由以下组成之群：-NRaRb(Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基 45 CN 111587249 A 说　明　书 20/196 页 或C1-C6酰基)、氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤 烯基、炔基、卤炔基、C1-C6酰基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷 酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、 硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR13(n＝0至2，R13直接 连接至S)，其中R13系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷 基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代 烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、 卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基；及 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 在式2、2a、3、3a、3b、3c、4及5中之每一者中，在一些实施例中，R4、R5、R6及R7中之每 一者为氢。在其他实施例中，R4、R5、R6及R7中之至少一者可为F、Cl或Br，且R4、R5、R6及R7中之 其他为氢。在其他实施例中，R4、R5、R6及R7中之至少两者独立地可为F、Cl或Br，且R4、R5、R6及 R7中之其他为氢。F、Cl或Br可处于吲哚环碳5、6或7。 在式3、3a、3b、3c及5中之每一者中，在某些实施例中，R9可为氢。R2可为酰基、氰基、 经羟基取代之C1-C6烷基、经胺基取代之C1-C6烷基、芳基或杂芳基。芳基或杂芳基可经取代 或未经取代。经取代之芳基或杂芳基可经卤基、胺基、羟基或C1-C6烷基取代。胺基可未经取 代。 在式2、2a及4中之每一者中，在某些实施例中，R2可为羟基或胺基且R3可为烷基、芳 基、硝基或氰基。R9可为氢。胺基可经取代或未经取代。 在一些实施例中，本发明提供具有式8结构之化合物，或其对映异构体、非对映异 构体或医药学上可接受之盐： 其中R2系选自由以下组成之群：经取代之烷基、杂芳基或 其中R2a为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷基)、羟 基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；及 R4、R5、R6及R7各自独立地选自由氢及卤基组成之群。 在一些实施例中，R2为经取代之烷基，例如经一或多个羟基、胺基、硝基或氰基取 代之C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为杂芳基，例如恶二唑基或噻二唑基，其视情况经一或 多个羟基、胺基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷基胺基取代。在一些实施例中，R2为-C (O)-R2a，且R2a为C1-C6烷基。 46 CN 111587249 A 说　明　书 21/196 页 在结构式8之化合物的一个实施例中，R4、R5、R6及R7中之至少一者为F、Cl或Br，且 R4、R5、R6及R7中之其他为氢。在另一个实施例中，R4、R5、R6及R7中之至少两者为F、Cl或Br，且 R4、R5、R6、R7中之其他为氢。 在一个实施例中，R5为F且R4、R6及R7为氢。在另一个实施例中，R6为F且R4、R5及R7为 氢。在另一个实施例中，R7为F且R4、R5及R6为氢。 在一个实施例中，R5为Cl且R4、R6及R7为氢。在另一个实施例中，R6为Cl且R4、R5及R7 为氢。在另一个实施例中，R7为Cl且R4、R5及R6为氢。 在一个实施例中，R5及R6为F且R4及R7为氢。在另一个实施例中，R5及R7为F且R4及R6 为氢。在另一个实施例中，R6及R7为F且R4及R5为氢。 在一个实施例中，R5及R6为Cl且R4及R7为氢。在另一个实施例中，R5及R7为Cl且R4及 R6为氢。在另一个实施例中，R6及R7为Cl且R4及R5为氢。 在一些实施例中，R4、R5、R6及R7中之每一者为氢。 在一些实施例中，本发明提供一种化合物，其选自表1中之化合物(例如，ARI-017、 ARI-018、ARI-019、ARI-020、ARI-031、ARI-060、ARI-083、ARI-087、ARI-090、ARI-118、ARI- 120、ARI-140、ARI-143、ARI-145、ARI-146、ARI-148、ARI-149或ARI-150)，或其对映异构体、 非对映异构体或医药学上可接受之盐。在一些实施例中，本发明提供选自ARI-087、ARI- 040、ARI-149、ARI-150及ARI-143之化合物。在一些实施例中，本发明提供选自ARI-031、 ARI-060、ARI-083、ARI-090、ARI-120、ARI-145、ARI-146及ARI-148之化合物。 本发明亦提供一种医药组合物，其包含本文所述之化合物及医药学上可接受之载 剂。 本发明提供一种刺激有需要之患者之免疫系统的方法，其包含向该患者投与本文 所述之治疗有效量之化合物。在一些实施例中，在投与步骤后，患者之细胞计数增加，该等 细胞选自由白血球、巨噬细胞、嗜中性球、淋巴细胞(例如B淋巴细胞及/或T淋巴细胞)、自然 杀手(NK)细胞、树突状细胞及血小板组成之群，或指示免疫系统受刺激之细胞介素的水平 增加。在一些实施例中，化合物降低患者之IL-21水平。在一些实施例中，患者患有癌症。 本发明亦提供一种治疗患者之癌症的方法，其包含向该患者投与治疗有效量之本 文所述之化合物。在一些实施例中，癌症为恶性血液病(例如，淋巴瘤、白血病或骨髓瘤)或 实体肿瘤。在一些实施例中，癌症可选自由以下组成之群：弥漫性大B细胞淋巴瘤、边缘区淋 巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤、前淋巴细胞性白血病、急性淋巴细 胞性白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症( Macroglobulinemia，WM)、 滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin  lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin  lymphoma)、多发性骨髓瘤、前列腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫颈癌、乳癌、肺 癌(例如非小细胞肺癌)、皮肤癌(例如黑素瘤)、结肠直肠癌、胃癌、胰脏癌、肝癌、肾癌、膀胱 癌、软组织癌、神经胶质瘤及头颈癌。在一些实施例中，该方法进一步包含向该患者投与另 一种癌症治疗剂，例如免疫检查点抑制剂(例如PD-1、PD-L1及/或PD-L2抑制剂)。在一些实 施例中，该方法进一步包含在患者处于缓解期时投与一或多种维持剂量之化合物。 本文亦提供本文所述之化合物或医药组合物，其用于在本文所述之治疗方法中刺 激有需要之患者的免疫系统或治疗癌症。 本发明进一步提供本文所述之化合物的用途，其用于制造用于在本文所述之治疗 47 CN 111587249 A 说　明　书 22/196 页 方法中刺激有需要之患者之免疫系统或治疗癌症的药物。 本发明亦提供包含本文所述之化合物的制品，包括套组。 【图式简单说明】 图1展示经取代之吲哚中间物的合成方案。 图2展示酯及酰胺之合成方案。 图3展示腈之合成方案。 图4展示酮之合成方案。 图5展示杂环之第一合成方案。 图6展示杂环之第二合成方案。 图7展示杂环之第三合成方案。 图8展示杂环之第四合成方案。 图9展示杂环之第五合成方案。 图10展示杂环之第六合成方案。 图11展示杂环之第七合成方案。 图12展示杂环之第八合成方案。 图13展示CF3酮之合成方案。 图14展示CF3胺之合成方案。 图15展示α-胺基腈之合成方案。 图16展示制备关键中间物Int-A、Int-B及Int-C之方案。 图17展示制备关键中间物Int-E之方案。 图18展示根据实例43之ARI-064之合成方案。 图19展示根据实例48之ARI-075之合成方案。 图20展示根据实例64之ARI-121之合成方案。 [0200] 图21展示根据实例65之ARI-041(PTC17341-17)之合成方案。 [0201] 图22展示根据实例68之ARI-049(PTC17341-06)之合成方案。 [0202] 图23展示根据实例71之ARI-058(PTC17341-05)之合成方案。 [0203] 图24展示根据实例75之ARI-077之合成方案。 [0204] 图25展示根据实例77之ARI-068(PTC17341-16)、ARI-092(PTC17341-16A)及ARI- 094(PTC17341-16B)之合成方案。 [0205] 图26展示根据实例78之ARI-069及ARI-070(PTC17341-22-A及PTC17341-22-B)之 合成方案。 [0206] 图27展示根据实例82之ARI-085(PTC17341-46)之合成方案。 [0207] 图28展示根据实例83之ARI-086(PTC17341-35)之合成方案。 [0208] 图29展示根据实例84之ARI-087之合成方案。 [0209] 图30展示根据实例87之PTC17341-11A之合成方案。 [0210] 图31展示根据实例102之ARI-123(PTC17341-95)之合成方案。 [0211] 图32展示根据实例106之ARI-127(PTC17341-54)之合成方案。 [0212] 图33展示根据实例114之ARI-137(PTC17341-108)之合成方案。 [0213] 图34展示根据实例115之ARI-138(PTC17341-107)之合成方案。 48 CN 111587249 A 说　明　书 23/196 页 [0214] 图35展示根据实例116之ARI-139(PTC17341-109)之合成方案。 [0215] 图36展示根据实例118之ARI-141(PTC17341-60)之合成方案。 [0216] 图37展示根据实例125之ARI-149之合成方案。 [0217] 图38展示根据实例127之ARI-054(PTC17341-21)之合成方案。 [0218] 图39展示根据实例129之ARI-150之合成方案。 [0219] 图40展示根据实例130之2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸 之合成方案。 [0220] 图41展示根据实例131之ARI-154之合成方案。 [0221] 图42展示根据实例135合成二溴化合物之方案。 [0222] 图43展示根据实例136之例示性化合物，其中噻唑及酯片段经修饰以潜在减慢酯 水解。 [0223] 图44描述根据实例137合成ARI-1073及ARI-024之途径。 [0224] 图45展示根据实例138之ARI-068、ARI-092及ARI-094之合成途径。 [0225] 图46展示根据实例139之ARI-1029及ARI-1030之合成途径。 [0226] 图47展示根据实例140之胺基酰胺及环状形式之化合物的合成途径。 [0227] 图48展示根据实例141之具有受阻酮之肟化合物的合成途径。 [0228] 图49展示根据实例142之吡嗪化合物的合成途径。 [0229] 图50比较根据实例143之具有噻唑及吲哚置换之化合物的特性。 [0230] 图51展示根据实例144之ARI-020的合成方案。 [0231] 图52展示根据实例145之ARI-018的合成方案。 [0232] 图53展示根据实例146之ARI-019的合成方案。 [0233] 图54展示根据实例147之ARI-017的合成方案。 [0234] 图55展示根据实例148之ARI-030的合成方案。 [0235] 图56展示根据实例149之醛中间物的合成方案。 [0236] 图57展示根据实例150之ARI-021的合成方案。 [0237] 图58展示根据实例151之ARI-1057的合成方案。 [0238] 图59展示受阻酮之合成方案。 [0239] 图60A-D为展示ARI-002及ARI-087在指定同基因型小鼠肿瘤模型中之肿瘤抑制活 性的图。A：EMT-6。B：Pan02。C：A20。D：LL/2。IP：腹膜内注射。媒剂对照：DMSO。 [0240] 图61为比较ARI-087及ARI-140在EMT-6同基因型小鼠肿瘤模型中之肿瘤抑制活性 的图。 [0241] 图62为比较ARI-087及ARI-149在EMT-6同基因型小鼠肿瘤模型中之肿瘤抑制活性 的图。 [0242] 图63为比较ARI-087及ARI-143在EMT-6同基因型小鼠肿瘤模型中之肿瘤抑制活性 的图。 [0243] 图64为比较ARI-087及ARI-118在EMT-6同基因型小鼠肿瘤模型中之肿瘤抑制活性 的图。 [0244] 【实施方式】 [0245] 相关申请案之交叉引用 49 CN 111587249 A 说　明　书 24/196 页 [0246] 本申请案主张2017年11月20日申请之美国临时申请案第62/588,751号及2018年8 月10日申请之美国临时申请案第62/717,387号的优先权，其均以全文引用之方式并入本文 中。 [0247] 除非另有明确定义，否则本文所用之所有技术及科学术语与一般熟习本发明所属 技术者常用之术语相同。 [0248] 下文所述之部分可经取代或未经取代。「经取代」系指分子或R-基团之氢原子经一 或多个另外的R-基团置换，该等R-基团诸如卤素、烷基、卤烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、 烷硫基、三氟甲基、酰氧基、羟基、羟基烷基、巯基、羧基、氰基、酰基、芳氧基、芳基、芳烷基、 杂芳基、胺基、胺基烷基、烷基胺基、二烷基胺基、N-吗啉基、N-哌啶基、吡咯啶-1-基、哌嗪- 1-基、硝基、膦、亚膦酸酯基、膦酸酯基、硫酸根络、＝O、＝S或其他R-基团。除非另外指明，否 则视情况经取代之基团可在基团之各可取代位置具有取代基。本文考虑之取代基的组合较 佳为导致形成稳定(例如，在不存在水分或其他化学反应条件之情况下在40℃或更低之温 度下保持一周或更长时间时基本上不改变)或化学上可行之化合物的彼等取代基组合。 [0249] 「羟基」「、硫醇」「、氰基」「、硝基」及「甲酰基」分别系指-OH、-SH、-CN、-NO2及-CHO。 [0250] 「酰氧基」系指RC(＝O)O-基团，其中R为如本文所述之烷基、环烷基、芳基、杂烷基、 杂芳基或杂环烷基。在一些实施例中，其为C1-C4酰氧基，其系指酰氧基之烷基、环烷基、芳 基、杂烷基、杂芳基或杂环烷基部分之链或环原子加上酰基之羰基碳，亦即其他环或链原子 加上羰基的总数。若R基团为杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子对链或环原子之总数有贡 献。 [0251] 「烷基」系指以直链、分支链或环状方式连接之1-18、1-16、1-12、1-10、较佳1-8、更 佳1-6个未经取代或经取代之氢饱和碳的基团，包括直链、分支链及环状连接之组合。非限 制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基及戊基。 [0252] 「环烷基」系指含有碳及氢之单环或多环非芳族基团，且可饱和或部分不饱和的。 环烷基包括具有3至10个环原子之基团(例如，C3-C10环烷基)。不论何时出现在本文中时，诸 如「3至10」之数值范围系指给定范围内之各整数；例如「，3至10个碳原子」意谓环烷基可由3 个碳环原子、4个碳环原子、5个碳环原子等直至并包括10个碳环原子组成。在一些实施例 中，其为C3-C8环烷基。在一些实施例中，其为C3-C5环烷基。环烷基之实例包括但不限于环丙 基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基及降 基。术语「环烷基」亦指螺旋环系统，其中环烷基环共有一个碳原子。 [0253] 「杂环烷基」系指包含二至十二个环碳原子及一至六个选自氮、氧及硫之杂原子的 3员至18员非芳族环(例如，C3-C18杂环烷基)基团。不论何时出现在本文中时，诸如「3至18」 之数值范围系指给定范围内之各整数；例如「，3至18个环原子」意谓杂环烷基可由3个环原 子、4个环原子等直至并包括18个环原子组成。在一些实施例中，其为C5-C10杂环烷基。在一 些实施例中，其为C4-C10杂环烷基。在一些实施例中，其为C3-C10杂环烷基。杂环烷基可为单 环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合或桥接环系统。杂环烷基中之杂原子可视情况 经氧化。若存在，一或多个氮原子可视情况经四级铵化。杂环烷基可为部分或完全饱和的。 杂环烷基可经由任何环原子连接至分子之其余部分。此类杂环烷基之实例包括但不限于6, 7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、 咪唑啶基、异噻唑啶基、异恶唑啶基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-侧氧基哌嗪基、 50 CN 111587249 A 说　明　书 25/196 页 2-侧氧基哌啶基、2-侧氧基吡咯啶基、恶唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡 唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢哌喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-侧 氧基-硫代吗啉基及1,1-二侧氧基-硫代吗啉基。在一些实施例中，杂环烷基为氮丙啶基、氮 杂环丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢 噻吩基、二氢恶唑基、四氢哌喃基、四氢硫代哌喃基、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉及 苯并恶嗪基，较佳为二氢恶唑基及四氢呋喃基。 [0254] 「卤基」系指卤素原子氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)中之任一者。此类卤基之特定 实例为氟。 [0255] 「卤烷基」系指经一或多个卤基取代之烷基。 [0256] 「烯基」系指含有2-18、2-16、2-12、2-10、例如2-8(例如2-6)个碳之未经取代或经 取代之烃基团，其为直链的、分支链的、环状的或其组合，具有至少一个碳碳双键。 [0257] 「卤烯基」系指经一或多个卤基取代之烯基。 [0258] 「炔基」系指含有2-18、2-16、2-12、2-10、例如2-8(例如2-6)个碳之未经取代或经 取代之烃基团，其为直链的、分支链的、环状的或其组合，具有至少一个碳碳参键。 [0259] 「卤炔基」系指经一或多个卤基取代之炔基。 [0260] 「胺基保护基」系指意欲保护胺基在合成过程中不发生不希望的反应且随后可移 除以显示胺之基团。常用胺基保护基揭示于Protective  Groups  in  Organic  Synthesis, Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,John  Wiley&Sons,New  York,N.Y.,(第3版,1999)中。胺基保护 基包括酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、第三丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙 酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰 基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基及其类似基团；磺酰基，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基及 其类似基团；烷氧基-或芳氧基-羰基(其与受保护之胺形成胺基甲酸酯)，诸如苯甲氧基羰 基(Cbz)、对氯苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧 基羰基、对溴苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、3,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、2, 4-二甲氧基苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、 3,4,5-三甲氧基苯甲氧羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧 基苯甲氧基羰基、二苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基 羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基 硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环 戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基及其类似基团；芳烷基，诸如苯甲 基、三苯甲基、苯甲氧基甲基及其类似基团；及硅烷基，诸如三甲基硅烷基及其类似基团。胺 保护基亦包括环状胺基保护基，诸如酞酰基及二硫丁二酰亚胺基，其将胺基氮并入杂环中。 通常，胺基保护基包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、第三丁基乙酰基、苯磺酰基、 Alloc、Teoc、苯甲基、Fmoc、Boc及Cbz。 [0261] 「胺基」系指未经取代之胺基及经取代之胺基，例如一级胺、二级胺、三级胺及四级 胺。具体而言「，胺基」系指-NRaRb，其中Ra及Rb均直接连接至N，可独立地选自氢、氘、卤基、羟 基、氰基、甲酰基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 51 CN 111587249 A 说　明　书 26/196 页 羰硫基、氮保护基、-(CO)-烷基、-(CO)-O-烷基或-S(O)nRc(n＝0至2，Rc直接连接至S)，其中 Rc独立地选自氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰 基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰 氧基、硫代羰硫基或卤基硫代羰硫基。 [0262] 「芳基」系指C6-C14芳族烃。举例而言，芳基可为苯基、萘基或茀基。 [0263] 「杂芳基」系指具有一或多个诸如N、O或S之杂原子的C6-C14芳族烃。杂芳基可经取 代或未经取代。杂芳基之实例包括但不限于氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3- 苯并间二氧杂环戊烯基、苯并恶唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯 基、苯并[b][1,4]恶嗪基、1,4-苯并二恶烷基、苯并萘并呋喃基、苯并恶唑基、苯并间二氧杂 环戊烯基、苯并间二氧杂环己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮 基、苯并呋呫基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并 [4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、 啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4, 5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h] 啉基、6,7-二 氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋呫基、呋 喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢 环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚 基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异恶唑基、5,8-亚甲基- 5,6,7,8-四氢喹唑啉基、 啶基、1,6- 啶酮基、恶二唑基、2-侧氧基氮呯基、恶唑基、环氧 乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪 基、啡恶嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡 啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑 啉基、喹喏啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯 并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5, 6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻 吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及苯硫基(亦即噻吩 基)。在一些实施例中，杂芳基可为二噻嗪基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异恶唑基、 恶二唑基(例如(1 ,3 ,4)-恶二唑基或(1 ,2 ,4)-恶二唑基)、恶唑基、吡嗪基、吡唑基 (pyrazolyl)、吡唑基(pyrazyl)、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基 (pyrimidyl)、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、(1,2,3)-三唑基、(1,2,4)- 三唑基、1,3,4-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、5-胺基-1,2, 4-恶二唑基、5-胺基-1,3,4-恶二唑基、5-胺基-1,3,4-恶二唑基、3-甲基-1,2,4-恶二唑基、 5-甲基-1,2,4-恶二唑基、5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑基、5-(甲胺基)-1,2,4-恶二唑基、 5-(胺基甲基)-1,2,4-恶二唑基、5-(胺基甲基)-1,3,4-恶二唑基、5-胺基-4-氰基恶唑基、 5,6-二氯-1H-吲哚基、5,6-二氟-1H-吲哚基、5-氯-1H-吲哚基、5,6-二溴-1H-吲哚基、5-氟- 1H-吲哚基、5-甲氧基-1H-吲哚基、7-氟-1H-吲哚基、6-氰基-1H-吲哚基、5-氰基-1H-吲哚 基、4-氟-1H-吲哚基、5,6-二氟-1H-吲哚基、6-氟-1H-吲哚基或5,7-二氟-1H-吲哚基。 [0264] 杂芳基上之取代基可为烷基(例如C1-C6烷基)、胺基、氰基、卤基(例如氟、溴及 52 CN 111587249 A 说　明　书 27/196 页 氯)、烷基胺基(例如C1-C6烷基胺基)、亚甲基胺基、硝基或羟基。杂芳基可具有两个、三个或 四个取代基。 [0265] 「碳环」系指C6-C14环烃。举例而言，芳基可为苯基、萘基或茀基。 [0266] 「杂环」系指具有一或多个诸如N、O或S之杂原子的C6-C14环烃。 [0267] 「烷氧基」系指与氧原子连接之烷基(-O-烷基)。 [0268] 「卤烷氧基」系指与氧原子连接之卤烷基(-O-卤烷基)。 [0269] 「硫代烷氧基」系指与硫原子连接之烷基(-S-烷基)。 [0270] 「卤基硫代烷氧基」系指与硫原子连接之卤烷基(-S-卤烷基)。 [0271] 「羰基」系指-(CO)-，其中(CO)表示氧藉由双键与碳连接。 [0272] 「烷酰基」或「酰基」系指与羰基连接之烷基[-(CO)-烷基]。 [0273] 「卤烷酰基」或「卤酰基」系指与羰基连接之卤烷基[-(CO)-卤烷基]。 [0274] 「硫羰基」系指-(CS)-，其中(CS)表示硫藉由双键与碳连接。 [0275] 「硫代烷酰基(或硫酰基)」系指与硫羰基连接之烷基[-(CS)-烷基]。 [0276] 「卤基硫代烷酰基」或「卤基硫酰基」系指与硫羰基连接之卤烷基[-(CS)-卤烷基]。 [0277] 「羰氧基」系指与氧原子连接之烷酰基(或酰基)[-O-(CO)-烷基]。 [0278] 「卤羰氧基」系指与氧原子连接之卤烷酰基(或卤酰基)[-O-(CO)-卤烷基]。 [0279] 「羰硫基」系指与硫原子连接之烷酰基(或酰基)[-S-(CO)-烷基]。 [0280] 「卤羰硫基」系指与硫原子连接之卤烷酰基(或卤酰基)[-S-(CO)-卤烷基]。 [0281] 「硫代羰氧基」系指与氧原子连接之硫代烷酰基(或硫酰基)[-O-(CS)-烷基]。 [0282] 「卤基硫代羰氧基」系指与氧原子连接之卤基硫代烷酰基(或卤基硫酰基)[-O- (CS)-卤烷基]。 [0283] 「硫代羰硫基」系指与硫原子连接之硫代烷酰基(或硫酰基)[-S-(CS)-烷基]。 [0284] 「卤基硫代羰硫基」系指与硫原子连接之卤基硫代烷酰基(或卤基硫酰基)[-S- (CS)-卤烷基]。 [0285] 吲哚化合物 [0286] 本发明之一个态样系关于可调节人类芳烃受体(AhR)之新颖吲哚化合物。此等化 合物与AhR特异性结合。不希望受理论所束缚，预期由本发明化合物中之一者结合之AhR在 受体之免疫刺激活性方面受到促效。 [0287] 在一些实施例中，化合物具有式2结构，或其对映异构体、非对映异构体或医药学 上可接受之盐： [0288] 53 CN 111587249 A 说　明　书 28/196 页 [0289] 其中： [0290] X1为N(氮)、O(氧)、S(硫)或C(碳)；X2为N(氮)、O(氧)S(硫)或C(碳)；X3为N(氮)、O (氧)、S(硫)或C(碳)；且X4为N(氮)O(氧)、S(硫)或C(碳)，使得X1、X2、X3及X4中之至少一者为 N，X1、X2、X3及X4中之每一者视情况经选择以形成杂芳族，其中X1与相邻碳之间、X2与相邻碳 之间、X1与X4之间、X2与X3之间及X3与X4之间的键可为单键或双键，且X1、X2、X3及X4之价数用H 或C1-C6烷基完成(亦即，环可为芳族的、部分饱和的或饱和的)； [0291] Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； [0292] R2及R3一起选自由＝O、＝S或＝NRa(Ra为H、C1-C6烷基、C1-C6酰基或-OR，R为H、C1-C6 烷基或C1-C6酰基)组成之群，或 [0293] R2及R3各自独立地选自由以下组成之群：-NRaRb(Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基 或C1-C6酰基)、氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤 烯基、炔基、卤炔基、C1-C6酰基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷 酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、 硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接 连接至S)，其中R10系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷 基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代 烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、 卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基； [0294] R4、R5、R6、R7、R8及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰 基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷 氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧 基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基 硫代羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、 氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧 基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基 硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫 代羰硫基及卤基硫代羰硫基； [0295] RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 [0296] R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，R2较佳可为＝O，R3较佳可为-OR，其中R为H或C1-C6烷基，或 [0297] R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，R2较佳可为＝O，R3较佳可为-OR，其中R为H或 C1-C6烷基，或 [0298] R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，R2及R3较佳可各自独立地为-OR或-NRaRb，其中 R、Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 [0299] R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 54 CN 111587249 A 说　明　书 29/196 页 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基；及 [0300] 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 [0301] 在某些实施例中，Z1为CR4，Z2为CR5，Z3为CR6，Z4为CR7，Z5为CR8，Z6为C，Z7为C，其中R4 为卤基、氰基、甲酰基或硝基且R5、R6、R7及R8中之每一者为H。在某些实施例中，R4、R5、R6及R7 中之至少一者为卤基，例如F、Cl或Br。 [0302] 在一些实施例中，化合物具有式2a结构，或其对映异构体、非对映异构体或医药学 上可接受之盐： [0303] [0304] 其中： [0305] X为O(氧)或S(硫)； [0306] Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； [0307] R2及R3一起选自由＝O、＝S或＝NRa(Ra为H、C1-C6烷基、C1-C6酰基或-OR，R为H、C1-C6 烷基或C1-C6酰基)组成之群，或 [0308] R2及R3各自独立地选自由以下组成之群：-NRaRb(Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基 或C1-C6酰基)、氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤 烯基、炔基、卤炔基、C1-C6酰基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷 酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、 硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接 连接至S)，其中R10系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷 基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代 烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、 卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基； [0309] R4、R5、R6、R7、R8及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰 基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷 氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧 55 CN 111587249 A 说　明　书 30/196 页 基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基 硫代羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、 氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧 基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基 硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫 代羰硫基及卤基硫代羰硫基； [0310] RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 [0311] R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，R2较佳可为＝O，R3较佳可为-OR，其中R为H或C1-C6烷基，或 [0312] R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，R2较佳可为＝O，R3较佳可为-OR，其中R为H或 C1-C6烷基，或 [0313] R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，R2及R3较佳可各自独立地为-OR或-NRaRb，其中 R、Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 [0314] R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基；及 [0315] 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 [0316] 在某些实施例中，五员含氮环之碳碳双键可为饱和的。本文所述之化合物包括饱 和碳原子之立体异构体或非对映异构体。饱和可为氢或加成至碳碳键之C1-C6烷基。在某些 实施例中，Z1为CR4，Z2为CR5，Z3为CR6，Z4为CR7，Z5为CR8，Z6为C，Z7为C，其中R4为卤基、氰基、甲 酰基或硝基且R5、R6、R7及R8中之每一者为H。在某些实施例中，R4、R5、R6及R7中之至少一者为 卤基，例如F、Cl或Br。 [0317] 在一些实施例中，化合物具有式3结构，或其对映异构体、非对映异构体或医药学 上可接受之盐： 56 CN 111587249 A 说　明　书 31/196 页 [0318] [0319] 其中： [0320] X1为N(氮)、O(氧)、S(硫)或C(碳)；X2为N(氮)、O(氧)S(硫)或C(碳)；X3为N(氮)、O (氧)、S(硫)或C(碳)；且X4为N(氮)O(氧)、S(硫)或C(碳)，使得X1、X2、X3及X4中之至少一者为 N，X1、X2、X3及X4中之每一者视情况经选择以形成杂芳族，其中X1与相邻碳之间、X2与相邻碳 之间、X1与X4之间、X2与X3之间及X3与X4之间的键可为单键或双键，且X1、X2、X3及X4之价数用H 或C1-C6烷基完成(亦即，环可为芳族的、部分饱和的或饱和的)； [0321] Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； [0322] R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，或 [0323] R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 [0324] R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，其中Ra为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 [0325] R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基；及 [0326] R2及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷 基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、- (C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 57 CN 111587249 A 说　明　书 32/196 页 [0327] [0328] 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接连接至S)，其中R10系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基， [0329] 其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S- 烷基)、氰基(-CN)或胺基； [0330] R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； [0331] RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 58 CN 111587249 A 说　明　书 33/196 页 [0332] 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 [0333] 在某些实施例中，Z1为CR4，Z2为CR5，Z3为CR6，Z4为CR7，Z5为CR8，Z6为C，Z7为C，其中R4 为卤基、氰基、甲酰基或硝基且R5、R6、R7及R8中之每一者为H。在某些实施例中，R4、R5、R6及R7 中之至少一者为卤基，例如F、Cl或Br。在某些实施例中，R2a为经取代之胺基。经取代之胺基 可包括烷胺基，例如未经取代之烷胺基、羟基烷胺基或烷氧基烷胺基或环烷胺基，例如- NRaRb，其中Ra及Rb一起形成3、4、5、6、7或8员伸烷基环。伸烷基环可未经取代或经例如卤基、 羟基、烷氧基或烷基(包括经取代之烷基)取代。 [0334] 在一些实施例中，化合物具有式3c结构，或其对映异构体、非对映异构体或医药学 上可接受之盐： [0335] [0336] 其中： [0337] X1为N(氮)、O(氧)、S(硫)或C(碳)；X2为N(氮)、O(氧)S(硫)或C(碳)；X3为N(氮)、O (氧)、S(硫)或C(碳)；且X4为N(氮)O(氧)、S(硫)或C(碳)，使得X1、X2、X3及X4中之至少一者为 N，X1、X2、X3及X4中之每一者视情况经选择以形成杂芳族，其中X1与相邻碳之间、X2与相邻碳 之间、X1与X4之间、X2与X3之间及X3与X4之间的键可为单键或双键，且X1、X2、X3及X4之价数用H 或C1-C6烷基完成(亦即，环可为芳族的、部分饱和的或饱和的)； [0338] Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； [0339] R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，或 [0340] R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 [0341] R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，其中Ra为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 [0342] R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 59 CN 111587249 A 说　明　书 34/196 页 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基；及 [0343] R2及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷 基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、- (C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 [0344] [0345] 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接连接至S)，其中R10系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基，其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧 基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； [0346] R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 60 CN 111587249 A 说　明　书 35/196 页 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； [0347] RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 [0348] 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 [0349] 在某些实施例中，Z1为CR4，Z2为CR5，Z3为CR6，Z4为CR7，Z5为CR8，Z6为C，Z7为C，其中R4 为卤基、氰基、甲酰基或硝基且R5、R6、R7及R8中之每一者为H。在某些实施例中，R4、R5、R6及R7 中之至少一者为卤基，例如F、Cl或Br。在某些实施例中，R2a为经取代之胺基。经取代之胺基 可包括烷胺基，例如未经取代之烷胺基、羟基烷胺基或烷氧基烷胺基或环烷胺基，例如- NRaRb，其中Ra及Rb一起形成3、4、5、6、7或8员伸烷基环。伸烷基环可未经取代或经例如卤基、 羟基、烷氧基或烷基(包括经取代之烷基)取代。 [0350] 在一些实施例中，化合物具有式3a结构，或其对映异构体、非对映异构体或医药学 上可接受之盐： [0351] [0352] 其中： [0353] X为O(氧)或S(硫)； [0354] Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； [0355] R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，或 [0356] R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 [0357] R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，其中Ra为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；或 [0358] R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 61 CN 111587249 A 说　明　书 36/196 页 代羰硫基；及 [0359] R2及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷 基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、- (C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 [0360] [0361] [0362] 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接连接至S)，其中R10系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基，其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧 基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； [0363] R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 62 CN 111587249 A 说　明　书 37/196 页 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； [0364] RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 [0365] 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 [0366] 在某些实施例中，五员含氮环之碳碳双键可为饱和的。本文所述之化合物包括饱 和碳原子之立体异构体或非对映异构体。饱和可为氢或加成至碳碳键之C1-C6烷基。在某些 实施例中，Z1为CR4，Z2为CR5，Z3为CR6，Z4为CR7，Z5为CR8，Z6为C，Z7为C，其中R4为卤基、氰基、甲 酰基或硝基且R5、R6、R7及R8中之每一者为H。在某些实施例中，R2a为经取代之胺基。经取代之 胺基可包括烷胺基，例如未经取代之烷胺基、羟基烷胺基或烷氧基烷胺基或环烷胺基，例 如-NRaRb，其中Ra及Rb一起形成3、4、5、6、7或8员伸烷基环。伸烷基环可未经取代或经例如卤 基、羟基、烷氧基或烷基(包括经取代之烷基)取代。在某些实施例中，R4、R5、R6及R7中之至少 一者为卤基，例如F、Cl或Br。 [0367] 在一些实施例中，化合物具有式3b结构，或其对映异构体、非对映异构体或医药学 上可接受之盐： [0368] [0369] 其中： [0370] X为O(氧)或S(硫)； [0371] Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； [0372] R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，或 [0373] R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 [0374] R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，其中Ra为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 [0375] R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 63 CN 111587249 A 说　明　书 38/196 页 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基；及 [0376] R2及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷 基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、- (C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 [0377] [0378] 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接连接至S)，其中R10系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基，其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧 基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； [0379] R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 64 CN 111587249 A 说　明　书 39/196 页 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； [0380] RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 [0381] 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 [0382] 在某些实施例中，五员含氮环之碳碳双键可为饱和的。本文所述之化合物包括饱 和碳原子之立体异构体或非对映异构体。饱和可为氢或加成至碳碳键之C1-C6烷基。在某些 实施例中，Z1为CR4，Z2为CR5，Z3为CR6，Z4为CR7，Z5为CR8，Z6为C，Z7为C，其中R4为卤基、氰基、甲 酰基或硝基且R5、R6、R7及R8中之每一者为H。在某些实施例中，R2a为经取代之胺基。经取代之 胺基可包括烷胺基，例如未经取代之烷胺基、羟基烷胺基或烷氧基烷胺基或环烷胺基，例 如-NRaRb，其中Ra及Rb一起形成3、4、5、6、7或8员伸烷基环。伸烷基环可未经取代或经例如卤 基、羟基、烷氧基或烷基(包括经取代之烷基)取代。在某些实施例中，R4、R5、R6及R7中之至少 一者为卤基，例如F、Cl或Br。 [0383] 在一些实施例中，化合物具有式4结构，或其对映异构体、非对映异构体或医药学 上可接受之盐： [0384] [0385] 其中： [0386] X为O(氧)或S(硫)； [0387] Y为键、O(氧)、S(硫)或 [0388] [0389] Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； [0390] R4、R5、R6、R7、R8及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰 基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷 氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧 基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基 硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接连接至S)，其中R10系选自由以下组成之群：氢、 65 CN 111587249 A 说　明　书 40/196 页 氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧 基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基 硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫 代羰硫基及卤基硫代羰硫基； [0391] RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基； [0392] R2及R3一起选自由＝O、＝S或＝NRa(Ra为H、C1-C6烷基、C1-C6酰基或-OR，R为H、C1-C6 烷基或C1-C6酰基)组成之群，或 [0393] R2及R3各自独立地选自由以下组成之群：-NRaRb(Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基 或C1-C6酰基)、氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤 烯基、炔基、卤炔基、C1-C6酰基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷 酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、 硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接 连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷 基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代 烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、 卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基；及 [0394] 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 [0395] 在某些实施例中，五员含氮环之碳碳双键可为饱和的。本文所述之化合物包括饱 和碳原子之立体异构体或非对映异构体。饱和可为氢或加成至碳碳键之C1-C6烷基。在某些 实施例中，Z1为CR4，Z2为CR5，Z3为CR6，Z4为CR7，Z5为CR8，Z6为C，Z7为C，其中R4为卤基、氰基、甲 酰基或硝基且R5、R6、R7及R8中之每一者为H。在某些实施例中，R4、R5、R6及R7中之至少一者为 卤基，例如F、Cl或Br。 [0396] 在一些实施例中，化合物具有式5结构，或其对映异构体、非对映异构体或医药学 上可接受之盐： [0397] [0398] 其中： [0399] X为O(氧)或S(硫)； [0400] Y为键、O(氧)、S(硫)或 66 CN 111587249 A 说　明　书 41/196 页 [0401] [0402] Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； [0403] R2及R9各自独立地选自由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷 基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、- (C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 [0404] [0405] 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR10(n＝0至2，R10直接连接至S)，其中R10系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基，其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧 基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； 67 CN 111587249 A 说　明　书 42/196 页 [0406] R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； [0407] RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；及 [0408] 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 [0409] 在某些实施例中，五员含氮环之碳碳双键可为饱和的。本文所述之化合物包括饱 和碳原子之立体异构体或非对映异构体。饱和可为氢或加成至碳碳键之C1-C6烷基。在某些 实施例中，Z1为CR4，Z2为CR5，Z3为CR6，Z4为CR7，Z5为CR8，Z6为C，Z7为C，其中R4为卤基、氰基、甲 酰基或硝基且R5、R6、R7及R8中之每一者为H。在某些实施例中，R4、R5、R6及R7中之至少一者为 卤基，例如F、Cl或Br。在某些实施例中，R2a为经取代之胺基。经取代之胺基可包括烷胺基，例 如未经取代之烷胺基、羟基烷胺基或烷氧基烷胺基或环烷胺基，例如-NRaRb，其中Ra及Rb一 起形成3、4、5、6、7或8员伸烷基环。伸烷基环可未经取代或经例如卤基、羟基、烷氧基或烷基 (包括经取代之烷基)取代。 [0410] 在另一个实施例中，化合物具有结构式6，或其对映异构体、非对映异构体或医药 学上可接受之盐： [0411] [0412] 其中： [0413] R1及R1a一起形成＝NRb，其中Rb为H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基(-O-烷基)、C1-C6 酰氧基、胺基或C1-C6酰基，或 [0414] R1及R1a一起形成＝CRbRc，其中Rb及Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷 基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 [0415] R1及R1a一起形成＝O、＝NORa或＝S，其中Ra为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基，或 [0416] R1及R1a各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、 呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷 氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤 68 CN 111587249 A 说　明　书 43/196 页 羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及- S(O)nR14(n＝0至2，R14直接连接至S)，其中R14系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟 基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫 代羰硫基； [0417] Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； [0418] R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； [0419] RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基； [0420] B1、B2、B3、B4、B5及B6各自独立地为C或N； [0421] R9及R10，其数目一起完成B1、B2、B3、B4、B5及B6中之每一者的价数，各自独立地选自 由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、- (C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6 烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 69 CN 111587249 A 说　明　书 44/196 页 [0422] [0423] 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及 [0424] 其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S- 烷基)、氰基(-CN)或胺基； [0425] 其中R2及R3一起选自由＝O、＝S或＝NRa(Ra为H、C1-C6烷基、C1-C6酰基或-OR，R为H、 C1-C6烷基或C1-C6酰基)组成之群，或 [0426] R2及R3各自独立地选自由以下组成之群：-NRaRb(Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基 或C1-C6酰基)、氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤 烯基、炔基、卤炔基、C1-C6酰基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷 酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、 70 CN 111587249 A 说　明　书 45/196 页 硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR13(n＝0至2，R13直接 连接至S)，其中R13系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷 基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代 烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、 卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基；及 [0427] 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 [0428] 在某些实施例中，Z1为CR4，Z2为CR5，Z3为CR6，Z4为CR7，Z5为CR8，Z6为C，Z7为C，其中R4 为卤基、氰基、甲酰基或硝基且R5、R6、R7及R8中之每一者为H。在某些实施例中，R4、R5、R6及R7 中之至少一者为卤基，例如F、Cl或Br。在某些实施例中，R2a为经取代之胺基。经取代之胺基 可包括烷胺基，例如未经取代之烷胺基、羟基烷胺基或烷氧基烷胺基或环烷胺基，例如- NRaRb，其中Ra及Rb一起形成3、4、5、6、7或8员伸烷基环。伸烷基环可未经取代或经例如卤基、 羟基、烷氧基或烷基(包括经取代之烷基)取代。 [0429] 在一些实施例中，化合物具有结构式7，或其对映异构体、非对映异构体或医药学 上可接受之盐： [0430] [0431] 其中： [0432] Y为键、O(氧)、S(硫)或 [0433] [0434] Z1为N或CR4，Z2为N或CR5，Z3为N或CR6，Z4为N或CR7，Z5为N或CR8，Z6为N或C，Z7为N或C， 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及Z7中不超过两者为N； [0435] R4、R5、R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、 甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧 基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、 羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代 羰硫基及-S(O)nR11(n＝0至2，R11直接连接至S)，其中R11系选自由以下组成之群：氢、氘、卤 基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧 基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰 71 CN 111587249 A 说　明　书 46/196 页 基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基 及卤基硫代羰硫基； [0436] RN为H、CN、C1-C6烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基； [0437] B1、B2、B3、B4、B5及B6各自独立地为C或N； [0438] R9及R10，其数目一起完成B1、B2、B3、B4、B5及B6中之每一者的价数，各自独立地选自 由以下组成之群：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、- (C0-C6烷基)-CONHSO2R2a、-(C0-C6烷基)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6烷基)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6 烷基)-SO2NHR2a、-(C0-C6烷基)-CONR2aOR2b、 [0439] [0440] 氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、硝基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰 氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤 基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、 硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR12(n＝0至2，R12直接连接至S)，其中R12系选自由以 下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔 基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫 代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基 硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及 72 CN 111587249 A 说　明　书 47/196 页 [0441] 其中R2a及R2b各自独立地为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷基)、羟基、硫代烷氧基(-S- 烷基)、氰基(-CN)或胺基； [0442] 其中R2及R3一起选自由＝O、＝S或＝NRa(Ra为H、C1-C6烷基、C1-C6酰基或-OR，R为H、 C1-C6烷基或C1-C6酰基)组成之群，或 [0443] R2及R3各自独立地选自由以下组成之群：-NRaRb(Ra及Rb各自独立地为H、C1-C6烷基 或C1-C6酰基)、氢、氘、卤基、胺基、羟基、氰基、甲酰基、呋喃基、硝基、烷基、卤烷基、烯基、卤 烯基、炔基、卤炔基、C1-C6酰基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代烷氧基、烷 酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、卤羰硫基、 硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基、卤基硫代羰硫基及-S(O)nR13(n＝0至2，R13直接 连接至S)，其中R13系选自由以下组成之群：氢、氘、卤基、胺基、羟基、硫醇、氰基、甲酰基、烷 基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、酰氧基、烷氧基、卤烷氧基、硫代烷氧基、卤基硫代 烷氧基、烷酰基、卤烷酰基、硫代烷酰基、卤基硫代烷酰基、羧基、羰氧基、卤羰氧基、羰硫基、 卤羰硫基、硫代羰氧基、卤基硫代羰氧基、硫代羰硫基及卤基硫代羰硫基；及 [0444] 视情况，相邻R基团一起可形成六员至十二员环。 [0445] 在某些实施例中，Z1为CR4，Z2为CR5，Z3为CR6，Z4为CR7，Z5为CR8，Z6为C，Z7为C，其中R4 为卤基、氰基、甲酰基或硝基且R5、R6、R7及R8中之每一者为H。在某些实施例中，R4、R5、R6及R7 中之至少一者为卤基，例如F、Cl或Br。在某些实施例中，R2a为经取代之胺基。经取代之胺基 可包括烷胺基，例如未经取代之烷胺基、羟基烷胺基或烷氧基烷胺基或环烷胺基，例如- NRaRb，其中Ra及Rb一起形成3、4、5、6、7或8员伸烷基环。伸烷基环可未经取代或经例如卤基、 羟基、烷氧基或烷基(包括经取代之烷基)取代。 [0446] 在各式中，在一些实施例中，R4、R5、R6及R7中之每一者为氢。在其他实施例中，R4、 R5、R6及R7中之至少一者可为F、Cl或Br，且R4、R5、R6及R7中之其他为氢。在其他实施例中，R4、 R5、R6及R7中之至少两者独立地可为F、Cl或Br，且R4、R5、R6及R7中之其他为氢。F、Cl或Br可处 于吲哚环碳5、6或7。 [0447] 在式3、3a、3b、3c及5中之每一者中，在某些实施例中，R9可为氢。R2可为酰基、氰基、 经羟基取代之C1-C6烷基、经胺基取代之C1-C6烷基、芳基或杂芳基。芳基或杂芳基可经取代 或未经取代。经取代之芳基或杂芳基可经卤基、胺基、羟基或C1-C6烷基取代。胺基可未经取 代。 [0448] 在式2、2a及4中之每一者中，在某些实施例中，R2可为羟基或胺基且R3可为烷基、芳 基、硝基或氰基。R9可为氢。胺基可经取代或未经取代。 [0449] 在一些实施例中，化合物具有结构式8，或其对映异构体、非对映异构体或医药学 上可接受之盐： 73 CN 111587249 A 说　明　书 48/196 页 [0450] [0451] 其中R2系选自由以下组成之群：经取代之烷基、杂芳基及 [0452] 其中R2a为H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷基)、羟 基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；及 [0453] R4、R5、R6及R7各自独立地选自由氢及卤基组成之群。 [0454] 在一些实施例中，R2为经取代之烷基，例如经一或多个羟基、胺基、硝基或氰基取 代之C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为杂芳基，例如恶二唑基或噻二唑基，其视情况经一或 多个羟基、胺基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷基胺基取代。在一些实施例中，R2为-C (O)-R2a，且R2a为C1-C6烷基。 [0455] 在结构式8之化合物的一个实施例中，R4、R5、R6及R7中之至少一者为F、Cl或Br，且 R4、R5、R6及R7中之其他为氢。在另一个实施例中，R4、R5、R6及R7中之至少两者为F、Cl或Br，且 R4、R5、R6、R7中之其他为氢。 [0456] 在一个实施例中，R5为F且R4、R6及R7为氢。在另一个实施例中，R6为F且R4、R5及R7为 氢。在另一个实施例中，R7为F且R4、R5及R6为氢。 [0457] 在一个实施例中，R5为Cl且R4、R6及R7为氢。在另一个实施例中，R6为Cl且R4、R5及R7 为氢。在另一个实施例中，R7为Cl且R4、R5及R6为氢。 [0458] 在一个实施例中，R5及R6为F且R4及R7为氢。在另一个实施例中，R5及R7为F且R4及R6 为氢。在另一个实施例中，R6及R7为F且R4及R5为氢。 [0459] 在一个实施例中，R5及R6为Cl且R4及R7为氢。在另一个实施例中，R5及R7为Cl且R4及 R6为氢。在另一个实施例中，R6及R7为Cl且R4及R5为氢。 [0460] 在一些实施例中，R4、R5、R6及R7中之每一者为氢。 [0461] 本发明之例示性化合物展示于表1中。 [0462] 表1.代表性吲哚化合物 74 CN 111587249 A 说　明　书 49/196 页 [0463] 75 CN 111587249 A 说　明　书 50/196 页 [0464] 76 CN 111587249 A 说　明　书 51/196 页 [0465] 77 CN 111587249 A 说　明　书 52/196 页 [0466] 78 CN 111587249 A 说　明　书 53/196 页 [0467] 79 CN 111587249 A 说　明　书 54/196 页 [0468] 80 CN 111587249 A 说　明　书 55/196 页 [0469] 81 CN 111587249 A 说　明　书 56/196 页 [0470] 82 CN 111587249 A 说　明　书 57/196 页 [0471] 83 CN 111587249 A 说　明　书 58/196 页 [0472] 84 CN 111587249 A 说　明　书 59/196 页 [0473] 85 CN 111587249 A 说　明　书 60/196 页 [0474] 86 CN 111587249 A 说　明　书 61/196 页 [0475] 87 CN 111587249 A 说　明　书 62/196 页 [0476] 88 CN 111587249 A 说　明　书 63/196 页 [0477] 89 CN 111587249 A 说　明　书 64/196 页 [0478] 90 CN 111587249 A 说　明　书 65/196 页 [0479] 91 CN 111587249 A 说　明　书 66/196 页 [0480] 92 CN 111587249 A 说　明　书 67/196 页 [0481] 93 CN 111587249 A 说　明　书 68/196 页 [0482] 94 CN 111587249 A 说　明　书 69/196 页 [0483] 95 CN 111587249 A 说　明　书 70/196 页 [0484] 96 CN 111587249 A 说　明　书 71/196 页 [0485] 97 CN 111587249 A 说　明　书 72/196 页 [0486] 98 CN 111587249 A 说　明　书 73/196 页 [0487] 99 CN 111587249 A 说　明　书 74/196 页 [0488] 100 CN 111587249 A 说　明　书 75/196 页 [0489] 101 CN 111587249 A 说　明　书 76/196 页 [0490] 102 CN 111587249 A 说　明　书 77/196 页 [0491] 103 CN 111587249 A 说　明　书 78/196 页 [0492] 104 CN 111587249 A 说　明　书 79/196 页 [0493] 105 CN 111587249 A 说　明　书 80/196 页 [0494] 106 CN 111587249 A 说　明　书 81/196 页 [0495] 107 CN 111587249 A 说　明　书 82/196 页 [0496] 108 CN 111587249 A 说　明　书 83/196 页 [0497] 109 CN 111587249 A 说　明　书 84/196 页 [0498] 110 CN 111587249 A 说　明　书 85/196 页 [0499] 111 CN 111587249 A 说　明　书 86/196 页 [0500] 112 CN 111587249 A 说　明　书 87/196 页 [0501] 113 CN 111587249 A 说　明　书 88/196 页 [0502] 114 CN 111587249 A 说　明　书 89/196 页 [0503] 115 CN 111587249 A 说　明　书 90/196 页 [0504] 116 CN 111587249 A 说　明　书 91/196 页 [0505] 117 CN 111587249 A 说　明　书 92/196 页 [0506] 118 CN 111587249 A 说　明　书 93/196 页 [0507] [0508] [0509] 另外的例示性吲哚化合物展示于下表2中。 119 CN 111587249 A 说　明　书 94/196 页 [0510] 表2.另外的例示性吲哚化合 [0511] 120 CN 111587249 A 说　明　书 95/196 页 [0512] 121 CN 111587249 A 说　明　书 96/196 页 [0513] 122 CN 111587249 A 说　明　书 97/196 页 [0514] 123 CN 111587249 A 说　明　书 98/196 页 [0515] 124 CN 111587249 A 说　明　书 99/196 页 [0516] 125 CN 111587249 A 说　明　书 100/196 页 [0517] 126 CN 111587249 A 说　明　书 101/196 页 [0518] 127 CN 111587249 A 说　明　书 102/196 页 [0519] 128 CN 111587249 A 说　明　书 103/196 页 [0520] 129 CN 111587249 A 说　明　书 104/196 页 [0521] 130 CN 111587249 A 说　明　书 105/196 页 [0522] 131 CN 111587249 A 说　明　书 106/196 页 [0523] 132 CN 111587249 A 说　明　书 107/196 页 [0524] 133 CN 111587249 A 说　明　书 108/196 页 [0525] 134 CN 111587249 A 说　明　书 109/196 页 [0526] 135 CN 111587249 A 说　明　书 110/196 页 [0527] 136 CN 111587249 A 说　明　书 111/196 页 [0528] 137 CN 111587249 A 说　明　书 112/196 页 [0529] 138 CN 111587249 A 说　明　书 113/196 页 [0530] [0531] 上述例示性化合物之单一立体化学异构体、对映异构体、非对映异构体及医药学 上可接受之盐亦在本发明之范畴内。医药学上可接受之盐可例如衍生自适合之无机及有机 酸及碱。 [0532] 酸加成盐可藉由使经纯化之化合物以其基于游离之形式(若可能)与适合之有机 或无机酸反应且分离由此形成之盐来制备。医药学上可接受之酸加成盐的实例包括但不限 于与无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸；或与有机酸，诸如乙酸、草酸、马来酸、 酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成之具有胺基之盐。 [0533] 碱加成盐可藉由使经纯化之化合物以其酸形式与适合之有机或无机碱反应且分 离由此形成之盐来制备。此类盐包括但不限于碱金属(例如钠、锂及钾)、碱土金属(例如镁 及钙)、铵及N (C1-4烷基)4盐。 [0534] 其他医药学上可接受之盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯 磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙 酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油 磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘 酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯 二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、 双羟萘酸盐、果胶酸盐、过氧硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、 水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及 戊酸盐。 [0535] 在一些实施例中，化合物可选自由以下组成之群：ARI-017、ARI-018、ARI-019、 ARI-020、ARI-031、ARI-060、ARI-083、ARI-087、ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-140、ARI- 143、ARI-145、ARI-146、ARI-148、ARI-149或ARI-150，或其对映异构体、非对映异构体或医 药学上可接受之盐。在一些实施例中，化合物可选自ARI-087、ARI-040、ARI-149、ARI-150及 139 CN 111587249 A 说　明　书 114/196 页 ARI-143，或其对映异构体、非对映异构体或医药学上可接受之盐。在一些实施例中，本发明 提供选自ARI-031、ARI-060、ARI-083、ARI-090、ARI-120、ARI-145、ARI-146及ARI-148，或其 对映异构体、非对映异构体或医药学上可接受之盐的化合物。 [0536] 吲哚化合物刺激AhR之活性可藉由例如下文实例152中所述之EROD分析来量测。可 对例如人类或小鼠肝细胞株进行EROD分析。在人类或小鼠EROD分析中，本发明之吲哚化合 物的EC50可为约100nM或更小(例如50nm或更小、40nM或更小、30nM或更小、20nM或更小、10nM 或更小、1nM或更小或0.1nM或更小)。 [0537] 吲哚化合物对AhR之免疫刺激活性的促效作用可藉由化合物抑制Th17细胞分泌 IL-21之能力来量测，如下文实例153中所述。在此类分析中，本发明之吲哚化合物的IC50可 为约500nM或更小(例如400nM或更小、300nM或更小、200nM或更小、100nM或更小、50nm或更 小、40nM或更小、30nM或更小、20nM或更小、10nM或更小、1nM或更小或0.1nM或更小)。 [0538] 本发明吲哚化合物之代谢及PK概况例示于实例154及155中。 [0539] 本发明之吲哚化合物可藉由此项技术中已知之方法或藉由下文实例1-151中说明 之方法来合成。 [0540] 医药组合物及用途 [0541] 本发明之一个态样系关于医药组合物，其包含与一或多种医药学上可接受之赋形 剂或载剂(载剂系统)一起调配之一或多种本文所揭示之吲哚化合物。载剂系统可包括例如 溶剂、稀释剂或其他液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠或乳化剂、防腐 剂、填充剂、增量剂、崩解剂、固体黏合剂、吸收剂、润滑剂、湿润剂及其类似物。医药组合物 可例如经口或非经肠(例如皮下、静脉内或肌肉内)、鼻内或局部投与患者。医药组合物可例 如以乳膏、胶囊、锭剂、口含锭或注射剂形式提供。 [0542] 本发明之另一个态样系关于一种刺激有需要之患者，例如罹患癌症或感染(例如 病毒、细菌或寄生虫感染)之患者之免疫系统的方法。该方法包括向患者投与治疗有效量之 一种本文所述之化合物或其组合。在一些实施例中，患者在投与步骤后之白血球、T及/或B 淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜中性球、自然杀手(NK)细胞及/或血小板的计数增加。 在一些实施例中，化合物降低患者之IL-21水平。患者可能患有癌症，或可能免疫功能不全。 [0543] 因此，本发明提供一种治疗有需要之患者之癌症的方法，其包含向该患者投与治 疗有效量之一种本文所述之化合物或其组合。在一些实施例中，患者患有液体癌症(例如恶 性血液病，诸如淋巴瘤、白血病及骨髓瘤)或实体肿瘤。在一些实施例中，患者患有肺癌(例 如非小细胞肺癌)、卵巢癌、输卵管癌、子宫颈癌、乳癌、皮肤癌(例如黑素瘤)、结肠直肠癌、 胃癌、胰脏癌、肝癌、间皮瘤、肾癌(例如肾细胞癌)、膀胱癌、前列腺癌、软组织癌、鳞状细胞 癌、头颈癌、神经胶质瘤或脑瘤。鉴于其广泛的癌症抑制能力，此绝非限制化合物之治疗范 畴。在一些实施例中，癌症为转移性的或以其他方式发展。 [0544] 「治疗(treat/treating/treatment)」系指一种缓解或消除生物病症及/或其伴随 症状中之至少一者的方法。如本文所用「，缓解」疾病、病症或病况意指降低疾病、病症或病 况之症状的严重程度及/或发生频率。另外，本文中对「治疗」之指代包括指代治愈性、缓解 性及预防性治疗。癌症之治疗涵盖抑制癌症生长(包括引起部分或完全癌症消退)、抑制癌 症进展或转移、预防癌症复发或残留疾病及/或延长患者之存活期。「治疗有效量」为可对治 疗之病况实现所期望之治愈性、缓解性或预防性作用之药物的量。 140 CN 111587249 A 说　明　书 115/196 页 [0545] 在一些实施例中，化合物之有效剂量范围系藉由在指定给药方案下量测患者之化 合物的血液浓度以建立浓度-时间概况，参考浓度-时间概况与在试验期间获得之对癌症抑 制或根除之效应之间建立的相关性，且平衡可实现之治疗效果与对患者之可能毒性，同时 进一步考虑患者之健康状况或身体耐久性来确定。可类似地确定化合物之给药频率。可继 续给药直至患者无癌症。 [0546] 在一些实施例中，肿瘤疗法之有效量可藉由其稳定疾病进展及/或改善患者症状， 且较佳例如藉由减小肿瘤尺寸来逆转疾病进展之能力来量测。在一些实施例中，可在患者 无癌症后提供维持剂量给药以确保其完全消除或根除，或预防残留疾病。维持剂量给药之 持续时间可基于临床试验数据来确定。 [0547] 在一些实施例中，化合物可与一或多种其他癌症治疗剂组合投与，该一或多种其 他癌症治疗剂亦靶向AhR或除AhR以外之靶分子。化合物可与其他癌症治疗剂分开调配或一 起调配。化合物可以与其他癌症治疗剂相同的时程或以不同的时程投与。化合物相对于其 他癌症治疗剂之比例可藉由临床试验来确定。将化合物与其他癌症治疗剂组合可进一步增 强彼此之功效。举例而言，本发明化合物可与免疫检查点抑制剂，诸如PD-1、PD-L1或PD-L2 之抑制剂(例如帕博利珠单抗(pembrolizumab)、尼沃单抗(nivolumab)或阿特珠单抗 (atezolizumab))，或与CAR-T疗法(例如西卡思罗(axicabtagene  ciloleucel))一起投与， 以达成累加或协同抗癌效应。 [0548] 可调整给药方案以提供最佳所需反应。如本文所用，单位剂型系指适合作为待治 疗之患者/受试者之单位剂量的物理离散单位；各单位含有预定量之活性化合物，经计算与 所需医药载剂联合产生所需治疗效果。 [0549] 应注意，剂量值可随待缓解之病况的类型及严重程度而变化，且可包括单次或多 次剂量。应进一步理解，对于任何特定受试者，具体给药方案应根据受试者需要及投与组合 物或监督组合物之投与的人员的专业判断而随时间调整，且本文所阐述之剂量范围仅为例 示性的，而不意欲限制所体现之组合物的范畴或实践。另外，本发明组合物之给药方案可基 于多种因素，包括疾病类型、患者之年龄、体重、性别、医学病况、病况之严重程度、投药途径 及采用之特定抗体。因此，给药方案可广泛变化，但可使用标准方法常规确定。举例而言，可 基于药物动力学或药效动力学参数来调整剂量，该等参数可包括临床效应，诸如毒性效应 及/或实验值。 [0550] 预期本发明化合物之适合剂量可在0.1-100mg/kg范围内，诸如约0.5-50mg/kg，例 如约1-20mg/kg。该化合物可例如以至少0.25mg/kg，例如至少0.5mg/kg，诸如至少1mg/kg， 例如至少1.5mg/kg，诸如至少2mg/kg，例如至少3mg/kg，诸如至少4mg/kg，例如至少5mg/kg； 及例如直至至多50mg/kg，诸如直至至多30mg/kg，例如直至至多20mg/kg，诸如直至至多 15mg/kg之剂量投与。通常以适合之间隔重复投与，例如一天两次、一天三次、一天一次、每 周一次、每两周一次或每三周一次，且只要主管医生认为适当，其可根据需要视情况增加或 减少剂量。 [0551] 合成 [0552] 本文所揭示之化合物可藉由使用下文例示之以下通用合成方案中之一或多者来 制备。此等通用合成方案以及随后的实例仅用于说明目的且不应解释为以任何方式限制本 发明之范畴。 141 CN 111587249 A 说　明　书 116/196 页 [0553] 除非另外指出，否则试剂及溶剂按来自商业供货商之原样使用。非商业吲哚羧酸 系藉由A.S.Katner；Organic  Preparations  and  Procedures  2(4):297-303(1970)；J  Med  Chem  57(17):7293-7316(2014)；及Chem.Eur.J17(26):7298-7303(2011)之方法来制备。非 商业关键中间物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯及2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲 酸系获自文献制备。3-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯之制备为已知 的。参见Crestey ,Francois；Stiebing ,Silvia；Legay ,Remi；Collot ,Valerie；Rault , Sylvain；Tetrahedron  63(2):419-428(2007)。 [0554] 所有非水性反应均在干燥氮氛围下进行(除非另有说明)。质子核磁共振谱系在具 有自动进样器之Bruker  Avance  III  400MHz  NMR、Bruker  Avance  II  300MHz  NMR或在 500MHz下之Bruker  Ascend  500光谱仪上获得。光谱以ppm(δ)给出且偶合常数J值以赫兹 (Hz)报告。四甲基硅烷用作质子核磁共振之内标。使用Waters  Acquity  UPLC-H  Class  LC- MS系统或Shimadzu2020单四极杆质谱仪(DUIS,UP-LCMS)获得质谱及LCMS分析。使用Waters  Separations  Module  2695/2998PDA侦测器进行HPLC分析。 [0555] 中间物制备 [0556] 制备1：2-溴-4-((第三丁基二甲基硅烷氧基)甲基)噻唑(1) [0557] [0558] 此化合物系根据文献WO2013/163279及Tetrahedron  Lett.1991,32,4263中所述 之程序制备。在<50℃下，在搅拌下将NaBH4(32.0g，0.845mol)经0.5小时逐份添加至2-溴噻 唑-4-甲酸乙酯(100.0g，0.424mol)于EtOH(800mL)中之溶液中。悬浮液在回流下加热5小 时。使混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2(500mL)中且所得溶 液用饱和NaHCO3水溶液(300mL×3)及盐水(300mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩至干， 得到相应醇(70g)。 [0559] 将醇溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(300mL)中且添加咪唑(36.8g，0.54mol)。随后，在 室温下逐滴添加TBS-Cl(81.5g，0.54mol)于四氢呋喃(THF)(200mL)中之溶液。将反应混合 物搅拌隔夜，且随后添加水(100mL)。用EtOAc(100mL×3)萃取所得混合物。合并之有机相用 5％KHSO4水溶液(200mL×3)、饱和NaHCO3水溶液(200mL×3)及盐水(200mL×1)洗涤，经无水 Na2SO4干燥且浓缩至干。藉由在减压下蒸馏纯化残余物，得到呈油状之化合物1(bp130～ 140C/13.3pa，96.1g，74％产率)。 [0560] 制备2：5-氟-1H-吲哚-3-甲酸(2) [0561] [0562] 此化合物系根据Journal  of  Medicinal  Chemistry  2014,57(17) ,7293-7316中 所描述之程序制备。在0℃下，将三氟乙酸酐(38mL，56.0g，0.27mol)经0.5小时逐滴添加至 5-氟-1H-吲哚(30.0g，0.22mol)于DMF(300mL)中之溶液中。使反应混合物升温至室温且搅 142 CN 111587249 A 说　明　书 117/196 页 拌隔夜。将混合物用水(1L)淬灭，之后开始形成固体，将混合物搅拌0.5小时，随后过滤。收 集固体，用水(200mL×3)洗涤，随后添加至氢氧化钠水溶液(20％，150mL，0.75mol)中且在 回流下加热8小时。冷却反应混合物且用3NHCl水溶液酸化至pH3，由此产生沈淀物。藉由过 滤收集固体，用水(200mL×3)洗涤，干燥，得到呈灰白色固体状之化合物2(27.1g，68％产 率)。 [0563] 制备3：7-氟-1H-吲哚-3-甲酸(3) [0564] [0565] 此化合物系根据制备2中所述之方案由7-氟-1H-吲哚合成，得到呈黄色固体形式 之标题化合物(75％产率)。 [0566] 制备4：1H-吲哚-5-甲氧基-3-甲酸(4) [0567] [0568] 此化合物系根据制备2中所述之方案由5-甲氧基-1H-吲哚合成，得到呈黄色固体 形式之标题化合物(65％产率)。 [0569] 制备5：5-溴-1H-吲哚-3-甲酸(5) [0570] [0571] 此化合物系根据制备2中所述之方案由5-溴-1H-吲哚合成，得到呈黄色固体形式 之标题化合物(70％产率)。 [0572] 制备6：6-溴-1H-吲哚-3-甲酸(6) [0573] [0574] 此化合物系根据制备2中所述之方案由6-氟-1H-吲哚合成，得到呈黄色固体形式 之标题化合物(55％产率)。 [0575] 制备7：7-溴-1H-吲哚-3-甲酸(7) 143 CN 111587249 A 说　明　书 118/196 页 [0576] [0577] 此化合物系根据制备2中所述之方案由7-溴-1H-吲哚合成，得到呈黄色固体形式 之标题化合物(63％产率)。 [0578] 制备8：5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(8) [0579] [0580] 此化合物系根据Chemistry-A  European  Journal,2011,17(26) ,7298-7303中所 述之程序制备。在室温下，将InBr3(5mg，催化剂)及无水MgSO4(24.0g，0.2mol)添加至4-氯苯 胺(24.0g，0.21mol)及乙酰乙酸甲酯(28.0g，0.24mol)于二氯甲烷(DCM)(200mL)中之溶液 中。将反应混合物搅拌隔夜，随后过滤。将滤液浓缩至干。将残余物溶解于DMF(200mL)中，且 添加Pd(OAc)2(2.2g，10mmol)、Cu(OAc)2(110.0g，0.61mol)、K2CO3(83.0g，0.60mol)。将所得 混合物加热至140℃且搅拌5小时。使混合物冷却至室温，用水(500mL)淬灭且随后用EtOAc (300mL×3)萃取。合并之有机相用水(500mL×3)、饱和NaHCO3水溶液(500mL×3)及盐水 (500mL×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且随后浓缩至干。藉由硅胶急骤管柱层析(EtOAc:己 烷-1:20至1:10)纯化残余物，得到5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(10.1g，21％产率)。 [0581] 将上述甲酯(10.0g，45mmol)添加至氢氧化钠水溶液(10％，100mL，0.25mol)中且 在回流下加热8小时。冷却反应混合物且用3NHCl水溶液酸化至pH3，由此开始形成沈淀物。 藉由过滤收集固体，用水(20mL×3)洗涤，干燥，得到呈灰白色固体状之化合物8(6.7g，71％ 产率)。 [0582] 制备9：5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(9) [0583] [0584] 此化合物系根据制备8中所述之方案由4-氟苯胺合成，得到呈黄色固体形式之标 题化合物(22％产率)。 [0585] 关键中间物Int-A、Int-B及Int-C之制备. [0586] 关键中间物Int-A、Int-B及Int-C系根据图16之方案且藉由以下步骤合成： [0587] 步骤1：在0℃下，经1小时将乙二酰氯(473.3g，3.73mol)逐滴添加至吲哚-3-甲酸 (400g，2.48mol)于DCM(4L)中之悬浮液中。使混合物升温至室温且搅拌隔夜。将混合物浓缩 至干，得到1H-吲哚-3-甲酰氯(446.0g)。 [0588] 在室温下，经1小时将上述1H-吲哚-3-甲酰氯(446.0g)逐份添加至N,O-二甲基羟 胺盐酸盐(266.0g，2.73mol)及TEA(551.1g，5.46mol)于DCM(5L)中之悬浮液中。将混合物搅 144 CN 111587249 A 说　明　书 119/196 页 拌隔夜，随后用水(2L)淬灭。收集有机相且用水(2L×2)、饱和NaHCO3水溶液(2L×2)及盐水 (2L×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。将残余物及DMAP(15.1g，0.124mol)溶解于 DMF(1L)及DCM(4L)中，冷却至0℃。经1小时逐滴添加Boc2O(540.64g，2.48)及DMAP(15.1g， 0.124mol)。 [0589] 使所得混合物升温至室温且搅拌隔夜。用水(2L)淬灭混合物。分离有机相且用水 (2L×2)、饱和NaHCO3水溶液(2L×2)及盐水(2L×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。 将残余物用EtOAc/己烷(1:5，1L)湿磨，过滤且干燥，得到呈灰白色固体状之3-(甲氧基(甲 基)胺甲酰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(557.9g，75％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.25(s,1H) ,8.22(d ,J＝8.0Hz,1H) ,8.13(d ,J＝7.6Hz,1H) ,7.35-7.45(m,1H) ,7.30-7.35 (m,1H) ,3.74(s,3H) ,3.32(s,3H) ,1.67(s,9H)。 [0590] 步骤2：将2-溴-4-((第三丁基二甲基硅烷氧基)甲基)噻唑(135.0g，0.44mol)于 THF(1 .5L)中之溶液冷却至-78℃，且在-78℃下经1小时逐滴添加n-BuLi(1 .6M己烷溶液， 385mL，0.62mol)。在此温度下搅拌混合物0.5小时，随后经1小时逐滴添加3-(甲氧基(甲基) 胺甲酰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(120.0g，0.4mol)于THF(500mL)中之溶液。将混合物 在-78℃下搅拌1小时，随后升温至0℃且用10％NH4Cl水溶液(1L)淬灭。收集有机相且用水 (1L×2)、饱和NaHCO3水溶液(1L×2)及盐水(1L×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。 将残余物用EtOAc/己烷(1:5，500mL)湿磨，过滤且干燥，得到呈灰白色固体状之3-(4-((第 三丁基二甲基硅烷氧基)甲基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(132.0g，70％产 率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(bs,1H) ,8.39(d ,J＝7.6Hz,1H) ,8.14(d ,J＝8.0Hz, 1H) ,8.01(s,1H) ,7.40-7.52(m,2H) ,4.93(s,2H) ,1.69(s,9H) ,0.92(s,9H) ,0.14(s,6H)。 [0591] 步骤3：将3-(4-((第三丁基二甲基硅烷氧基)甲基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲 酸第三丁酯(91.0g，0.19mol)于THF(500mL)及吡啶(50mL)中之溶液冷却至0℃，且经10分钟 逐滴添加HF-吡啶(30％，50mL)。在此温度下搅拌混合物0.5小时，随后升温至室温且搅拌隔 夜。用10％NH4Cl水溶液(1L)及EtOAc(500mL)淬灭混合物。收集有机相且用水(500mL×2)、 饱和NaHCO3水溶液(500mL×2)及盐水(500mL×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。将 残余物用EtOAc/己烷(1:5，100mL)湿磨，过滤且干燥，得到呈灰白色固体状之3-(4-(羟甲 基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(49.6g，73％产率)。1H-NMR(400MHz ,DMSO- d6):δ9.43(s,1H) ,8.35-8.40(m,1H) ,8.13(d ,J＝8.0Hz,1H) ,7.97(s,1H) ,7.42-7.50(m, 2H),5.5557(t,J＝5.6Hz,1H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),1.99(s,9H)。ESI  MS:m/z  359[M H] 。 [0592] 步骤4：在水浴中，向3-(4-(羟甲基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (1.9g，5.30mmol)于DCM(53.0ml)中之混合物中添加1,1,1-参(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2- 苯并碘氧杂环戊-3-(1H)-酮(2.473g，5.83mmol)。在1小时后，添加饱和NaHCO3(aq)及10％ Na2S2O3(aq)，随后将混合物搅拌30分钟。分离各层且用碳酸氢盐洗涤有机相，干燥(Na2SO4)， 过滤且浓缩。层析(硅胶，庚烷至CH2Cl2)得到呈白色固体状之3-(4-甲酰基噻唑-2-羰基)- 1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.63g)。ESI  MS  m/z  357[M H] 。 [0593] 步骤5：在室温下，经0 .5小时将NaClO2(19 .0g，210mmol)及KH2PO4(46 .7g， 0.336mmol)于H2O(200mL)中之溶液逐滴添加至3-(4-甲酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲 酸第三丁酯(15.0g，42mmol)于tBuOH/H2O/DCM(300mL/60mL/60mL)中之溶液中。搅拌混合物 5小时。用EtOAc(300mL×4)萃取混合物，用5％KHSO4水溶液(500mL×3)及盐水(500mL×1) 145 CN 111587249 A 说　明　书 120/196 页 洗涤合并之有机相，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。将残余物用EtOAc/己烷(1:2，50mL)湿 磨，过滤且干燥，得到呈灰白色固体状之2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑- 4-甲酸(13.5g，86％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.48(bs ,1H) ,9.62(s ,1H) ,8.89 (s,1H) ,8.38(m1H) ,8.18(d,J＝8.0Hz,1H) ,7.48(m,2H) ,1.69(s,9H)。ESIMSm/z371[M-H]-。 [0594] 关键中间物Int-B之替代性制备. [0595] [0596] 向2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(5.00g，17.46mmol)及二碳酸二第三丁 酯(5.27ml，22.70mmol)于乙腈(175ml)中之悬浮液中添加DMAP(0.640g，5.24mmol)。完成 后，浓缩反应混合物。层析(硅胶，1％至10％MeOH/DCM)得到呈灰白色固体状之2-(1-(第三 丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(6.30g)。ESIMSm/z373[M H] 。 [0597] 关键中间物Int-E之制备. [0598] 关键中间物Int-E系根据图17之方案且藉由以下方法合成。 [0599] 向2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(200mg，0.699mmol)及二碳酸二第三丁 酯(198mg，0.908mmol)于乙腈(6986μl)中之悬浮液中添加4-(二甲胺基)吡啶(25 .6mg， 0.210mmol)。完成后，浓缩反应溶剂。层析(硅胶，庚烷至％MeOH/CH2Cl2)得到呈白色固体状 之2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(269mg)。ESI  MS  m/z387[M H] 。 [0600] 以下实例及图1-64意欲说明本发明之吲哚化合物的合成及用途，且不应视为以任 何方式限制本发明。 [0601] 实例 [0602] 实例1：制备2-(1H-吲哚-3-碳硫酰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-007) [0603] [0604] 将2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(0 .200g ,0 .699mmol)及含劳森试剂 (Lawesson's  Reagent)(0.113g，0.279mmol)之THF(6.99ml)合并，且将混合物加热至65℃。 完成后，将反应物浓缩于硅胶上。层析(硅胶，0至100％庚烷至乙酸乙酯)，随后逆相层析 (C18，10％ACN/H2O至ACN)，得到呈棕色固体状之2-(1H-吲哚-3-碳硫酰基)噻唑-4-甲酸甲 酯(75mg)。 [0605] 实例2：制备(4-溴噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(ARI-008) 146 CN 111587249 A 说　明　书 121/196 页 [0606] [0607] 步骤1 .与Org .Lett .2016 ,18 ,3918-3921类似地进行。向1H-吲哚(360mg， 3.07mmol)于3mL无水THF中之溶液中添加第三丁醇钾(1M于THF中)(3.38mL，3.38mmol)。搅 拌30分钟后，添加三乙基硼烷(1M于己烷中)(3.38mL，3.38mmol)。30分钟后，将溶液缓慢插 管导入4-溴噻唑-2-甲酰氯(763mg，3.37mmol)于THF(3mL)中之冰冷的混合物中。完成后，用 饱和NH4Cl(aq)淬灭反应物。此混合物用EtOAc萃取3次。合并之有机物经Na2SO4干燥，过滤且 浓缩。层析(硅胶，庚烷至10％MeOH/CH2Cl2)得到呈不纯橙色固体状之(4-溴噻唑-2-基)(1H- 吲哚-3-基)甲酮(760mg)。ESI  MS  m/z  307[M H] 。 [0608] 步骤2.向(4-溴噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(0.218g，0.710mmol)及二碳酸二 第三丁酯(0 .214ml，0 .923mmol)于乙腈(7 .10ml)中之悬浮液中添加DMAP(0 .026g， 0.213mmol)。完成后，将反应混合物在减压下浓缩于硅胶上。层析(硅胶，0至50％DCM/庚 烷)，得到呈白色固体状之3-(4-溴噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.177g)。ESI  MS  m/z  407[M H] 。 [0609] 步骤3.向3-(4-溴噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.100g，0.246mmol) 于二氯甲烷(2.5ml)中之溶液中添加三氟乙酸(TFA)(0.500ml)。完成后，浓缩反应混合物。 层析(硅胶，庚烷至40％乙酸乙酯/庚烷)，得到呈黄色固体状之(4-溴噻唑-2-基)(1H-吲哚- 3-基)甲酮(0.060g)。 [0610] 实例3：制备(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)胺基甲酸甲酯(ARI-009) [0611] [0612] 在0℃下，将三乙胺(0 .410ml，2 .94mmol)及二苯基磷酰基迭氮化物(0 .950ml， 4 .41mmol)添加至2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0 .400g，1 .469mmol)于二恶烷 (2.94ml)中之冰冷的混合物中。15分钟后，移除冰浴，随后在气体逸出停止后，经10分钟逐 滴添加甲醇(16ml，395mmol)。将反应混合物搅拌隔夜。添加水且用乙酸乙酯2×75mL萃取混 合物，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩于硅胶上。层析(硅胶，庚烷至50％乙酸 乙酯/庚烷)得到呈黄色固体状之(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)胺基甲酸甲酯 (0.021g)。 [0613] 实例4：制备2-((1H-吲哚-3-基)(甲氧亚胺基)甲基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-011) 147 CN 111587249 A 说　明　书 122/196 页 [0614] [0615] 将2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(314mg，1.153mmol)及O-甲基羟胺盐酸盐 (450mg，5.39mmol)于MeOH中之混合物微波加热至140℃持续30分钟。完成后，将混合物浓缩 至干。层析(硅胶，庚烷至DCM随后至10％MeOH/DCM)得到呈E/Z异构体混合物形式且在自乙 腈/H2O冻干后呈橙色固体状之2-((1H-吲哚-3-基)(甲氧亚胺基)甲基)噻唑-4-甲酸甲酯 (163.8,mg)。 [0616] 实例5：制备S-2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-硫代甲酸甲酯(ARI-013) [0617] [0618] 向2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0.500g，1.836mmol)及二碳酸二第三丁酯 (0.554ml，2.387mmol)于乙腈(18.36ml)中之悬浮液中添加DMAP(0.067g，0.551mmol)及三 乙胺(0.256ml，1.836mmol)。在起始物质耗尽后，添加甲基硫醇钠(0.167g，2.387mmol)且将 反应混合物搅拌隔夜。反应混合物随后在减压下浓缩且再溶解于EtOAc中，随后用饱和 NH4Cl洗涤。有机层经硫酸镁干燥，随后吸附于硅胶上。层析(硅胶，12g，固体装载，0-80％ CH2Cl2/庚烷)得到3-(4-((甲硫基)羰基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.21g， 0.522mmol，28.4％产率)。ESIMS:m/z403[M H] 。 [0619] 向3-(4-((甲硫基)羰基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0 .207g， 0.514mmol)于DCM(4ml)中之溶液中添加TFA(1.8ml)。完成后，将反应混合物在减压下浓缩 且自甲醇沈淀隔夜，得到S-2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-硫代甲酸甲酯(0.116g)。 [0620] 实例6：制备2-((羟亚胺基)(1H-吲哚-3-基)甲基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-014) [0621] [0622] 将2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(0 .300g，1 .048mmol)及羟胺盐酸盐 (0.218g，3.14mmol)与吡啶(11ml)合并。将反应混合物密封且在微波中在130℃下加热。完 成后，将反应混合物浓缩于硅胶上。层析(DCM至1％MeOH/DCM)得到呈黄色玻璃状且呈E/Z异 构体混合物形式之2-((羟亚胺基)(1H-吲哚-3-基)甲基)噻唑-4-甲酸甲酯(214.1,mg)。 [0623] 实例7：制备2-(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-015) 148 CN 111587249 A 说　明　书 123/196 页 [0624] [0625] 向2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(111mg，0.388mmol)于冰冷的THF(3877μ l)中之悬浮液中添加六甲基二硅烷胺基钾(0.5M于甲苯中)(814μl，0.407mmol)。添加DMF (500uL)以提高溶解度，将混合物搅拌10分钟，随后添加碘甲烷(25.3μl，0.407mmol)。藉由 添加无水MeOH将反应混合物淬灭，随后浓缩至干。层析(硅胶，CH2Cl2至1％MeOH/CH2Cl2)得 到呈浅橙色固体状之2-(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(66.7mg)。 [0626] 实例8：制备(S)-2-(1H-吲哚-3-羰基)-5 ,5-二甲基-4 ,5-二氢噻唑-4-甲酸甲酯 (ARI-016) [0627] [0628] 步骤1.将1H-吲哚-3-羰基氰化物(213mg，1.252mmol)及(S)-2-胺基-3-巯基-3-甲 基丁酸(187mg，1.252mmol)与DMF(12mL)合并，随后用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯 (18.72μl，0.125mmol)处理混合物。将反应混合物加热至40℃。层析(硅胶，庚烷至EtOAc 0.1％AcOH)得到呈白色固体状之(S)-2-(1H-吲哚-3-羰基)-5,5-二甲基-4,5-二氢噻唑-4- 甲酸(97mg)，ESIMSm/z303[M H] 。用含甲醇钠(16.97mg，0.314mmol)之MeOH(10ml)处理固 体，在移除溶剂至干后，得到(S)-2-(1H-吲哚-3-羰基)-5,5-二甲基-4,5-二氢噻唑-4-甲酸 钠。该物质按原样使用。 [0629] 步骤2 .向(S)-2-(1H-吲哚-3-羰基)-5 ,5-二甲基-4 ,5-二氢噻唑-4-甲酸钠 (102mg，0.314mmol)于DMF(6280μl)中之溶液中添加碘甲烷(19.55μl，0.314mmol)。反应完 成后，将反应物浓缩至干，随后分配于EtOAc与水之间。有机层用盐水干燥，过滤且浓缩。层 析(硅胶，CH2Cl2至6％MeOH/CH2Cl2)得到呈淡黄色固体状之(S)-2-(1H-吲哚-3-羰基)-5,5- 二甲基-4,5-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(48.7mg)。 [0630] 实例9：制备2-(1-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基乙烯基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-017) [0631] [0632] 步骤1.向冰冷的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(322mg，0.939mmol)于THF(8mL)中之 溶液中添加六甲基二硅烷胺基钾(0.5M于甲苯中)(1.708mL，0.854mmol)。30分钟后，添加固 149 CN 111587249 A 说　明　书 124/196 页 体2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(300mg，0.776mmol)，随后 使其缓慢升温至室温。完成后，添加饱和NH4Cl，接着在15分钟后，使反应混合物分配于 EtOAc与饱和NH4Cl之间。有机层用盐水及Na2SO4干燥，且过滤。层析(硅胶，庚烷至25％ EtOAc/庚烷)得到呈淡黄色固体状之2-(1-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧 基乙烯基)噻唑-4-甲酸甲酯(276.9mg)。ESIMSm/z415[M H] 。 [0633] 步骤2.将2-(1-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基乙烯基)噻唑-4- 甲酸甲酯(80mg，0.193mmol)及K2CO3(53.4mg，0.386mmol)之混合物在MeOH(10mL)中搅拌，同 时加热至50℃。浓缩反应混合物。层析(硅胶，CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2)得到呈灰白色固体 状且呈E/Z异构体混合物形式之2-(1-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基乙烯基)噻唑-4-甲酸甲酯 (5.7,mg)。 [0634] 实例10：制备2-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-1-烯-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-018) [0635] [0636] 根据实例9中所述之方法制备，不同之处在于使用(乙基)三苯基溴化鏻代替(甲氧 基甲基)三苯基氯化鏻。 [0637] 实例11：制备2-(1-(1H-吲哚-3-基)乙烯基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-019) [0638] [0639] 根据实例9中所述之方法制备，不同之处在于使用甲基三苯基溴化鏻代替(甲氧基 甲基)三苯基氯化鏻。 [0640] 实例12：制备2-(1-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯 (ARI-020) [0641] [0642] 根据实例9中所述之方法制备，不同之处在于使用异丙基三苯基碘化鏻代替(甲氧 基甲基)三苯基氯化鏻。 [0643] 实例13：制备N-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)乙酰胺(ARI-021) 150 CN 111587249 A 说　明　书 125/196 页 [0644] [0645] 步骤1.在环境温度下，将二苯基磷酰基迭氮化物(0.231ml，1.071mmol)添加至2- (1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0 .266g，0 .714mmol)及三乙胺 (0.199ml，1.429mmol)于DMF(40ml)中之溶液中，随后搅拌30分钟。此后，添加水(2ml)且将 所得混合物加热至80℃持续一小时。将反应混合物冷却至环境温度，添加水(50mL)，随后用 乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。汇集有机层，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥，随后过滤 且在减压下浓缩于硅胶上。层析(硅胶，庚烷至30％乙酸乙酯/庚烷)得到3-(4-胺基噻唑-2- 羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.116g)。ESI  MS  m/z  344[M H] 。 [0646] 步骤2.将乙酰氯(0.025ml，0.352mmol)添加至冰冷的3-(4-胺基噻唑-2-羰基)- 1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.110g，0.320mmol)及三乙胺(0.067ml，0.480mmol)于二氯甲烷 (21ml)中之溶液中。完成后，添加碳酸钾(0.144g，0.320mmol)及甲醇(10.50ml)以移除Boc 基团。完成后，将水添加至反应物中且用乙酸乙酯萃取混合物。有机物用盐水洗涤液洗涤， 经硫酸镁干燥，过滤且将粗物质浓缩于硅胶上。层析(硅胶，庚烷至80％乙酸乙酯/庚烷)得 到N-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)乙酰胺(44.2mg)。 [0647] 实例14：制备2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸3-羟丙酯(ARI-022) [0648] [0649] 向冰冷的2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0.300g，1.102mmol)及4-(二甲胺基) 吡啶(0.013g，0.110mmol)于四氢呋喃(11 .02ml)中之溶液中依序添加三乙胺(0.192ml， 1.377mmol)、1,3-丙二醇(0.735ml，11.02mmol)及3-(((乙基亚胺基)亚甲基)胺基)-N,N-二 甲基丙-1-胺盐酸盐(0.232g，1.212mmol)。将反应混合物升温至环境温度且搅拌。完成后， 添加1M  HCl(aq)且用EtOAc萃取后续混合物。用水、碳酸氢钠及盐水洗涤合并之有机物。过 滤粗物质且浓缩于硅胶上。层析(硅胶，DCM至5％MeOH/DCM)得到呈黄色固体状之2-(1H-吲 哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸3-羟丙酯(0.126g)。 [0650] 实例15：制备2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸2-羟乙酯(ARI-023) [0651] 151 CN 111587249 A 说　明　书 126/196 页 [0652] 根据实例14中所述之方法制备，不同之处在于使用乙二醇代替1,3-丙二醇。 [0653] 实例16：制备2-((1H-吲哚-3-基)(甲氧基)甲基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-024) [0654] [0655] 将硼氢化钠(0.092g，2.445mmol)逐份添加至2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲 酯(0.200g，0.699mmol)于四氢呋喃(6.99mL)及甲醇(6.99mL)中之混合物中。完成后，反应 混合物用1M  HCl淬灭，随后用DCM萃取。有机物用盐水洗涤，且经硫酸钠干燥，随后过滤。层 析(硅胶，DCM至5％MeOH/DCM)得到呈粉红色固体状之2-((1H-吲哚-3-基)(甲氧基)甲基)噻 唑-4-甲酸甲酯(0.035g)。 [0656] 实例17：制备2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸2-(2-羟基乙氧基)乙酯(ARI-025) [0657] [0658] 根据实例14中所述之方法制备，不同之处在于使用二乙二醇代替1,3-丙二醇。 [0659] 实例18：制备2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(ARI-026) [0660] [0661] 将三乙胺(2.57ml，18.43mmol)添加至冰冷的2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酰胺 (参见WO2018121434A1)(1.00g，3.69mmol)于四氢呋喃(36.9ml)中之悬浮液中。随后逐滴添 加三氟乙酸酐(1.302ml，9.22mmol)。移除冰浴。完成后，将反应混合物倾倒于冰上且用乙酸 乙酯稀释。有机层用2M  Na2CO3及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩于硅胶上。层析(硅 胶，庚烷至50％EtOAc/庚烷)得到呈黄色固体状之2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈 (0.720g)。 [0662] 实例19：制备(4-(1 ,3-二氧戊环-2-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(ARI- 028) 152 CN 111587249 A 说　明　书 127/196 页 [0663] [0664] 向3-(4-甲酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.200g，0.561mmol)及 乙二醇(0 .094ml，1 .684mmol)于二恶烷(5 .61ml)中之溶液中添加单水合对甲苯磺酸 (1.067mg，5.61μmol)，且将混合物加热至50℃。完成后，添加碳酸钾(0.116g，0.842mmol)及 MeOH以移除Boc基团。完成后，添加水且将溶液之pH用1MHCl调节至8。用乙酸乙酯萃取混合 物且将有机层用盐水洗涤，随后浓缩于硅胶上。层析(硅胶，庚烷至50％EtOAc/庚烷)得到呈 黄色固体状之(4-(1,3-二氧戊环-2-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(73.4mg)。 [0665] 实例20：制备(4-(二甲氧基甲基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(ARI-029) [0666] [0667] 根据实例19中所述之方法制备，不同之处在于使用甲醇代替乙二醇。 [0668] 实例21：制备(1H-吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮 (ARI-030) [0669] [0670] 将2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(50mg，0.197mmol)、K3PO4(126mg，0.592mmol) 及羟胺盐酸盐(34.3mg，0.494mmol)于DMF(2.5ml)中之混合物用微波加热至100℃持续30分 钟。添加乙酰氯(0.028ml，0.395mmol)且将反应物加热至110℃持续2小时。在高真空下移除 DMF。添加水，音波处理，随后藉由过滤收集固体。用H2O冲洗固体，随后在50℃下在高真空下 干燥，得到呈黄色固体状之(1H-吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基) 甲酮(34mg)。 [0671] 实例22：制备(1H-吲哚-3-基)(4-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)噻唑-2-基)甲酮 (ARI-031) 153 CN 111587249 A 说　明　书 128/196 页 [0672] [0673] 步骤1.向含2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(200mg， 0.537mmol)、N-羟基乙脒(39.8mg，0.537mmol)及三乙胺(299μl，2.148mmol)之乙酸乙酯 (2685μl)中逐滴添加1-丙烷磷酸环酐(50重量％于EtOAc中)(799μl，1.343mmol)。将混合物 加热至80℃。完成后，添加饱和NaHCO3(aq)且藉由过滤收集固体。用H2O且随后用最少EtOAc 洗涤固体。在50℃下在高真空下干燥固体，得到呈灰白色固体状之3-(4-(3-甲基-1,2,4-恶 二唑-5-基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯。ESI  MS  m/z  411[M H] 。 [0674] 步骤2.向3-(4-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第 三丁酯(99mg，0.241mmol)中添加K2CO3(33.3mg，0.241mmol)及MeOH(5ml)。在反应完成后，添 加硅胶且浓缩混合物。层析(硅胶，庚烷至40％EtOAc/庚烷)，在真空烘箱中在50℃下干燥隔 夜后，得到呈黄色固体状之(1H-吲哚-3-基)(4-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)噻唑-2-基) 甲酮(64mg)。 [0675] 实例23：制备6-(1H-吲哚-3-羰基)吡啶甲酸甲酯(ARI-032) [0676] [0677] 根据实例2中所述之方法制备，不同之处在于在步骤1中使用6-(氯羰基)吡啶甲酸 甲酯盐酸盐代替4-溴噻唑-2-甲酰氯，且如下进行Boc去保护。用硫酸钠(606mg，4.27mmol) 处理6-(1H-吲哚-3-羰基)吡啶甲酸甲酯(1197mg，4.27mmol)且在无水MeOH(50ml)中搅拌30 分钟，随后添加K2CO3(177mg，1.281mmol)。完成后，经由硅藻土过滤混合物，添加硅胶且浓缩 至干。层析(硅胶，庚烷至EtOAc)且随后逆相(C18，H2O至CH3CN)得到呈灰白色固体状之6- (1H-吲哚-3-羰基)吡啶甲酸甲酯。 [0678] 实例24：制备N-乙基-2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酰胺(ARI-033) [0679] [0680] 将丙基膦酸酐(0.352ml，0.591mmol，50重量％于EtOAc中)添加至2-(1-(第三丁氧 基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0.200g，0.537mmol)、乙胺(0.322ml，0.644mmol) 154 CN 111587249 A 说　明　书 129/196 页 及DIPEA(0.141ml，0.806mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.37ml)中之溶液中。完成后，藉由添 加碳酸钾(0.300g，2.171mmol)及10mLMeOH且将混合物加热至50℃来移除Boc基团。完成后， 在减压下浓缩混合物，随后向其中添加20mL水，接着用1MHCl中和至pH7。用3×40mL乙酸乙 酯萃取此混合物。合并之有机层用50mL5％LiCl及盐水洗涤，随后在减压下浓缩于硅胶上。 层析(硅胶，DCM至5％MeOH/DCM)得到呈黄色固体状之N-乙基-2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4- 甲酰胺(89.5mg)。 [0681] 实例25：制备2-(1H-吲哚-3-羰基)-N-异丙基噻唑-4-甲酰胺(ARI-034) [0682] [0683] 根据实例24中所述之方法制备，不同之处在于使用异丙胺代替乙胺。 [0684] 实例26：制备2-(1H-吲哚-3-羰基)-N-异丁基噻唑-4-甲酰胺(ARI-035) [0685] [0686] 根据实例24中所述之方法制备，不同之处在于使用异丁胺代替乙胺。 [0687] 实例27：制备N-(2-羟乙基)-2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酰胺(ARI-036) [0688] [0689] 向2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0.200g，0.735mmol)及六氟磷酸氮杂苯并三 唑四甲(HATU)(0.335g，0.881mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(7.35ml)中之溶液中添加N,N-二 异丙基乙胺(DIPEA)(0.385ml，2.204mmol)且随后添加乙醇胺(0.222ml，3.67mmol)。完成 后，添加水且将反应混合物在减压下浓缩以移除DMF。使反应混合物分配于EtOAc与H2O之 间。有机相相继用1M  HCl、H2O、饱和NaHCO3及盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥。过滤后，将粗物 质溶液浓缩于硅胶上。层析(DCM至25％80:18:2CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH)得到呈黄色固体状之 N-(2-羟乙基)-2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酰胺(0.164g)。 [0690] 实例28：制备2-(1H-吲哚-3-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)噻唑-4-甲酰胺(ARI-037) 155 CN 111587249 A 说　明　书 130/196 页 [0691] [0692] 根据实例27中所述之方法制备，不同之处在于使用2-甲氧基乙-1-胺代替乙醇胺。 [0693] 实例29：制备2-(1-氰基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-038) [0694] [0695] 将溴化氰(0.740g，6.99mmol)添加至冰冷的2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲 酯(0.500g，1.746mmol)及碳酸铯(0.683g，2.096mmol)于乙腈(17.46ml)中之溶液中。过滤 反应悬浮液且用乙腈冲洗。在减压下浓缩滤液且随后用沸腾的DCM处理并过滤。将滤液直接 装载于硅胶管柱上。层析(庚烷至50％EtOAc/庚烷)得到呈白色固体状之2-(1-氰基-1H-吲 哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.046g)。 [0696] 实例30：制备N-(第三丁基)-2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酰胺(ARI-039) [0697] [0698] 根据实例24中所述之方法制备，不同之处在于使用第三丁胺代替乙胺。 [0699] 实例31：制备1-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)吡咯啶-2,5-二酮(ARI-040) [0700] [0701] 向(4-溴噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(217mg，0 .533mmol)及丁二酰亚胺 (79mg，0.799mmol)于2,4 ,6-三甲基吡啶(1ml，0.533mmol)中之混合物中添加氧化亚铜 (45.7mg，0.320mmol)。混合物随后在微波中加热至175℃持续7小时。用CH2Cl2稀释混合物且 随后添加5％H2SO4(aq)。藉由过滤移除固体。滤液用5％H2SO4(aq)处理，随后用CH2Cl2萃取2 次。合并之有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。层析(硅胶，DCM至1％MeOH/DCM，干燥装载 156 CN 111587249 A 说　明　书 131/196 页 于硅藻土上)，得到呈黄色固体状之1-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)吡咯啶-2,5-二酮 (7mg)。 [0702] 实例32：制备(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)(氮杂环丁-1-基)甲酮(ARI-044) [0703] [0704] 根据实例27中所述之方法制备，不同之处在于使用氮杂环丁烷盐酸盐代替乙醇 胺。 [0705] 实例33：制备(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮 (ARI-046) [0706] [0707] 根据实例27中所述之方法制备，不同之处在于使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代 替乙醇胺。 [0708] 实例34：制备6-(1H-吲哚-3-羰基)-N-甲基吡啶甲酰胺(ARI-047) [0709] [0710] 步骤1.将氢氧化钠(0.813ml，0.813mmol)添加至6-(1H-吲哚-3-羰基)吡啶甲酸甲 酯(0.228g，0.813mmol)于四氢呋喃(4.5ml)及水(3.7ml)中之搅拌溶液中。完成后，用水稀 释反应混合物且用30mL  EtOAc萃取以移除未反应之酯。水层用1M  HCl调节至pH5，随后用 EtOAc萃取。有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。将粗物质浓缩于硅胶上。层析(C18， H 2O至60％ACN/水)得到呈黄色固体状之6- (1H-吲哚-3-羰基)吡啶甲酸(0 .185g， 0.695mmol，85％产率)。ESI  MS  m/z  267[M H] 。 [0711] 步骤2.根据实例27中所述之方法制备，不同之处在于使用含甲胺之THF代替乙醇 胺。 [0712] 实例35：制备2-(亚肼基(1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基) 噻唑(ARI-050) 157 CN 111587249 A 说　明　书 132/196 页 [0713] [0714] 步骤1 .向2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(60mg， 0.161mmol)、氯化铵(60.3mg，1.128mmol)、HOBt(37.0mg，0.242mmol)及二氯化乙烯(EDC) (93mg，0.483mmol)之混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(1.6mL)且随后添加DIPEA(0.169mL， 0.967mmol)。完成后，用水及饱和NaHCO3稀释反应混合物。收集沈淀物，用水洗涤且真空干 燥，得到呈黄色固体状之3-(4-胺甲酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(56.6mg， 0.152mmol)。ESI  MS  m/z  372[M H] 。 [0715] 步骤2.在80℃下搅拌3-(4-胺甲酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (56.6mg，0.152mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙-1-胺(1.0mL，6.84mmol)之混合物。完 成后，将反应混合物冷却至室温且浓缩成深棕色黏性油状物。将油状物溶解于乙酸(1.0ml) 中，随后添加水合肼(24μL，0.762mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物 浓缩至干。层析(C18，H2O至60％MeCN)得到呈黄色固体状之2-(亚肼基(1H-吲哚-3-基)甲 基)-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(18mg)。 [0716] 实例36：制备(4-乙炔基噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(ARI-052) [0717] [0718] 向3-(4-甲酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(71mg，0.200mmol)于无 水甲醇(2.0mL)中之搅拌溶液中添加K2CO3(55.3mg，0.400mmol)，随后添加(1-重氮-2-侧氧 基丙基)膦酸二甲酯(53.8mg，0.280mmol)。完成后，将反应混合物浓缩至干。用盐水及EtOAc 处理残余物。分离有机层且用EtOAc萃取水层两次。干燥(Na2SO4)合并之有机层，过滤且浓 缩。层析(硅胶，庚烷至50％EtOAc/庚烷)得到呈黄色固体状之(4-乙炔基噻唑-2-基)(1H-吲 哚-3-基)甲酮(28mg)。 [0719] 实例37：制备2-(1H-吲唑-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-053) [0720] [0721] 向2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(0.775g，3.49mmol)于THF(8.19ml)中之-78℃悬浮液中 添加iPrMgCl-LiCl(1.3M于THF中)(2.52ml，3.28mmol)。15分钟后，将3-(甲氧基(甲基)胺甲 158 CN 111587249 A 说　明　书 133/196 页 酰基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(1.0g，3.28mmol)于THF(8.19ml)中之溶液逐滴添加至酒 红色格林纳(Grignard)中。1.5小时后，添加1N  HCl(aq)，浴温保持在-10℃下。混合物用 EtOAc萃取，随后用饱和NaHCO3(aq)及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩成固体。层析(硅 胶，庚烷至20％EtOAc/庚烷)得到不纯的2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲唑-3-羰基)噻唑- 4-甲酸甲酯(317mg，0.818mmol)。为移除Boc基团，将其用无水MeOH(10mL)处理且随后添加 K2CO3(113mg，0.818mmol)。在反应完成后，添加1N  HCl进行酸化，随后用EtOAc萃取混合物。 萃取物用饱和碳酸氢钠洗涤，随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。层析(C18，H2O至 CH3CN，均具有0.1％TFA改质剂)得到固体，将其用热MeOH湿磨，随后在真空下在50℃下干 燥，得到呈黄色固体状之2-(1H-吲唑-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(64,mg)。实例38：制备(4- (1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(ARI-056) [0722] [0723] 步骤1 .2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(200mg， 0.537mmol)及羰基二咪唑(113mg，0.698mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中之溶液在室温下搅拌3 小时。形成沈淀物。继续对粗物质进行处理。将混合物在冰浴中冷却，随后添加水合肼(78μ L，1.612mmol)。使反应物升温至室温隔夜，随后浓缩。继续对粗物质进行处理。ESI  MS  m/z  387[M H] 。 [0724] 步骤2.在100℃下搅拌粗物质3-(4-(肼羰基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三 丁酯(208mg，0.538mmol)、原甲酸三乙酯(2.7mL，16.21mmol)及乙酸(1.0mL，17.47mmol)之 混合物。形成黄色沈淀物。完成后，将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释且对混合物进行 音波处理。收集沈淀物，用CH2Cl2洗涤且真空干燥，得到呈黄色固体状之(4-(1,3,4-恶二唑- 2-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(98mg)。 [0725] 实例39：制备(1H-吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)甲酮 (ARI-060) [0726] [0727] 步骤1.在室温下，向2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸 (200mg，0.537mmol)于二氯甲烷(7.0mL)中之搅拌悬浮液中添加HATU(408mg，1.074mmol)， 随后添加DIPEA(0.141mL，0.806mmol)。添加N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)以帮助溶解。10分钟 后，添加乙酰肼(47 .7mg，0.644mmol)。完成后，将反应混合物吸附于硅胶上。层析(硅胶， CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2)得到呈灰白色固体状之3-(4-(2-乙酰肼-1-羰基)噻唑-2-羰 159 CN 111587249 A 说　明　书 134/196 页 基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(347,mg)。ESI  MS  m/z427[M-H]-。 [0728] 步骤2.在室温下，向3-(4-(2-乙酰肼-1-羰基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第 三丁酯(230mg，0.537mmol)于二氯甲烷(20mL)中之搅拌悬浮液中添加三乙胺(0.374mL， 2.68mmol)，随后添加甲苯磺酰氯(307mg，1.610mmol)。将反应混合物加热至65℃且搅拌3小 时。形成澄清溶液。随后将反应混合物吸附于硅胶上。层析(硅胶，庚烷至65％EtOAc/庚烷) 得到呈灰白色固体状之3-(4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲 酸第三丁酯(172,mg)。ESI  MS  m/z  411[M H] . [0729] 步骤3.在室温下，向3-(4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚- 1-甲酸第三丁酯(162mg，0.395mmol)于甲醇(8mL)中之搅拌悬浮液中添加碳酸钾(164mg， 1.184mmol)。完成后，将混合物在冰-水浴中冷却，且用2M  HCl中和。藉由过滤收集沈淀物， 用水及甲醇洗涤且真空干燥，得到呈黄色固体状之(1H-吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1,3,4-恶 二唑-2-基)噻唑-2-基)甲酮(130mg)。 [0730] 实例40：制备2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲醛(ARI-061) [0731] [0732] 将碳酸钾(0.175g，1.263mmol)及3-(4-甲酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第 三丁酯(0.150g，0.421mmol)悬浮于甲醇(4.21ml)中。完成后，将反应混合物用1M  HCl酸化 且用EtOAc萃取。随后将有机物浓缩于硅胶上。层析(硅胶，庚烷至50％EtOAc/庚烷)得到呈 黄色固体状之2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲醛(0.090g)。 [0733] 实例41：制备(4-(1H-1 ,2,3-三唑-5-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(ARI- 062) [0734] [0735] 向(4-乙炔基噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(150mg，0.595mmol)及碘化铜(I) (5.66mg，0.030mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL)/甲醇(0.500mL)中之搅拌溶液中添加 TMSN3(0.118mL，0.892mmol)。反应混合物在密封反应容器中在100℃下搅拌6小时。真空浓 缩反应混合物。将残余物溶解于热MeOH/水中，过滤且将滤液浓缩至干。所得残余物用CH2Cl2 湿磨且真空干燥，得到呈黄色固体状之(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3- 基)甲酮(154mg)。 [0736] 实例42：制备2-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-2-胺基乙酸(ARI-063) 160 CN 111587249 A 说　明　书 135/196 页 [0737] [0738] 步骤1.在室温下，向乙酸铵(130mg，1.684mmol)、氰化钠(30.3mg，0.617mmol)及氢 氧化铵(170μL，1.268mmol)于水(500μL)/乙醇(500μL)中之溶液中添加3-(4-甲酰基噻唑- 2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.561mmol)。将混浊的反应混合物搅拌18.5小 时。再添加乙醇(500μL)、乙酸铵(130mg，1.684mmol)、氢氧化铵(170μL，1.268mmol)及氰化 钠(30 .3mg，0 .617mmol)。再继续搅拌19 .5小时。再添加乙醇(500μL)、乙酸铵(130mg， 1.684mmol)、氢氧化铵(170μL，1.268mmol)及氰化四丁基铵(166mg，0.617mmol)。继续搅拌 24小时。将反应混合物用EtOAc(3mL)稀释，用水(1mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残 余物真空干燥成橙棕色黏性固体(293mg)。继续对粗物质进行处理。ESI  MS  m/z  383[M H] 。 [0739] 步骤2.在室温下，向粗物质3-(4-(胺基(氰基)甲基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲 酸第三丁酯(215mg，0 .562mmol)于乙酸(4 .0mL)中之搅拌溶液中添加浓盐酸(2 .0mL， 24.36mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温且随后浓缩至 干。层析(C18，H2O至50％MeCN/H2O)得到呈淡红色固体状之2-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4- 基)-2-胺基乙酸(26.1mg)。 [0740] 实例43：制备(1H-吲哚-3-基)(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮 (ARI-064) [0741] [0742] 步骤1 .向2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(240mg， 0.644mmol)、氯化铵(241mg，4.51mmol)、HOBt(148mg，0.967mmol)及EDC(371mg，1.933mmol) 之搅拌混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(6.5mL)，且随后添加DIPEA(0.675mL，3.87mmol)。 完成后，用水及饱和NaHCO3(aq)稀释反应混合物。藉由过滤收集沈淀物，用水洗涤且真空干 燥，得到呈淡黄色固体状之3-(4-胺甲酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (224mg)。ESI  MS  m/z  372[M H] 。 [0743] 步骤2.向冰冷的3-(4-胺甲酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(200mg， 0.538mmol)于甲醇(10.0mL)中之搅拌溶液中分两份添加硼氢化钠(61.1mg，1.615mmol)。将 反应混合物在0℃下搅拌1小时。随后，用2M  HCl淬灭反应混合物直至pH达到5-6，且随后浓 缩至干。使残余物分配于EtOAc与水之间。用盐水洗涤有机物，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得 到呈无色糖浆状之3-((4-胺甲酰基噻唑-2-基)(羟基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (224mg)。继续对粗物质进行处理。ESI  MS  m/z  374[M H] 。 161 CN 111587249 A 说　明　书 136/196 页 [0744] 步骤3.在室温下，向3-((4-胺甲酰基噻唑-2-基)(羟基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第 三丁酯(224mg，0.538mmol)及二氢哌喃(98μL，1.072mmol)于二氯甲烷(5.5mL)中之搅拌溶 液中添加对甲苯磺酸吡锭(6.76mg，0.027mmol)。将反应混合物搅拌20.5小时。将反应混合 物吸附于硅胶上。层析(硅胶，庚烷至70％EtOAc/庚烷)得到呈淡黄色糖浆状之3-((4-胺甲 酰基噻唑-2-基)((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(244mg)。 ESI  MS  m/z  458[M H] 。 [0745] 步骤4.在80℃下搅拌3-((4-胺甲酰基噻唑-2-基)((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲 基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(5mg，10.93μmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙-1-胺(150 μL，1.026mmol)之混合物15小时。浓缩反应混合物且真空干燥残余物，得到呈棕色黏性油状 之(E)-3-((4-((1-(二甲基胺基)亚乙基)胺甲酰基)噻唑-2-基)((四氢-2H-哌喃-2-基)氧 基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯，其未经纯化即用于下一步骤中。ESI  MS  m/z  527[M H] 。 [0746] 步骤5.在80℃下搅拌粗物质(E)-3-((4-((1-(二甲基胺基)亚乙基)胺甲酰基)噻 唑-2-基)((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(261mg， 0.496mmol)及水合肼(77μL，2.478mmol)于乙酸(3.5mL)中之溶液。完成后，将反应混合物冷 却至室温且吸附于硅胶上。层析(硅胶，CH2Cl2至50％80:18:2CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH)得到呈 黄色固体状之3-(羟基(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲 酸第三丁酯(41mg)。ESI  MS  m/z  496[M H] 。 [0747] 步骤6.在室温下，向3-(羟基(4-(5-甲基-4H-1 ,2 ,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)甲 基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(41mg，0.100mmol)于二氯甲烷(2.5mL)中之搅拌溶液中添加 戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin  periodinane)(54 .9mg，0 .130mmol)。完成后，用饱和 NaHCO3(2mL)及10％Na2S2O3(2mL)淬灭反应物。分离有机层。用CH2Cl2(2×)萃取水层。干燥 (Na2SO4)合并之有机层，过滤且浓缩。层析(硅胶，CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2)得到呈黄色固 体状之3-(4-(5-甲基-4H-1 ,2 ,4-三唑-3-基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (29.1mg)。ESI  MS  m/z  410[M H] 。 [0748] 步骤7.在室温下，向3-(4-(5-甲基-4H-1 ,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-羰基)-1H-吲 哚-1-甲酸第三丁酯(29mg，0 .071mmol)于甲醇(2 .4mL)中之搅拌悬浮液中添加碳酸钾 (29.4mg，0.212mmol)。完成后，在冰-水浴中冷却时用2MHCl中和反应混合物。收集所得沈淀 物，用水洗涤且真空干燥，得到呈淡黄色固体状之(1H-吲哚-3-基)(4-(5-甲基-4H-1,2,4- 三唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(19.1mg)。 [0749] 或者，根据图18之方案且藉由以下方法合成ARI-064： [0750] 步骤：(1H-吲哚-3-基)(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(ARI- 064) 162 CN 111587249 A 说　明　书 137/196 页 [0751] [0752] 在微波下，在110℃下搅拌化合物49-1(1.45g，3.7mmol)、乙酰亚胺盐酸盐(700mg， 7.5mmol)及NaOH(300mg，7.5mmol)于二恶烷(20mL)中之悬浮液30分钟。在冷却至室温后，过 滤混合物，收集固体，用EtOAc(20mL×3)及MeOH(20mL×3)洗涤，干燥，得到呈黄色固体形式 之化合物ARI-064(880mg，76％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.39(bs,1H) ,9.38(s, 1H) ,8.51(s,1H) ,8.33～8.36(m,1H) ,7.28～7.62(d ,J＝6.4Hz,1H) ,7.29～7.32(m,2H) , 2.51(s,3H)。LC-MS:m/z308.1[M-H]-。 [0753] 实例44：制备(4-(1 ,2 ,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(ARI- 071) [0754] [0755] 步骤1 .在微波反应器中，将2- (1H-吲哚 -3-羰基)噻唑 -4-甲腈(160mg， 0.632mmol)、K3PO4(402mg，1.895mmol)及羟胺盐酸盐(110mg，1.579mmol)于DMF(10mL)中之 混合物加热至100℃持续30分钟。添加原甲酸三乙酯(3.16mL，18.97mmol)、对甲苯磺酸吡锭 (PPTS)(31.8mg，0.126mmol)及TFA(0.317mL，4.11mmol)。在微波反应器上将反应混合物再 加热至100℃持续2小时。真空浓缩反应混合物。藉由音波处理用水湿磨残余物。收集沈淀 物，用水洗涤，干燥。层析(硅胶，CH2Cl2至6％MeOH/CH2Cl2)得到呈黄色固体状之(4-(1,2,4- 恶二唑-3-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(69mg)。 [0756] 实例45：制备(1H-吲哚-3-基)(噻唑-4-基)甲酮(ARI-072) [0757] [0758] 根据实例2中所述之方法制备，不同之处在于在步骤1中使用4-(氯羰基)噻唑-2- 甲酸乙酯代替4-溴噻唑-2-甲酰氯，且使用含NaOH之甲醇实现Boc去保护。 [0759] 4-(氯羰基)噻唑-2-甲酸乙酯如下自市售4-(氯羰基)噻唑-2-甲酸乙酯获得。向冰 冷的2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(1g，4.97mmol)于DCM(9 .94ml)中之悬浮液中添加2滴 DMF，随后逐滴添加乙二酰氯(0.505ml，5.96mmol)。移除浴且添加大鼓泡器。在接近室温时， 163 CN 111587249 A 说　明　书 138/196 页 观察到CO2逸出且在3小时后，气体逸出停止。溶液在减压下浓缩且以粗物质形式使用。 [0760] 实例46：制备(1H-吲哚-3-基)(苯基)甲酮(ARI-073) [0761] [0762] 根据实例2中所述之方法制备，不同之处在于使用苯甲酰氯代替4-溴噻唑-2-甲酰 氯。 [0763] 实例47：制备(1H-吲哚-3-基)(间甲苯基)甲酮(ARI-074) [0764] [0765] 根据实例2中所述之方法制备，不同之处在于使用3-甲基苯甲酰氯代替4-溴噻唑- 2-甲酰氯。 [0766] 实例48：制备2-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-2-胺基乙腈(ARI-075) [0767] [0768] 步骤1.在室温下，将乙酸铵(195mg，2.53mmol)、氰化四丁铵(249mg，0.926mmol)及 氢氧化铵(0.255mL，1.902mmol)于水(1.2mL)中之溶液添加至3-(4-甲酰基噻唑-2-羰基)- 1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.842mmol)于乙醇(1.2mL)中之悬浮液中。将混浊的反应 混合物搅拌26小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。层析 (硅胶，CH2Cl2至4.5％MeOH/CH2Cl2)且随后(C18，H2O至CH3CN))得到呈黄色固体状之2-(2- (1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-2-胺基乙腈(37.6mg)。 [0769] 或者，根据图19之方案且藉由以下方法合成ARI-075： [0770] 步骤1：3-(4-(胺基(氰基)甲基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(93-1) [0771] [0772] 在室温下，将氰化三甲基硅烷(0.74mL，5.5mmol)添加至化合物1-4(1.40g，4mmol) 164 CN 111587249 A 说　明　书 139/196 页 于THF(5mL)及NH3-MeOH(7M溶液，20mL)中之溶液中。将混合物搅拌2小时，随后浓缩至干，得 到化合物93-1(2.0g，～100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。 [0773] 步骤2：2-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-2-胺基乙腈(ARI-075) [0774] [0775] 如实例24中所述(用保持在50℃下之含K2CO3之甲醇处理)移除化合物93-1(2.00g， 5mmol)之BOC基团，得到呈黄色固体形式之标题化合物ARI-075(680mg，43％产率)。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):δ12.37(bs,1H) ,9.17(s,1H) ,8.31～8.35(m,1H) ,8.07(s,1H) ,7.56～ 7.59(d,J＝6.0Hz,1H) ,7.28～7.33(m,2H) ,5.34～5.39(t,J＝8.0Hz,1H) ,3.05～3.08(d,J ＝8.0Hz,1H)。LC-MS:m/z281.0[M-H]-。 [0776] 实例49：制备(1H-吲哚-3-基)(吡啶-2-基)甲酮(ARI-081) [0777] [0778] 根据实例2中所述之方法制备，不同之处在于使用甲基吡啶酰氯盐酸盐代替4-溴 噻唑-2-甲酰氯。 [0779] 实例50：制备3-(1H-吲哚-3-羰基)苯甲酸甲酯(ARI-082) [0780] [0781] 根据实例2中所述之方法制备，不同之处在于使用3-(氯羰基)苯甲酸甲酯代替4- 溴噻唑-2-甲酰氯。羧酸为主产物，其随后在100℃下藉由用含硫酸之甲醇处理而酯化。 [0782] 实例51：制备(4-(5-胺基-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮 (ARI-083) 165 CN 111587249 A 说　明　书 140/196 页 [0783] [0784] 步骤1 .在室温下，向3-(4-甲酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (150mg，0.421mmol)于甲醇(0.90mL)/N,N-二甲基甲酰胺(0.900mL)中之搅拌悬浮液中添加 肼甲酰胺(46.9mg，0.421mmol)及乙酸钠(34.5mg，0.421mmol)于水(0.900mL)中之溶液。将 反应混合物搅拌21.5小时。将反应物混合物浓缩至干且真空干燥残余物，得到呈淡黄色固 体状之3-(4-((2-胺甲酰基亚肼基)甲基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯，其以粗 物质形式继续进行处理。ESI  MS  m/z  414[M H] 。 [0785] 步骤2.在室温下，向粗物质3-(4-((2-胺甲酰基亚肼基)甲基)噻唑-2-羰基)-1H- 吲哚-1-甲酸第三丁酯(174mg，0.421mmol)于1,4-二恶烷(30mL)中之搅拌混浊溶液中添加 碳酸钾(174mg，1.263mmol)，随后添加碘(128mg，0.505mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌 25小时。将反应混合物冷却至室温且用水(30mL)稀释。收集所得沈淀物，用水洗涤且真空干 燥，得到呈黄色固体状之3-(4-(5-胺基-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲 酸第三丁酯(155mg)。ESI  MS  m/z  410[M-H]-。 [0786] 步骤3.在室温下，向3-(4-(5-胺基-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚- 1-甲酸第三丁酯(155mg，0 .377mmol)于甲醇(12 .5mL)中之搅拌悬浮液中添加碳酸钾 (156mg，1.130mmol)。将反应混合物搅拌15.5小时。反应混合物在冰-水浴中冷却且用2M  HCl中和。收集所得沈淀物，用水洗涤且真空干燥，得到呈黄色固体状之(4-(5-胺基-1,3,4- 恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(87.5mg)。 [0787] 实例52：制备(1H-吲哚-3-基)(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)噻唑-2-基)甲酮(ARI- 088) [0788] [0789] 步骤1 .向3-(4-甲酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1 .63g， 4.57mmol)及乙酸四丁铵(0.034g，0.114mmol)于DCM(100ml)中之-35℃溶液中逐滴添加三 甲基(三氟甲基)硅烷(0.676ml，4.57mmol)。使反应物缓慢升温至室温。完成后，添加饱和 NaCl。分离各层，干燥(Na2SO4)有机物，过滤且浓缩。层析(硅胶，庚烷至CH2Cl2)得到呈无色 硬膜状之3-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.67g)。 ESI  MS  m/z  427[M H] 。 [0790] 步骤2.向3-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (2.145g，5.03mmol)中添加MeOH(10.06ml)，随后添加1M  NaOH(aq)(10.06ml，10.06mmol)且 166 CN 111587249 A 说　明　书 141/196 页 将混合物加热至65℃持续30分钟。浓缩溶剂且使残余物分配于1N  HCl与EtOAc之间。分离有 机相，用水且随后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩于硅胶上。层析(硅胶，庚烷至45％ EtOAc/庚烷)得到呈黄色固体状之(1H-吲哚-3-基)(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)噻唑-2-基) 甲酮(1.44,g)。 [0791] 实例53：制备1-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(ARI-089) [0792] [0793] 步骤1.向3-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (417mg，0.978mmol)及1,1,1-参(乙酰氧基)-1 ,1-二氢-1 ,2-苯并碘氧杂环戊-3-(1H)-酮 (539mg，1.271mmol)中添加CH2Cl2(10mL)。在1小时后，藉由添加饱和NaHCO3及10％Na2S2O3淬 灭反应物。搅拌20分钟后，添加CH2Cl2。分离后，用第二份碳酸氢盐洗涤有机相，经Na2SO4干 燥，过滤且浓缩。层析(硅胶，庚烷至25％EtOAc/庚烷)得到呈黄色固体状之3-(4-(2,2,2-三 氟-1,1-二羟基乙基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(409.7mg)。产物之质谱显示 产物可以二醇形式存在ESI  MS  m/z  443[M H H2O] 。 [0794] 步骤2.向3-(4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第 三丁酯(180mg，0.407mmol)于THF(2ml)中之溶液中添加2M  NaOH(aq)(1.2ml，2.4mmol)且将 混合物加热至40℃。完成后，用1N  HCl(aq)中和反应物。层析(C18，H2O至CH3CN，液体装载)得 到呈黄色固体状之1-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(80mg)。 [0795] 实例54：制备(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮 (ARI-090) [0796] [0797] 根据实例51中所述之方法制备，不同之处在于使用肼硫代甲酰胺代替肼甲酰胺。 [0798] 实例55：制备3-(1H-吲哚-3-羰基)苯甲腈(ARI-091) [0799] [0800] 步骤1.将乙二酰氯(0.119ml，1.357mmol)逐滴添加至冰冷的3-(1H-吲哚-3-羰基) 167 CN 111587249 A 说　明　书 142/196 页 苯甲酸(0.300g，1.131mmol)于四氢呋喃(10ml)中之悬浮液中。移除冰浴且在环境温度下搅 拌反应物。添加一滴DMF且将气流自氮气入口切换至鼓泡器。在CO2鼓泡停止后，在0℃下添 加氢氧化铵(0.944ml，6.79mmol)。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，随后用水湿磨，随 后干燥，得到3-(1H-吲哚-3-羰基)苯甲酰胺。按原样使用粗物质固体。ESI  MS  m/z  264[M- H]-。 [0801] 步骤2.在冰浴中搅拌3-(1H-吲哚-3-羰基)苯甲酰胺(0.267g，1.010mmol)及三乙 胺(0 .704ml，5 .05mmol)于四氢呋喃(10 .10ml)中之溶液10分钟。逐滴添加三氟乙酸酐 (0.357ml，2.53mmol)。完成后，将反应混合物倾倒于冰上且用乙酸乙酯稀释。有机层用2M  Na2CO3及盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥，过滤且浓缩于硅胶上。层析(硅胶，庚烷至50％ EtOAc/庚烷)得到呈灰白色固体状之3-(1H-吲哚-3-羰基)苯甲腈(109.7mg)。 [0802] 实例56：制备(5-氯-1H-吲哚-3-基)(4-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)噻唑-2-基) 甲酮(ARI-096) [0803] [0804] 根据实例22中所述之方法制备，不同之处在于使用衍生自5-氯-1H-吲哚-3-甲酸 之2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-氯-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸代替2-(1-(第三丁氧基羰 基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸。 [0805] 实例57：制备2-(5-氯-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(ARI-099) [0806] [0807] 步骤1.将乙二酰氯(0.129ml，1.475mmol)逐滴添加至冰冷的2-(1-(第三丁氧基羰 基)-5-氯-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0.500g，1.229mmol)于四氢呋喃(24ml)中之悬浮 液中。移除冰浴且在环境温度下搅拌反应物。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，随后再 悬浮于四氢呋喃(24ml)中且在冰浴中冷却。在0℃下添加氢氧化铵(1.026ml，7.37mmol)。完 成后，将反应混合物在减压下浓缩，随后用水湿磨且浓缩。将固体(0.357g，0.880mmol)悬浮 于甲醇(8.80ml)中且添加碳酸钾(0.365g，2.64mmol)。完成后，将反应混合物浓缩，随后悬 浮于水中且用1M  HCl调节至pH4，过滤两相混合物且干燥，得到呈黄色固体状之2-(5-氯- 1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酰胺(0.244g，0.798mmol)。ESI  MS  m/z  306[M H] 。 [0808] 步骤2.将三乙胺(0.556ml，3.99mmol)添加至冰冷的2-(5-氯-1H-吲哚-3-羰基)噻 唑-4-甲酰胺(0.244g，0.798mmol)于四氢呋喃(7.98ml)中之悬浮液中，随后搅拌十分钟。将 三氟乙酸酐(0.282ml，1.995mmol)逐滴添加至反应混合物中。完成后，将反应混合物倾倒于 168 CN 111587249 A 说　明　书 143/196 页 冰上，随后用乙酸乙酯稀释。过滤两相混合物且用水洗涤，得到呈黄色固体状之2-(5-氯- 1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(0.192g)。 [0809] 实例58：制备(4-(1-胺基-2 ,2 ,2-三氟乙基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮 (ARI-100) [0810] [0811] 步骤1.向冰冷的3-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第 三丁酯(0 .305g，0 .715mmol)于CH2Cl2(7153μl)中之溶液中逐滴添加三乙胺(299μl， 2.146mmol)，随后添加甲烷磺酰氯(83μl，1.073mmol)。完成后，将冷的反应混合物倒入饱和 NaHCO3中。分离有机相且随后干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到呈黄色胶状之3-(4-(2,2,2- 三氟-1-((甲磺酰基)氧基)乙基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(422mg)。按原样 使用。ESI  MS  m/z  505[M H] 。 [0812] 步骤2.向3-(4-(2,2,2-三氟-1-((甲磺酰基)氧基)乙基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚- 1-甲酸第三丁酯(0.361g，0.715mmol)及迭氮化钠(0.279g，4.29mmol)之混合物中添加DMF。 将反应物加热至60℃且搅拌隔夜。观察到部分Boc移除。在真空下浓缩DMF。使残余物分配于 EtOAc与5％LiCl水溶液之间。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩成黄色固体 (340mg)。用MeOH(20mL)及2mL  2N  NaOH(aq)处理固体，随后将混合物加热至50℃。完成后， 用1N  HCl中和混合物，随后蒸发大部分MeOH。随后使混合物分配于EtOAc与H2O之间。经 Na2SO4干燥有机物且过滤，得到呈黄色固体状之(4-(1-迭氮基-2,2,2-三氟乙基)噻唑-2- 基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(245mg)，其按原样使用。ESI  MS  m/z  352[M H] 。 [0813] 步骤3.将粗物质(4-(1-迭氮基-2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲 酮(242mg，0.689mmol)于THF(10ml)及水(3.33ml)之混合物中之搅拌溶液加热至60℃隔夜。 将混合物吸附于SCX-2  5g管柱上。用含10％浓NH4OH之MeOH溶离且随后进一步浓缩。层析 (C18，H2O至CH3CN)得到呈黄色固体状之(4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)(1H-吲 哚-3-基)甲酮(90mg)。 [0814] 实例59：制备(5-氯-1H-吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基) 甲酮(ARI-109) [0815] [0816] 步骤1.在甲醇(44.3ml)中搅拌5-氯-3-(4-氰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第 三丁酯(0.860g，2.217mmol)及碳酸钾(0.919g，6.65mmol)之混合物。完成后，反应混合物用 169 CN 111587249 A 说　明　书 144/196 页 1MHCl中和且用乙酸乙酯萃取，随后浓缩于硅胶上。层析(硅胶，庚烷至EtOAc随后20％MeOH/ DCM)得到2-(5-氯-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酰亚胺酸甲酯(0.705g)。ESI  MS  m/z  320[M H] 。 [0817] 步骤2 .将含2-(5-氯-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酰亚胺酸甲酯(0 .200g， 0.625mmol)、磷酸钾(0.398g，1.876mmol)及羟胺盐酸盐(0.109g，1.564mmol)之N,N-二甲基 甲酰胺(7.82ml)在微波中加热至100℃持续30分钟。添加乙酰氯(0.36ml，5.06mmol)且将反 应混合物在微波中再次加热至100℃持续5小时。此后，将反应混合物在减压下浓缩，用水且 随后用热甲醇湿磨，得到(5-氯-1H-吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2- 基)甲酮(144mg)。ESI  MS  m/z  345[M H] 。 [0818] 步骤3.在环境温度下，将DMAP(0.017g，0.136mmol)添加至(5-氯-1H-吲哚-3-基) (4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(0.188g，0.545mmol)及Boc2O(0.165ml， 0.709mmol)于乙腈(5.45ml)中之悬浮液中。完成后，将反应混合物在减压下浓缩于硅胶上。 层析(硅胶，庚烷至50％EtOAc/庚烷)，随后逆相层析(C18，5％至100％乙腈/水)得到5-氯- 3-(4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(24mg)。ESI  MS  m/z  445[M H] 。 [0819] 步骤4.向5-氯-3-(4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲 酸第三丁酯(0.024g，0.054mmol)于甲醇(0.539ml)中之悬浮液中添加碳酸钾(0.030g， 0.216mmol)，且将混合物在环境温度下搅拌隔夜。将反应混合物在减压下浓缩，悬浮于水中 且用1M  HCl酸化。藉由过滤收集固体，得到呈灰白色固体状之(5-氯-1H-吲哚-3-基)(4-(5- 甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(11.7mg)。 [0820] 实例60：制备(4-(5-胺基-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮 (ARI-110) [0821] [0822] 步骤1.在微波反应器中，将2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(25mg，0.099mmol)、 磷酸钾盐(62.9mg，0.296mmol)及羟胺盐酸盐(17.15mg，0.247mmol)于DMF(1.1mL)中之混合 物加热至100℃持续30分钟。将反应混合物浓缩至干。用盐水及EtOAc稀释残余物。藉由过滤 收集沈淀物，用水(3×)洗涤，且随后真空干燥，得到呈黄色固体状之N'-羟基-2-(1H-吲哚- 3-羰基)噻唑-4-甲脒(23.4mg)。ESI  MS  m/z  287[M H] 。 [0823] 步骤2 .在150℃(浴温)下搅拌N '-羟基-2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲脒 (23.4mg，0.082mmol)及2,2,2-三氯乙酸酐(150μL，0.821mmol)之混合物2小时。将反应混合 物冷却至室温且用水及EtOAc稀释。搅拌30分钟后，分离有机层，用饱和NaHCO3及盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。层析(硅胶，庚烷至30％EtOAc)得到(1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三 氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(19mg)。ESI  MS  m/z  413[M-H]-。 [0824] 步骤3.在室温下，将含氨(7N)之甲醇(2.0mL，14.0mmol)添加至(1H-吲哚-3-基) 170 CN 111587249 A 说　明　书 145/196 页 (4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(19mg，0.046mmol)中。将反应混 合物搅拌15小时，随后浓缩至干且真空干燥残余物，得到呈黄色固体状之(4-(5-胺基-1,2, 4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(15.4mg)。 [0825] 实例61：制备(5-氯-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)-1 ,2,4-恶二唑-3-基)噻 唑-2-基)甲酮(ARI-116) [0826] [0827] 将2-(5-氯-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(0 .250g，0 .869mmol)、羟胺盐酸盐 (0.151g，2.172mmol)及磷酸三钾(0.553g，2.61mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10.86ml)中之 混合物在微波中加热至100℃持续1小时。随后将三氟乙酸酐(0.491ml，3.48mmol)添加至冷 却溶液中，且将反应物在微波反应器中再加热至100℃持续一小时。浓缩反应混合物。层析 (C18，0至100％ACN/水)得到呈黄色固体状之(5-氯-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)-1, 2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(41.9mg)。 [0828] 实例62：制备(1H-吲哚-3-基)(4-(5-(甲胺基)-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基) 甲酮(ARI-117) [0829] [0830] 在0℃下，将甲胺(2.0M于THF中，15mL，30.0mmol)添加至(1H-吲哚-3-基)(4-(5- (三氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(120mg，0.290mmol)中。将反应混合物搅 拌22小时，逐渐升温至室温。将反应混合物浓缩至干且真空干燥残余物，得到呈黄色固体状 之(1H-吲哚-3-基)(4-(5-(甲胺基)-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(79mg)。 [0831] 实例63：制备(4-(5-胺基-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(5,6-二氯-1H-吲哚- 3-基)甲酮(ARI-120) [0832] [0833] 根据实例131中所述之方法制备，不同之处在于在步骤1中使用5,6-二氯-1H-吲哚 171 CN 111587249 A 说　明　书 146/196 页 代替5,6-二氟-1H-吲哚。 [0834] 实例64：制备(4-(5-胺基-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(5,6-二氯-1H-吲哚- 3-基)甲酮(ARI-121) [0835] [0836] 根据图20之方案且藉由以下方法合成ARI-121： [0837] 步骤1：5-氯-3-(4-(N '-羟基甲脒基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (96-1) [0838] [0839] 根据实例21步骤1中所述之方案，由化合物39-2合成化合物，得到呈黄色固体形式 之标题化合物96-1(2.10g，83％产率)。 [0840] 步骤2：3-(4-(5-胺基-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-羰基)-5-氯-1H-吲哚-1-甲酸 第三丁酯(96-2) [0841] [0842] 在室温下，将BrCN(1.0g，9mmol)添加至化合物96-1(420mg，1mmol)于EtOH(200mL) 及H2O(50mL)中之悬浮液中。将混合物加热至65℃且搅拌20小时。冷却至室温后，过滤混合 物以收集固体。用EtOH(10mL×3)洗涤固体，干燥，得到呈黄色固体状之化合物96-2(290mg， 65％产率)。 [0843] 步骤3：(4-(5-胺基-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)(5-氯-1H-吲哚-3-基)甲酮 (ARI-121) 172 CN 111587249 A 说　明　书 147/196 页 [0844] [0845] 根据实例116步骤2中所述之方案，由化合物96-2(380mg，0.85mmol)合成此化合 物，得到呈黄色固体形式之标题化合物ARI-121(228mg，78％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO- d6):δ12.53(bs,1H) ,9.14～9.16(d,J＝2.4Hz,1H) ,8.59(s,1H) ,8.30(s,1H) ,8.10(s,2H) , 7.63～7.66(d ,J＝8.4Hz,1H) ,7.33～7.36(m,1H)。LC-MS:m/z  344.3[M-H]-。实例65：制备 2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸乙酯(PTC17341-17,ARI-041) [0846] [0847] 根据图21之方案且藉由以下方法合成ARI-041： [0848] 步骤：2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸乙酯 [0849] 在室温下，将K2CO3(1 .85g，13 .4mmol)添加至化合物1-5(2 .5g，6.7mmol)于DMF (30mL)中之溶液中。搅拌混合物5分钟，随后添加碘乙烷(1.57g，10.1mmol)。将所得混合物 搅拌2小时，随后用水(200mL)淬灭。搅拌混合物0.5小时，随后过滤以收集固体。用水(30mL ×3)及EtOAc(30mL×3)洗涤固体，干燥，得到呈灰白色固体状之乙酯(2.52g，94％产率)。 [0850] 在0℃下，将上述乙酯(2.50g，6.3mmol)溶解于THF/DCM(10mL/10mL)中，使混合物 升温至室温且随后搅拌2小时。将混合物浓缩至干。将残余物悬浮于饱和NaHCO3水溶液 (50mL)及EtOAc(50mL)中，搅拌0.5小时，随后过滤以收集固体。用水(30mL×3)及EtOAc (30mL×3)洗涤固体，干燥，得到呈黄色固体状之2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸乙酯 (1.70g，91％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.38(s ,1H) ,9.10(s ,1H) ,8.87(s ,1H) , 8.30～8.35(m,1H) ,7.55～7.62(m,1H) ,7.28～7.33(m,2H) ,4.35～4.44(q,J＝7.2Hz,2H) , 1.34～1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z301.2[M H] 。 [0851] 实例66：制备2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸异丙酯(ARI-042) [0852] [0853] 根据实例14中所述之方法制备，不同之处在于使用异丙醇代替1,3-丙二醇。 173 CN 111587249 A 说　明　书 148/196 页 [0854] 实例67：制备2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸丙酯(ARI-043) [0855] [0856] 根据实例14中所述之方法制备，不同之处在于使用丙醇代替1,3-丙二醇。 [0857] 实例68：制备2-(5-氯-1H-吲哚-3-羰基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(PTC17341-06) (ARI-049) [0858] [0859] 根据图22之方案且藉由以下方法合成ARI-049： [0860] 步骤：2-(5-氯-1H-吲哚-3-羰基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(PTC17341-06,ARI-049) [0861] [0862] 在室温下，将HATU(2.40g，6.4mmol)及DIPEA(1.90g，14.7mmol)添加至化合物2-5 (2.00g，4.9mmol)及甲胺盐酸盐(0.50g，7.4mmol)于DMF(20mL)中之悬浮液中。将混合物搅 拌隔夜，随后用H2O(100mL)淬灭。搅拌混合物0.5小时，随后过滤以收集固体。用水(30mL× 3)及EtOAc(30mL×3)洗涤固体，干燥，得到呈灰白色固体状之酰胺(1.20g，58％产率)。 [0863] 在0℃下，将上述酰胺(1.20g，2.8mmol)溶解于THF/DCM(10mL/10mL)中，随后使混 合物升温至室温且搅拌2小时。将混合物浓缩至干。将残余物悬浮于饱和NaHCO3水溶液 (50mL)及EtOAc(50mL)中，搅拌0.5小时，随后过滤以收集固体。用水(30mL×3)及EtOAc (30mL×3)洗涤固体，干燥，得到呈黄色固体状之PTC17341-06(ARI-049)(820mg，89％产 率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.52(bs,1H) ,9.50(s,1H) ,8.74(bs ,1H) ,8.62(s,1H) , 8.30～8.31(d ,J＝2.0Hz,1H) ,7.58～7.62(d ,J＝8.8Hz,1H) ,7.30～7.35(m,2H) ,2.85～ 2.90(d,J＝4.8Hz,3H)。LC-MS:m/z318.0[M-H]-。 [0864] 实例69：制备2-(5-氯-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-055) 174 CN 111587249 A 说　明　书 149/196 页 [0865] [0866] 根据实例14中所述之方法制备，不同之处在于使用2-(5-氯-1H-吲哚-3-羰基)噻 唑-4-甲酸及甲醇。 [0867] 实例70：制备2-(5,6-二溴-1H-吲哚-3-羰基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(ARI-057) [0868] [0869] 将受BOC保护之ARI-004(2.3g)溶解于冰乙酸(25mL)中。逐滴添加Br2(3eq)。将所 得混合物在20～30℃下搅拌72小时。真空移除乙酸，得到呈5,6二溴及一溴甲酰胺基产物之 3:1混合物形式的粗产物。粗产物混合物自热冰乙酸再结晶，得到2.3gm呈灰白色固体状之 ARI-057。 [0870] 实例71：制备2-(5-氯-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(PTC17341-05,ARI-058) [0871] [0872] 根据图23之方案且藉由以下方法合成ARI-058： [0873] 步骤：2-(5-氯-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(PTC17341-05,ARI-058) [0874] 在室温下搅拌化合物2-5(1.5g，3.7mmol)于DCM(10mL)及TFA(10mL)中之溶液3小 时。将混合物浓缩至干。将残余物悬浮于EtOAc(20mL)中，藉由饱和NaHCO3水溶液碱化至pH7 ～8，随后藉由1N  HCl水溶液酸化至pH3。过滤混合物以收集固体。用水(10mL×3)及EtOAc (10mL×3)洗涤固体，干燥，得到呈黄色固体状之ARI-058(HCl盐，1.1g，87％产率)。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):δ13.46(bs,1H) ,12.76(s,1H) ,9.17(s,1H) ,8.83(s,1H) ,8.28～8.29 (d ,J＝2.0Hz,1H) ,7.63～7.66(d ,J＝8.4Hz,1H) ,7.31～7.35(m,1H)LC-MS:m/z  305.0[M- H]-。 [0875] 实例72：制备2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸第三丁酯(ARI-059) 175 CN 111587249 A 说　明　书 150/196 页 [0876] [0877] 根据实例14中所述之方法制备，不同之处在于使用第三丁醇代替1,3-丙二醇。 [0878] 实例73：制备2-(5-氟-1H-吲哚-3-羰基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(ARI-065) [0879] [0880] 根据实例24中所述之方法制备，不同之处在于使用5-氟-1H-吲哚-3-甲酸及甲胺。 [0881] 实例74：制备2-(5-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-066) [0882] [0883] 根据实例14中所述之方法制备，不同之处在于使用甲醇代替1,3-丙二醇。 [0884] 实例75：制备1-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)乙-1-酮(ARI-077) [0885] [0886] 根据图24之方案且藉由以下方法合成ARI-077： [0887] 步骤1.在室温下，将HATU(12.9g，34mmol)及DIPEA(10.1g，78mmol)添加至2-(1- (第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(10.0g，26mmol)及N,O-二甲基羟胺盐酸 盐(3.7g，38mmol)于DMF(50mL)中之悬浮液中。将混合物搅拌隔夜，随后用H2O(200mL)淬灭。 搅拌混合物0.5小时，随后过滤以收集固体。用水(50mL×3)及EtOAc(50mL×3)洗涤固体，干 燥，得到呈灰白色固体状之3-(4-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸 第三丁酯(9.1g，84％产率)。 [0888] 步骤2.在0℃下，经10分钟将NaBH4(0.54g，14mmol)逐份添加至化合物3-(4-(甲氧 基(甲基)胺甲酰基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(5.88g，14mmol)于DCM(50mL) 及EtOH(50mL)中之溶液中。将所得混合物搅拌0.5小时，随后用水(100mL)淬灭，用DCM 176 CN 111587249 A 说　明　书 151/196 页 (100mL×3)萃取。用盐水(200mL×2)洗涤合并之有机相，干燥，浓缩，得到呈油状之醇(～ 6.0g)。将醇(6.0g，14mmol)及三乙醇胺(TEA)(2.2g，28mmol)溶解于THF(60mL)中，且冷却至 0℃，随后经10分钟逐滴添加TMSCl(2 .2g，20mmol)。将所得混合物搅拌2小时，随后用水 (100mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(50mL×2)及盐水(200mL×2) 洗涤合并之有机相，干燥，浓缩，得到呈油状之化合物3-((4-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)噻 唑-2-基)(三甲基硅烷氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(6.9g，～100％产率)，其未经 进一步纯化即用于下一步骤。 [0889] 步骤3.在0℃下，经10分钟将MeMgBr(2M于Et2O中，5mL，10mmol)逐份添加至化合物 3-((4-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)噻唑-2-基)(三甲基硅烷氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第 三丁酯(2.0g，4.1mmol)于THF(20mL)中之溶液中。将所得混合物搅拌0.5小时，随后用饱和 NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并之有机相， 干燥，浓缩，得到呈油状之酮(～1.8g)。 [0890] 将上述酮(1.8g)溶解于THF(20mL)中，添加氟化四丁铵(TBAF)(1.1g，4mmol)。将混 合物在室温下搅拌2小时，随后用水(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(100mL× 2)洗涤合并之有机相，干燥，浓缩至干。藉由硅胶层析(EtOAc/己烷＝1:3)纯化残余物，得到 3-((4-乙酰基噻唑-2-基)(羟基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(950mg，62％产率)。 [0891] 步骤4.在室温下，将氯铬酸吡锭(PCC)(0.8g，3.7mmol)添加至3-((4-乙酰基噻唑- 2-基)(羟基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(950mg，2.6mmol)于DCM(50mL)中之溶液中。 将所得混合物搅拌隔夜，随后用水(50mL)淬灭。过滤混合物，且用DCM(50mL×3)萃取滤液。 用盐水(100mL×2)洗涤合并之有机相，干燥，浓缩至干。藉由硅胶层析(EtOAc/己烷/THF＝ 1:3:1)纯化残余物，得到3-(4-乙酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(670mg， 69％产率)。 [0892] 步骤5 .在室温下搅拌3-(4-乙酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (1.5g，3.7mmol)于DCM(10mL)及TFA(10mL)中之溶液。完成后，将混合物浓缩至干。将残余物 悬浮于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH7～8，随后藉由1NHCl水溶液酸化至pH3。过 滤混合物以收集固体。用水及EtOAc洗涤固体，干燥，得到呈黄色固体形式1-(2-(1H-吲哚- 3-羰基)噻唑-4-基)乙-1-酮(660mg，90％产率)。1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6):δ12.35(bs , 1H) ,9.18(s,1H) ,8.86(s,1H) ,8.32(m,1H) ,7.59(m,1H) ,7.31(m,2H) ,2.74(s,3H)。LC-MS: m/z270[M H] 。 [0893] 实例76：制备1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)丙-1-酮(ARI-067) [0894] [0895] 根据实例75中所述之方法制备，不同之处在于使用2-(1-(第三丁氧基羰基)-5- 氯-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸。 [0896] 实例77：合成(4-(1-羟丙基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(PTC17341-16,ARI- 177 CN 111587249 A 说　明　书 152/196 页 068) [0897] [0898] (S)-(4-(1-羟丙基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(PTC17341-16A,ARI-092)及 (R)-(4-(1-羟丙基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(PTC17341-16B,ARI-094) [0899] 根据图25之方案且藉由以下方法合成ARI-068： [0900] 步骤1：3-(4-(1-羟丙基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(78-1) [0901] [0902] 在0℃下，将NaBH4(60mg，1.6mmol，0.6eq)逐份添加至化合物Boc-ARI-002(1.0g， 2.6mmol)于DCM(30mL)及MeOH(20mL)中之溶液中。将混合物搅拌2小时，随后用H2O(30mL)淬 灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL×3)洗涤合并之有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤 且真空浓缩。藉由硅胶管柱层析(己烷/EtOAc＝2:1)纯化残余物，得到呈油状之化合物78-1 (700mg，70％产率)。 [0903] 步骤2：(4-(1-羟丙基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(PTC17341-16) [0904] [0905] 此化合物系根据实例71中所述之方案由化合物78-1(2.2g，5.7mmol)合成，得到呈 黄色固体形式之标题化合物PTC17341-16(ARI-068)(1 .4g，86％产率)。1H-NMR(400MHz , DMSO-d6):δ12.25(bs,1H) ,9.15(d,J＝2.0Hz,1H) ,8.30～8.34(m,1H) ,7.82(s,1H) ,7.55～ 7.60(m,1H) ,7.26～7.30(m,2H) ,5.46～5.48(d,J＝5.2Hz,1H) ,4.71～4.77(m,1H) ,1.90～ 2.00(m,1H) ,1.75～1.88(m,1H) ,0.90～0.99(t,J＝5.4Hz,3H)。LC-MS:m/z287.2[M H] 。 [0906] 步骤3：(S)-(4-(1-羟丙基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(PTC17341-16A)及 (R)-(4-(1-羟丙基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(PTC17341-16B) 178 CN 111587249 A 说　明　书 153/196 页 [0907] [0908] 藉由对掌性制备型HPLC分离化合物PTC17341-16(1 .0g，3.5mmol)，得到化合物 PTC17341-16A(ARI-092)(140mg，14％产率)及PTC17341-16B(ARI-094)(128mg，13％产率)。 [0909] PTC17341-16A(ARI-092)：黄色固体，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.21(bs,1H) , 9.10(s,1H) ,8.30～8.34(m,1H) ,7.82(s,1H) ,7.55～7.60(m,1H) ,7.24～7.31(m,2H) ,5.44 ～5.47(d,J＝6.8Hz,1H) ,4.70～7.77(m,1H) ,1.88～1.95(m,1H) ,1.75～1.85(m,1H) ,0.90 ～0.96(t,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS:m/z  287.2[M H] 。 [0910] PTC17341-16B(ARI-094)：黄色固体，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.22(bs,1H) , 9.10(s,1H) ,8.30～8.34(m,1H) ,7.82(s,1H) ,7.55～7.60(m,1H) ,7.24～7.31(m,2H) ,5.44 ～5.47(d,J＝6.0Hz,1H) ,4.70～4.77(m,1H) ,1.88～2.05(m,1H) ,1.74～1.85(m,1H) ,0.92 ～0.98(t,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS:m/z  287.2[M H] 。 [0911] 实例78：合成(E)-(1H-吲哚-3-基)(4-(1-(甲氧亚胺基)-2-甲基丙基)噻唑-2-基) 甲酮(PTC17341-22-A)及(Z)-(1H-吲哚-3-基)(4-(1-(甲氧亚胺基)-2-甲基丙基)噻唑-2- 基)甲酮(PTC17341-22-B)(ARI-069及ARI-070) [0912] [0913] 根据图26之方案且藉由以下方法合成ARI-069及ARI-070： [0914] 步骤1：3-((4-异丁酰基噻唑-2-基)(三甲基硅烷氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第 三丁酯(80-1) [0915] [0916] 此化合物系根据实例127中所述之方案由化合物40-2(23.0g，47mmol)合成，得到 标题化合物80-1(15.3g，69％产率)。 179 CN 111587249 A 说　明　书 154/196 页 [0917] 步骤2：(E)-3-(羟基(4-(1-(甲氧亚胺基)-2-甲基丙基)噻唑-2-基)甲基)-1H-吲 哚-1-甲酸第三丁酯(80-2A)及(Z)-3-(羟基(4-(1-(甲氧亚胺基)-2-甲基丙基)噻唑-2-基) 甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(80-2B) [0918] [0919] 在室温下，将NaOAc(2.64g，32mmol)及甲氧胺盐酸盐(1.34g，16mmol)添加至化合 物80-1(3.80g，8mmol)于EtOH(20mL)及H2O(50mL)中之溶液中。将混合物加热至70℃且搅拌 2小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物。将残余物溶解于THF(20mL)中，且添加TBAF(2.30g， 8.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，随后用水(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。用 盐水(100mL×2)洗涤合并之有机相，干燥，浓缩至干。藉由硅胶层析(EtOAc/己烷＝1:15)纯 化残余物，得到化合物80-2A(600mg，17％产率)及80-2B(598mg，17％产率)。 [0920] 步骤3a：(E)-3-(4-(1-(甲氧亚胺基)-2-甲基丙基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲 酸第三丁酯(80-3A) [0921] [0922] 此化合物系根据实例127中所述之方案由化合物80-2A(600mg，1.4mmol)合成，得 到标题化合物80-3A(310mg，52％产率)。 [0923] 步骤3b：(Z)-3-(4-(1-(甲氧亚胺基)-2-甲基丙基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲 酸第三丁酯(80-3B) [0924] [0925] 此化合物系根据实例127中所述之方案由化合物80-2B(598mg，1.4mmol)合成，得 到标题化合物80-3B(301mg，50％产率)。 [0926] 步骤4a：(E)-(1H-吲哚-3-基)(4-(1-(甲氧亚胺基)-2-甲基丙基)噻唑-2-基)甲酮 180 CN 111587249 A 说　明　书 155/196 页 (PTC17341-22-A,ARI-069) [0927] [0928] 此化合物系根据实例71中所述之方案由化合物80-3A(300mg，0.7mmol)合成，得到 呈黄色固体形式之标题化合物ARI-069(PTC17341-22-A) (130mg，57％产率)。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):δ12.36(bs,1H) ,9.09(s,1H) ,8.30～8.34(m,1H) ,8.21(s,1H) ,7.55～ 7.60(m,1H) ,7.26～7.30(m,2H) ,3.95(s,3H) ,3.65～3.69(m,1H) ,1.24～1.32(m,6H)。LC- MS:m/z328.3[M H] 。 [0929] 步骤4b：(Z)-(1H-吲哚-3-基)(4-(1-(甲氧亚胺基)-2-甲基丙基)噻唑-2-基)甲酮 (PTC17341-22-B) [0930] [0931] 此化合物系根据实例71中所述之方案由化合物80-3B(300mg，0.7mmol)合成，得到 呈黄色固体形式之标题化合物ARI-070(PTC17341-22-B) (172mg，75％产率)。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):δ12.32(bs,1H) ,9.02(s,1H) ,8.74(s,1H) ,8.31～8.33(m,1H) ,7.56～ 7.59(m ,1H) ,7 .28～7.31(m ,2H) ,3 .95(s ,3H) ,3 .50～3.55(m ,1H) ,1 .24～1 .26(d ,J＝ 6.8Hz,6H)。LC-MS:m/z  326.3[M-H]-。 [0932] 实例79：制备2-(1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-076) [0933] [0934] 藉由实例130中所述之方法由吲哚2-甲酸制备，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H- 吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸。随后，根据实例65中所述之方法，将2-(1-(第三丁氧基羰基)- 1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸转化成2-(1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-076)，不 同之处在于使用碘甲烷代替碘乙烷。 [0935] 实例80：制备2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(ARI-078) 181 CN 111587249 A 说　明　书 156/196 页 [0936] [0937] 根据制备关键中间物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-甲氧基-1H- 吲哚-3-甲酸制备，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲 酸，其使用HATU及TFA方法转化成最终产物。参见实例27：制备N-(2-羟乙基)-2-(1H-吲哚- 3-羰基)噻唑-4-甲酰胺(ARI-036)。 [0938] 实例81：制备2-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(ARI-079) [0939] [0940] 根据制备关键中间物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用1H-吲哚-2-甲 酸制备，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸，其使用实例24中所 述之条件转化成甲基酰胺。 [0941] 实例82：制备6-(1H-吲哚-3-羰基)吡嗪-2-甲腈(PTC17341-46,ARI-085) [0942] [0943] 根据图27之方案且藉由以下方法合成ARI-085： [0944] 步骤1：3-(6-溴吡嗪-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(83-1) [0945] [0946] 将化合物1-1(2.00g，6.6mmol)及2,6-二溴吡嗪(5.50g，23mmol)于THF(100mL)中 之溶液冷却至-78℃，且在-78℃下经10分钟逐滴添加n-BuLi(1 .6M己烷溶液，8.4mL， 13.4mmol)。在此温度下搅拌混合物0.5小时，随后升温至0℃且用10％NH4Cl水溶液(100mL) 及EtOAc(100mL)淬灭。收集有机相且用水(100mL×2)、饱和NaHCO3水溶液(100mL×2)及盐 水(100mL×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。藉由硅胶层析(EtOAc/己烷＝1:5)纯化 残余物，得到化合物83-1(2.10g，79％产率)。 182 CN 111587249 A 说　明　书 157/196 页 [0947] 步骤2：6-(1H-吲哚-3-羰基)吡嗪-2-甲腈(PTC17341-46,ARI-085) [0948] [0949] 此化合物系根据实例118中所述之方案由化合物83-1(1.00g，2.5mmol)合成，得到 呈黄色固体形式之标题化合物PTC17341-46(ARI-085)(101mg，16％产率)。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.30(bs ,1H) ,9.40～9.44(m ,2H) ,8.59(s ,1H) ,8.32～8.35(m ,1H) ,7 .56～ 7.60(m,1H) ,7.29～7.32(m,2H)。LC-MS:m/z  248.8[M H] 。 [0950] 实例83：合成6-(1H-吲哚-3-羰基)嘧啶-4-甲酸甲酯(PTC17341-35)(ARI-086) [0951] [0952] 根据图28之方案且藉由以下方法合成ARI-086： [0953] 步骤1：嘧啶-4,6-二甲酸二甲酯(81-1) [0954] [0955] 在0℃下，将SOCl2(4.76g，4mmol)添加至嘧啶-4,6-二甲酸(3.40g，2mmol)于MeOH (250mL)中之溶液中。混合物在回流下加热且搅拌5小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物。 残余物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，且用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2) 洗涤合并之有机相，干燥，浓缩至干。藉由硅胶层析(EtOAc/己烷＝1:5)纯化残余物，得到化 合物81-1(3.10g，79％产率)。 [0956] 步骤2：6-(甲氧基羰基)嘧啶-4-甲酸(81-2) [0957] [0958] 在0℃下，将氢氧化钠(632mg，15.8mmol)添加至化合物81-1(3.10g，15.8mmol)于 MeOH(60mL)及H2O(6mL)中之溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用1M  HCl水溶 液酸化至pH3。将混合物浓缩至干。将残余物与THF(50mL份)共沸两次，得到粗化合物81-2 (3.30g，～100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。 [0959] 步骤3：6-(氯羰基)嘧啶-4-甲酸甲酯(81-3) 183 CN 111587249 A 说　明　书 158/196 页 [0960] [0961] 此化合物系根据实例84中所述之方案由化合物81-2(3.00g，16.5mmol)合成，得到 标题化合物81-3(3.25g，～100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。 [0962] 步骤4：6-(1H-吲哚-3-羰基)嘧啶-4-甲酸甲酯(PTC17341-35,ARI-086) [0963] [0964] 此化合物系根据实例84中所述之方案由化合物81-3(3.25g，16.5mmol)合成，得到 呈黄色固体形式之标题化合物PTC17341-35(ARI-086)(275mg，6％产率)。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.34(bs,1H) ,9.58～9.59(d,J＝1.6Hz,1H) ,8.80(s,1H) ,8.41(s,1H) ,8.33～ 8.35(m,1H),7.55～7.58(m,1H),7.28～7.32(m,2H),3.97(s,3H)。LC-MS:m/z  280.2[M H] 。 [0965] 实例84：制备1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)丙-1-酮(ARI-087) [0966] [0967] 根据图29之方案且藉由以下方法合成ARI-087： [0968] 步骤1：2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(70-1) [0969] [0970] 经20分钟将硫代草酰胺酸乙酯(1.0Kg，7.52mol)逐份添加至2-溴丙酮酸(1.38Kg， 8.27mol)于THF(4L)中之溶液中，同时用水浴冷却反应物。将反应混合物在室温下搅拌12小 时。过滤反应混合物以移除固体。将滤液浓缩至干，得到粗化合物70-1(1.8kg)。粗物质70-1 用EtOAc/己烷/H2O(1:3:2，6L)湿磨，过滤，且固体进一步用EtOAc/己烷(1:8，3L)湿磨，过 滤，且将固体溶解于DCM(6L)中，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到呈淡黄色固体状之化合物70- 1(617g，41％产率，以硫代草酰胺酸乙酯计)。1H  NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H) ,4.38～ 4.46(q,J＝7.2Hz,2H) ,1.3～1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。 [0971] 步骤2：4-(氯羰基)噻唑-2-甲酸乙酯(70-2) 184 CN 111587249 A 说　明　书 159/196 页 [0972] [0973] 在室温下，经0 .5小时将乙二酰氯(63 .1g，0 .497mol)逐滴添加至化合物70-2 (50.0g，0.248mol)于DCM(500mL)中之悬浮液中。将反应混合物搅拌4小时，随后浓缩。将残 余物与DCM(500mL份)共沸两次，得到粗化合物70-2(55.1g，～100％产率)，其未经进一步纯 化即用于下一步骤。 [0974] 步骤3：4-丙酰基噻唑-2-甲酸乙酯(70-3) [0975] [0976] 搅拌化合物70-2(55.1g，0.248mol)及碘化铜(I)(9.5g，50mmol)之混合物且在N2 下冷却至-60℃。在-60～-45℃下经1小时逐滴添加EtMgBr(2M于THF中，150mL)。在此温度下 搅拌混合物2小时，且随后用饱和NH4Cl水溶液(500mL)淬灭。将混合物升温至室温，随后用 EtOAc(500mL×3)萃取。用盐水(500mL×2)洗涤合并之有机相，干燥，浓缩至干。藉由硅胶管 柱层析(己烷/EtOAc＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状之化合物70-3(23.7g，45％产 率)。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(s ,1H) ,4.39～4.46(q ,J＝7.2Hz,2H) ,3.07～3.14 (q,J＝7.2Hz,2H) ,1.33～1.38(t,J＝7.2Hz,3H) ,1.07～1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。 [0977] 步骤4：4-丙酰基噻唑-2-甲酸(70-4) [0978] [0979] 在0℃下，将氢氧化锂单一水合物(3 .8g，90mmol)添加至化合物70-3(6 .4g， 30mmol)于THF(60mL)及H2O(6mL)中之溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用1M  HCl水溶液酸化至pH  3。将混合物浓缩至干。将残余物与THF(50mL份)共沸两次，得到粗化合 物70-4(10.9g，～100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。 [0980] 步骤5：4-丙酰基噻唑-2-甲酰氯(70-5) [0981] [0982] 在室温下，将乙二酰氯(961mg，7.6mol)逐滴添加至化合物70-4(700mg，3.8mmol) 于DCM(20mL)中之悬浮液中。将反应混合物搅拌4小时，随后浓缩。残余物与DCM(20mL份)共 沸两次，得到粗化合物70-5(750mg，～100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。 [0983] 步骤6：1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)丙-1-酮(ARI-087) 185 CN 111587249 A 说　明　书 160/196 页 [0984] [0985] 在0℃下在N2下，将MeMgBr(3M于THF中，1 .5mL，4 .4mmol)逐滴添加至7-氟吲哚 (500mg，3.7mmol)及无水氯化锌(1.5g，11mmol)于DCM(20mL)中之混合物中。在此温度下搅 拌混合物1小时，且随后在0℃下添加化合物70-5(750mg，3.7mmol)于THF(20mL)中之溶液。 使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭混合物，搅拌20分 钟，过滤。收集固体，用水(30mL×3)、EtOAc(30mL×3)及MeOH(30mL×3)洗涤，干燥，得到呈 黄色固体状之ARI-087(620mg，自化合物70-3之55％产率)。1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6):δ 12.42(bs,1H) ,9.20(s,1H) ,8.86(s,1H) ,7.97～8.00(m,1H) ,7.60～7.63(m,1H) ,7.16～ 7.19(m ,1H) ,3 .22～3.26(q ,J＝7.2Hz ,2H) ,1 .13～1 .18(t ,J＝7.2Hz ,3H)。LC-MS:m/z  302.7[M H] 。 [0986] 实例85：制备5-(1H-吲哚-3-羰基)吡嗪-2-甲腈(ARI-093) [0987] [0988] 根据实例82中所述之方法由2,5-二溴吡嗪制备。 [0989] 实例86：制备5-(1H-吲哚-3-羰基)吡嗪-2-甲酸甲酯(ARI-095) [0990] [0991] 根据实例83中所述之方法制备，不同之处在于使用3,6-羧甲基吡嗪作为起始物 质。 [0992] 实例87：制备1-(2-(5,6-二溴-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)丙-1-酮(ARI-097) [0993] [0994] 根据实例75中所述之方法，以2-(5 ,6-二溴-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯 (PTC17341-11A)(如下文所示且如图30之方案中所示制备)为起始物质，不同之处在于使用 溴化乙基镁代替溴化甲基镁。 186 CN 111587249 A 说　明　书 161/196 页 [0995] 步骤1：2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(86-1) [0996] [0997] 此化合物系根据实例65中所述之方案由化合物1-5(10.00g，27mmol)与MeI合成， 得到呈黄色固体形式之标题化合物86-1(9.8g，94％产率)。 [0998] 步骤2：2-(5,6-二溴-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(PTC17341-11A) [0999] [1000] 将化合物86-1(3.0g，7.8mmol)溶解于HOAc(25mL)中，随后在室温下添加溴(5.0g， 31mmol)。将混合物在50℃下搅拌72小时。冷却至室温后，过滤混合物，且收集固体，藉由 HOAc(10mL×2)洗涤，得到粗物质PTC17341-11A。粗物质用DMF/H2O(2:1，50mL)再结晶，得到 化合物PTC17341-11A(2.3g，67％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.49(bs ,1H) ,9.07 (s,1H) ,8.90(s,1H) ,8.57(s,1H) ,8.00(s,1H) ,3.93(s,3H)。LC-MS:m/z422.6[M H] 。 [1001] 实例88：制备2-(7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-101) [1002] [1003] 以7-氟吲哚-3-甲酸为起始物质，如实例130中所述制备ARI-101，得到2-(1-(第三 丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸酯，其随后在K2CO3、MeI及TFA存在下藉由 实例65中所述之方法转化成ARI-101。 [1004] 实例89：制备2-(7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-102) [1005] [1006] 根据制备关键中间物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用7-氟-1H-吲 187 CN 111587249 A 说　明　书 162/196 页 哚-3-甲酸制备。 [1007] 实例90：制备2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(ARI-103) [1008] [1009] 根据制备关键中间物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-氯-1H-吲 哚-2-甲酸制备，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-氯-1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸，其使 用实例24中所述之条件或实例68中所述之HATU及TFA方法转化成最终产物。 [1010] 实例91：制备2-(7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(ARI-104) [1011] [1012] 根据制备关键中间物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用7-氟-1H-吲 哚-3-甲酸制备，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸，其使 用实例57中所述之方法转化成最终产物。 [1013] 实例92：制备2-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸(ARI-105) [1014] [1015] 根据实例130中所述之制备关键中间物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法 使用5-氟-1H-吲哚-2-甲酸制备。 [1016] 实例93：制备2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸(ARI-106) [1017] [1018] 根据制备关键中间物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(实例130)之方法使用5- 氯-1H-吲哚-2-甲酸制备。 [1019] 实例94：制备2-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲腈(ARI-107) [1020] [1021] 根据制备关键中间物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-氟-1H-吲 哚-2-甲酸制备，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸，其使 用实例57中所述之方法转化成最终产物。 188 CN 111587249 A 说　明　书 163/196 页 [1022] 实例95：制备2-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(ARI-108) [1023] [1024] 根据制备关键中间物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-氟-1H-吲 哚-2-甲酸制备，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸，其使 用实例24中所述之方法或实例68中所述之HATU及TFA方法转化成最终产物。 [1025] 实例96：制备2-(6-氰基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-111) [1026] [1027] 根据实例118中所述之方法制备，不同之处在于使用6-溴吲哚-3-甲酸代替5-溴吲 哚3-甲酸。 [1028] 实例97：制备2-(5-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(ARI-112) [1029] [1030] 根据制备关键中间物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-氟-1H-吲 哚-2-甲酸制备，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸，其藉 由前述三氟乙酸酐(TFAA)介导之一级酰胺脱水(参见实例57中所述之方法)转化成最终4- 氰基噻唑产物。 [1031] 实例98：制备2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲腈(ARI-113) [1032] [1033] 根据制备关键中间物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-氯-1H-吲 哚-2-甲酸制备，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-氯-1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸，其藉 由前述三氟乙酸酐(TFAA)介导之一级酰胺脱水(参见实例57中所述之方法)转化成最终4- 氰基噻唑产物。 [1034] 实例99：制备(7-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基) 甲酮(ARI-114) 189 CN 111587249 A 说　明　书 164/196 页 [1035] [1036] 藉由实例59中所述之方法由2-(1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)噻 唑-4-甲酸(其自身藉由实例130中所述之方法由7-氟吲哚-3-甲酸制备)制备。 [1037] 实例100：制备(4-(5-胺基-1 ,3 ,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(7-氟-1H-吲哚-3- 基)甲酮(ARI-118) [1038] [1039] 根据实例131中所述之方法制备，不同之处在于使用7-氟吲哚代替5,6-二氟吲哚。 [1040] 实例101：制备(5-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1 ,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2- 基)甲酮(ARI-119) [1041] [1042] 根据实例21中所述之方法由2-(1H-吲哚-5-氟-3-羰基)噻唑-4-甲腈制备。 [1043] 实例102：制备(7-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(3-甲基-1 ,2,4-恶二唑-5-基)噻唑-2- 基)甲酮(PTC17341-95,ARI-123) [1044] [1045] 根据图31之方案且藉由以下方法合成ARI-123： [1046] 步骤1：3-(4-((1-胺基亚乙基胺氧基)羰基)噻唑-2-羰基)-7-氟-1H-吲哚-1-甲酸 第三丁酯(56-1) 190 CN 111587249 A 说　明　书 165/196 页 [1047] [1048] 在0℃下，将乙二酰氯(500mg，4mmol)添加至化合物5-5(780mg，2mmol)于DCM (20mL)中之悬浮液中。使混合物升温至室温且搅拌5小时。将混合物浓缩至干。将残余物溶 解于DCM(5mL)中，且在0℃下，经10分钟逐滴添加至N-羟基乙脒(220mg，3mmol)及TEA (410mg，4mmol)于DCM(20mL)中之悬浮液中。使所得混合物升温至室温且搅拌1小时。将混合 物浓缩至干。且藉由硅胶层析(EtOAc/己烷/DCM＝2:1:1)纯化残余物，得到化合物56-1 (450mg，50％产率)。 [1049] 步骤2：7-氟-3-(4-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸 第三丁酯(56-2) [1050] [1051] 化合物56-1(450mg，1mmol)及TBAF(780mg，3mmol)于THF(20mL)中之溶液在回流下 加热4小时。使混合物冷却至室温，向其中添加Boc2O(430mg，2mmol)及4-二甲胺基吡啶 (DMAP)(10mg，催化剂)。在室温下搅拌混合物2小时，随后浓缩至干。藉由硅胶层析(EtOAc/ 己烷/DCM＝1:2:1)纯化残余物，得到化合物56-2(150mg，35％产率)。 [1052] 步骤3：(7-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)噻唑-2-基)甲酮 (PTC17341-95,ARI-123) [1053] [1054] 此化合物系根据实例71中所述之方案由化合物56-2(150mg，0.35mmol)合成，得到 呈黄色固体形式之标题化合物PTC17341-95(ARI-123)(85％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO- d6):δ13.01(bs,1H) ,9.12～9.15(d ,J＝8.0Hz,1H) ,8.12～8.15(d ,J＝8.0Hz,1H) ,7.27～ 191 CN 111587249 A 说　明　书 166/196 页 7.33(m,1H) ,7.17～7.23(m,1H) ,2.51(s,3H)。LC-MS:m/z  327.2[M-H]-。 [1055] 实例103：制备2-(7-氰基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-124) [1056] [1057] 根据实例118中所述之方法制备，不同之处在于使用7-溴吲哚-3-甲酸。 [1058] 实例104：制备4-(1H-吲哚-3-羰基)嘧啶-2-甲腈(ARI-125) [1059] [1060] 如实例82中所述由2,4-二溴嘧啶制备。 [1061] 实例105：制备(5-氟-1H-吲哚-2-基)(4-(3-甲基-1 ,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2- 基)甲酮(ARI-126) [1062] [1063] 根据实例21中所述之方法由2-(1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲腈制备。 [1064] 实例106：制备(1H-吲哚-3-基)(5-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)吡嗪-2-基)甲酮 (PTC17341-54,ARI-127) [1065] [1066] 根据图32之方案且藉由以下方法合成ARI-127： [1067] 步骤1：5-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)吡嗪-2-甲酸(99-1) [1068] [1069] 在0℃下，将氢氧化锂单一水合物(380mg，9mmol)添加至化合物PTC17341-39 192 CN 111587249 A 说　明　书 167/196 页 (840mg，3mmol)于THF(10mL)及H2O(10mL)中之溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时， 随后用1MHCl水溶液酸化至pH3。将混合物浓缩至干。残余物与THF(50mL份)共沸两次，随后 溶解于DMF(10mL)中。向其中添加DMAP(730mg，6mmol)及Boc2O(1.3g，6mmol)。将所得混合物 搅拌隔夜。将混合物用水(50mL)稀释，用1MHCl水溶液酸化至pH3，用EtOAc(50mL×3)萃取。 用水(50mL×2)及盐水(50mL×1)洗涤合并之有机相，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。残余 物用EtOAc/己烷(1:5，50mL)湿磨，过滤且干燥，得到化合物99-1(810mg，73％产率)。 [1070] 步骤2：3-(5-((1-胺基亚乙基胺氧基)羰基)吡嗪-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三 丁酯(99-2) [1071] [1072] 此化合物系根据实例102步骤1中所述之方案由化合物99-1(800mg，2.2mmol)合 成，得到标题化合物99-2(1.10g，～100％产率)。 [1073] 步骤3～4：(1H-吲哚-3-基)(5-(3-甲基-1 ,2 ,4-恶二唑-5-基)吡嗪-2-基)甲酮 (PTC17341-54,ARI-127) [1074] [1075] 此化合物系根据实例102步骤2及3中所述之方案由化合物99-2(1.10g，2.2mmol) 合成，得到呈黄色固体形式之标题化合物PTC17341-54(ARI-127)(80mg，两个步骤12％产 率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.35(bs,1H) ,8.73～8.72(d,J＝3.2Hz,1H) ,8.37～8.40 (d,m,1H) ,7.56～7.60(m,1H) ,7.29～7.33(m,2H) ,2.53(s,3H)。LC-MS:m/z303.6[M-H]-。 [1076] 实例107：制备2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(ARI-128) [1077] [1078] 以2-甲基-吲哚-3-甲酸为起始物质，如实例130中所述制备。 [1079] 实例108：制备(4-(5-胺基-1 ,3 ,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(5-氟-1H-吲哚-2- 基)甲酮(ARI-129) 193 CN 111587249 A 说　明　书 168/196 页 [1080] [1081] 根据实例131中所述之方法由2-(1H-5-氟-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸制备。 [1082] 实例109：制备(4-(5-胺基-1 ,3 ,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(5-氟-1H-吲哚-2- 基)甲酮(ARI-131) [1083] [1084] 根据实例131中所述之方法由2-(1H-5-氯-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸制备。 [1085] 实例110：制备2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(ARI-130) [1086] [1087] 根据实例130中所述之方法由2-甲基-5-氟吲哚-3-甲酸制备。 [1088] 实例111：制备(5-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(3-甲基-1 ,2,4-恶二唑-5-基)噻唑-2- 基)甲酮(ARI-132) [1089] [1090] 根据实例22中所述之方法由2-(1H-5-氟-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸制备。 [1091] 实例112：制备(4-(5-(胺基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)(5-氯-1H-吲 哚-3-基)甲酮(ARI-133) [1092] [1093] 以2-(1H-吲哚-5-氯-3-羰基)噻唑-4-羟基亚胺酸酯(如实例21中所述制备)为起 194 CN 111587249 A 说　明　书 169/196 页 始物质，如实例115中所述制备此化合物。 [1094] 实例113：制备(4-(5-胺基-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(5-氯-2-甲基-1H-吲 哚-3-基)甲酮(ARI-134) [1095] [1096] 根据实例131中所述之方法由2-(1H-吲哚-2-甲基-5-氯-3-羰基)噻唑-4-甲酸酯 制备。 [1097] 实例114.制备(4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3- 基)甲酮(PTC17341-108,ARI-137) [1098] [1099] 根据图33之方案且藉由以下方法合成ARI-137： [1100] 步骤1：3-(4-(2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙酰基)肼羰基)噻唑-2-羰基)-1H-吲 哚-1-甲酸第三丁酯(59-1) [1101] [1102] 在室温下，将HATU(664mg，17 .mmol)及DIPEA(520mg，4mmol)添加至化合物1-5 (500mg，1.3mmol)及Boc-甘胺酸酰肼(305mg，1.6mmol)于DMF(10mL)中之溶液中。将混合物 搅拌隔夜，随后用H2O(50mL)淬灭。搅拌混合物0.5小时，随后过滤以收集固体。用水(10mL× 3)及EtOAc(10mL×3)洗涤固体，干燥，得到呈灰白色固体状之59-1(700mg，～100％产率)。 [1103] 步骤2：3-(4-(5-((第三丁氧基羰基胺基)甲基)-1 ,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-羰 基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(59-2) 195 CN 111587249 A 说　明　书 170/196 页 [1104] [1105] 在室温下，将三苯基膦(470mg，1.8mmol)及TEA(209mg，2.1mmol)添加至化合物59- 1(700mg，1.3mmol)于ACN(20mL)中之溶液中。搅拌混合物20分钟，随后添加CCl4(320mg， 2.1mmol)。将混合物加热至50℃且搅拌5小时。使混合物冷却至室温，随后浓缩。藉由硅胶层 析(EtOAc/己烷/DCM＝1:1:1)纯化残余物，得到化合物59-2(290mg，42％产率)。 [1106] 步骤3：(4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮 (PTC17341-108,ARI-137) [1107] [1108] 此化合物系根据实例71中所述之方案由化合物59-2(290mg，0.55mmol)合成，得到 呈黄色固体形式之标题化合物PTC17341-108(ARI-137)(80％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO- d6):δ12.42(bs ,1H) ,9.14(s ,1H) ,8.90(s ,1H) ,8.32～8.35(m ,1H) ,7 .60～7.63(m ,1H) , 7.29～7.34(m,2H) ,4.04(s,2H) ,1.99(s,2H)。LC-MS:m/z326.4[M H] 。 [1109] 实例115：制备(4-(5-(胺基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3- 基)甲酮(PTC17341-107,ARI-138) [1110] [1111] 根据图34之方案且藉由以下方法合成ARI-138： [1112] 步骤1：3-(4-(N-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙酰氧基)甲脒基)噻唑-2-羰基)-1H- 吲哚-1-甲酸第三丁酯(61-1) 196 CN 111587249 A 说　明　书 171/196 页 [1113] [1114] 在室温下，将T3P(50％EtOAc溶液，1.5g，5mmol)及TEA(606mg，6mmol)添加至化合 物45-1(770mg，2mmol)及Boc-甘胺酸(350mg，2mmol)于EtOAc(150mL)中之溶液中。在回流下 加热混合物8小时。使混合物冷却至室温，用盐水(100mL×3)洗涤，干燥，浓缩，得到化合物 61-1(～1g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。 [1115] 步骤2：(3-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基胺基甲酸 第三丁酯(61-2) [1116] [1117] 粗化合物61-1(～1g)及TBAF(1.05g，4mmol)于THF(50mL)中之溶液在回流下加热4 小时。使混合物冷却至室温，随后浓缩至干。藉由硅胶层析(EtOAc/己烷/DCM＝1:2:1)纯化 残余物，得到化合物61-2(220mg，自化合物45-1之26％产率)。 [1118] 步骤3：(4-(5-(胺基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮 (PTC17341-107,ARI-138) [1119] [1120] 此化合物系根据实例71中所述之方案由化合物61-2(220mg，0.52mmol)合成，得到 呈黄色固体形式之标题化合物PTC17341-107(ARI-138)(70％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO- d6):δ12.39(bs ,1H) ,9 .15(s ,1H) ,8.80(s ,1H) ,8.32～8.35(m ,1H) ,7 .60～7.62(d ,J＝ 5.6Hz,1H) ,7.30～7.32(m,2H) ,4.08(s,2H) ,2.23(s,2H)。LC-MS:m/z326.4[M H] 。 [1121] 实例116：制备2-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-5-胺基恶唑-4-甲腈 (PTC17341-109,ARI-139) 197 CN 111587249 A 说　明　书 172/196 页 [1122] [1123] 根据图35之方案且藉由以下方法合成ARI-139： [1124] 步骤1：3-(4-(5-胺基-4-氰基恶唑-2-基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁 酯(64-1) [1125] [1126] 在0℃下，将乙二酰氯(890mg，5.3mmol)添加至化合物1-5(1 .3g，3.5mmol)于DCM (20mL)中之悬浮液中。使混合物升温至室温且搅拌5小时。将混合物浓缩至干。将残余物溶 解于N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(5mL)中，且在室温下添加2-胺基丙二腈4-甲基苯磺酸酯 (1.15g，4.5mmol)。将所得混合物搅拌1小时。用H2O(20mL)稀释混合物，用EtOAc/THF(1:1， 30mL×3)萃取。用盐水(50mL×2)洗涤合并之有机相，干燥，浓缩至干。藉由硅胶层析 (EtOAc/己烷/DCM＝1:1:1)纯化残余物，得到化合物64-1(440mg，29％产率)。 [1127] 步骤2：2-(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-5-胺基恶唑-4-甲腈(PTC17341-109, ARI-139) [1128] [1129] 将化合物64-1(440mg，1mmol)溶解于THF(5mL)及MeOH(5mL)中，添加KHCO3(1.0g) 及Na2CO3(1 .0g)。在室温下搅拌混合物隔夜。用H2O(20mL)稀释混合物，用EtOAc/THF(1:1， 30mL×3)萃取。用盐水(50mL×2)洗涤合并之有机相，干燥，浓缩至干。用EtOAc(20mL)及 MeOH(20mL)湿磨残余物，得到呈黄色固体形式之标题化合物PTC17341-109(ARI-139) (190mg，57％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.38(bs,1H) ,9.08～9.10(d ,J＝2.8Hz, 198 CN 111587249 A 说　明　书 173/196 页 1H) ,8.48(s,1H) ,8.30～9.34(m,1H) ,8.17(s,1H) ,7.58～7.62(d ,J＝6.4Hz,1H) ,7.29～ 7.33(m,2H)。LC-MS:m/z  326.4[M H] 。 [1130] 实例117：制备1-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)丙-1-酮(ARI-140) [1131] [1132] 以7-氟吲哚为起始物质且使用实例84-步骤6中所述之程序，制备标题化合物。 [1133] 实例118：制备2-(5-氰基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(PTC17341-60) (ARI-141) [1134] [1135] 根据图36之方案且藉由以下方法合成ARI-141： [1136] 步骤1：2-(5-溴-1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(75-1) [1137] [1138] 此化合物系根据实例65中所述之方案由化合物10-5(1.0g，2.2mmol)合成，得到呈 灰白色固体形式之标题化合物75-1(0.93g，91％产率)。 [1139] 步骤2：2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-氰基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(75- 2) [1140] [1141] 在氮气氛围下，在120℃下搅拌化合物75-1(800mg，1 .7mmol)、Zn(CN)2(600mg， 5.2mmol)、活化Zn(28mg，0.4mmol)及新制备之Pd(PPh3)4(0.5g)于无水DMF(30mL)中之混合 物隔夜。将反应混合物冷却至室温且用H2O(50mL)淬灭，随后用EtOAc/THF(1:1，50mL×3)萃 199 CN 111587249 A 说　明　书 174/196 页 取。用盐水(50mL×3)洗涤合并之有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗物质。 用EtOAc(20mL)湿磨粗物质，过滤，干燥，得到75-2(250mg，35％产率)。 [1142] 步骤3：2-(5-氰基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(PTC17341-60,ARI-141) [1143] [1144] 此化合物系根据实例71中所述之方案由化合物75-2(250mg，0.6mmol)合成，得到 呈黄色固体形式之标题化合物(65％产率)。1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6):δ12.78(bs ,1H) , 9.22(s,1H) ,8.95(s,1H) ,8.66(s,1H) ,7.78～7.82(d ,J＝8.4Hz,1H) ,7.68～7.72(d ,J＝ 8.4Hz,1H) ,3.93(s,3H)。LC-MS:m/z  310.1[M-H]-。 [1145] 实例119：制备(4-(5-胺基-1 ,3 ,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(5-氟-1H-吲哚-3- 基)甲酮(ARI-148) [1146] [1147] 以5-氟吲哚为起始物质且使用实例131中所述之程序，制备标题化合物。 [1148] 实例120：制备1-(2-(4-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)丙-1-酮(ARI-142) [1149] [1150] 以4-氟吲哚为起始物质且使用实例84-步骤6中所述之程序，制备标题化合物。 [1151] 实例121：制备5-胺基-2-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)恶唑-4-甲腈 (ARI-144) 200 CN 111587249 A 说　明　书 175/196 页 [1152] [1153] 以2-(1H-吲哚-7-氟-3-羰基)噻唑-4-甲酸为起始物质且使用实例116中所述之方 法，制备标题化合物。 [1154] 实例122：制备(4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(7-氟-1H-吲 哚-3-基)甲酮(ARI-145) [1155] [1156] 以2-(1H-吲哚-7-氟-3-羰基)噻唑-4-甲酸酯为起始物质且使用实例114中概述之 程序，制备标题化合物。 [1157] 实例123：制备(4-(5-(胺基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑-2-基)(7-氟-1H-吲 哚-3-基)甲酮(ARI-146) [1158] [1159] 以2-(1H-吲哚-7-氟-3-羰基)噻唑-4-羟基亚胺酸酯为起始物质且使用实例115中 所述之程序，制备标题化合物。 [1160] 实例124：制备5-胺基-2-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)恶唑-4-甲腈 (ARI-147) 201 CN 111587249 A 说　明　书 176/196 页 [1161] [1162] 以2-(1H-吲哚-5-氟-3-羰基)噻唑-4-甲酸为起始物质且使用实例116中所述之程 序，制备标题化合物。 [1163] 实例125：制备1-(2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)丙-1-酮(ARI-149) [1164] [1165] 根据图37之方案且藉由以下方法合成ARI-149。在0℃下在N2下，将第三丁醇钾 (1.76g，16mmol)添加至6,7-二氟吲哚(2.0g，13mmol)于THF(100mL)中之溶液中。在此温度 下搅拌混合物1小时，且随后在0℃下，向其中添加化合物70-5(2.6g，13mmol)于THF(20mL) 中之溶液。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭混合物， 搅拌20分钟，且过滤。收集固体，用水(30mL×3)、EtOAc(30mL×3)及MeOH(30mL×3)洗涤，干 燥，得到呈黄色固体状之ARI-149(459mg，11％产率)。1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6):δ12.43 (bs,1H) ,9.19(s,1H) ,8.87(s,1H) ,8.13～8.19(m,1H) ,7.64～7.70(m,1H) ,3.21～3.28(q, J＝7.2Hz,2H) ,1.13～1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z319.4[M-H]-。实例126：制备1-(2- (1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-2-甲基丙-1-酮(ARI-048) [1166] [1167] 以2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸及溴化异丙基镁代替溴化甲基镁为起始物 质，使用实例75中所述之程序制备标题化合物。 [1168] 实例127：制备(1H-吲哚-3-基)(4-(1-(甲氧亚胺基)丙基)噻唑-2-基)甲酮 (PTC17341-21,ARI-054) 202 CN 111587249 A 说　明　书 177/196 页 [1169] [1170] 根据图38之方案且藉由以下方法合成ARI-054： [1171] 步骤1：3-((4-丙酰基噻唑-2-基)(三甲基硅烷氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三 丁酯(79-1) [1172] [1173] 在0℃下，经30分钟将EtMgBr(2M于Et2O中，40mL，80mmol)逐份添加至化合物40-2 (13 .0g，26 .6mmol)于THF(200mL)中之溶液中。将所得混合物搅拌0.5小时，随后用饱和 NH4Cl水溶液(500mL)淬灭，用EtOAc(250mL×3)萃取。用盐水(500mL×2)洗涤合并之有机 相，干燥，浓缩，得到呈油状之79-1(12.8g，～100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步 骤。 [1174] 步骤2：3-((4-(1-(甲氧亚胺基)丙基)噻唑-2-基)(三甲基硅烷氧基)甲基)-1H-吲 哚-1-甲酸第三丁酯(79-2) [1175] 在室温下，将NaOAc(722mg，8.8mmol)及甲氧胺盐酸盐(355mg，4.2mmol)添加至化 合物79-1(1.0g，2.2mmol)于EtOH(5mL)及H2O(15mL)中之溶液中。将混合物加热至70℃且搅 拌2小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物。藉由硅胶管柱层析(己烷/EtOAc＝5:1)纯化残余 物，得到化合物79-2(340mg，32％产率)。 [1176] 步骤3：3-(羟基(4-(1-(甲氧亚胺基)丙基)噻唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第 三丁酯(79-3) [1177] [1178] 将化合物79-2(340mg，0 .7mmol)溶解于THF(20mL)中，添加TBAF(200mg， 0.77mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，随后用水(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。 用盐水(100mL×2)洗涤合并之有机相，干燥，浓缩至干。藉由硅胶层析(EtOAc/己烷＝1:3) 203 CN 111587249 A 说　明　书 178/196 页 纯化残余物，得到化合物79-3(210mg，72％产率)。 [1179] 步骤4：3-(4-(1-(甲氧亚胺基)丙基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (79-4) [1180] [1181] 此化合物系根据实例75中所述之方案由化合物79-3(470mg，1.1mmol)合成，得到 呈黄色固体形式之标题化合物79-4(268mg，57％产率)。 [1182] 步骤5：1H-吲哚-3-基)(4-(1-(甲氧亚胺基)丙基)噻唑-2-基)甲酮(PTC17341-21， ARI-054) [1183] [1184] 此化合物系根据实例71中所述之方案由化合物79-4(268mg，0.65mmol)合成，得到 呈黄色固体形式之标题化合物PTC17341-21(ARI-054)(95mg，47％产率)。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.32(bs ,1H) ,9.07(s ,1H) ,8.31～8.34(m ,2H) ,7 .56～7.59(m ,1H) ,7 .27～ 7.31(m ,1H) ,3.97(s ,3H) ,2.86～2.94(q ,J＝7.6Hz,2H) ,1 .14～1.25(m ,3H)。LC-MS:m/z  314.3[M H] 。 [1185] 实例128：制备1-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)丙-1-酮(ARI-143) [1186] [1187] 以6-氟吲哚为起始物质且使用实例84-步骤6中所述之方法，制备标题化合物。 [1188] 实例129：制备1-(2-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)丙-1-酮(ARI-150) 204 CN 111587249 A 说　明　书 179/196 页 [1189] [1190] 根据图39之方案及实例84中所述之方案，由化合物70-7(2.05g，10mmol)及5,7-二 氟吲哚合成ARI-150，得到呈黄色固体形式之标题化合物ARI-150(1 .51g，48％产率)。1H- NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.11(bs,1H) ,9.19(s,1H) ,8.88(s,1H) ,7.83～7.87(m,1H) ,7.24 ～7.31(m ,1H) ,3.23～3.28(q ,J＝7.2Hz,2H) ,1 .13～1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z  318.9[M-H]- [1191] 实例130：制备2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(1-5) [1192] 此化合物系根据图40之方案且藉由以下方法合成： [1193] 步骤1：3-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1-1) [1194] [1195] 在0℃下，经1小时将乙二酰氯(473 .3g，3 .73mol)逐滴添加至吲哚-3-甲酸 (400.0g，2.48mol)于DCM(4L)中之悬浮液中。使混合物升温至室温且搅拌隔夜。将混合物浓 缩至干，得到1H-吲哚-3-甲酰氯(446.0g)。 [1196] 在室温下，经1小时将上述1H-吲哚-3-甲酰氯(446.0g)逐份添加至N,O-二甲基羟 胺盐酸盐(266.0g，2.73mol)及TEA(551.1g，5.46mol)于DCM(5L)中之悬浮液中。将混合物搅 拌隔夜，随后用水(2L)淬灭。收集有机相且用水(2L×2)、饱和NaHCO3水溶液(2L×2)及盐水 (2L×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。将残余物及DMAP(15.1g，0.124mol)溶解于 DMF(1L)及DCM(4L)中，冷却至0℃。经1小时逐滴添加Boc2O(540.64g，2.48)及DMAP(15.1g， 0.124mol)。使所得混合物升温至室温且搅拌隔夜。用水(2L)淬灭混合物。分离有机相且用 水(2L×2)、饱和NaHCO3水溶液(2L×2)及盐水(2L×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至 干。残余物用EtOAc/己烷(1:5，1L)湿磨，过滤且干燥，得到呈灰白色固体状之化合物1-1 (557 .9g，75％产率)。1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6):δ9.40(s ,1H) ,8.72(s ,1H) ,8.36～8.38 (m1H) ,8.15～8.18(d ,J＝8.0Hz,1H) ,7.40～7.50(m,2H) ,3.80(s,3H) ,3.40(s,3H) ,1.69 (s,9H)。 [1197] 步骤2：3-(4-((第三丁基二甲基硅烷氧基)甲基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸 第三丁酯(1-2) 205 CN 111587249 A 说　明　书 180/196 页 [1198] [1199] 将2-溴-4-((第三丁基二甲基硅烷氧基)甲基)噻唑(135 .0g，0 .44mol)于THF (1 .5L)中之溶液冷却至-78℃，且在-78℃下经1小时逐滴添加n-BuLi(1 .6M己烷溶液， 385mL，0 .62mol)。在此温度下搅拌混合物0 .5小时，随后经1小时逐滴添加化合物1-1 (120.0g，0.4mol)于THF(500mL)中之溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，随后升温至0℃ 且用10％NH4Cl水溶液(1L)淬灭。收集有机相且用水(1L×2)、饱和NaHCO3水溶液(1L×2)及 盐水(1L×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。残余物用EtOAc/己烷(1:5，500mL)湿磨， 过滤且干燥，得到呈灰白色固体状之化合物1-2(132.0g，70％产率)。 [1200] 步骤3：3-(4-(羟甲基)噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1-3) [1201] [1202] 将化合物1-2(91.0g，0.19mol)于THF(500mL)及吡啶(50mL)中之溶液冷却至0℃， 且经10分钟逐滴添加HF-吡啶(30％，50mL)。在此温度下搅拌混合物0.5小时，随后升温至室 温且搅拌隔夜。用10％NH4Cl水溶液(1L)及EtOAc(500mL)淬灭混合物。收集有机相且用水 (500mL×2)、饱和NaHCO3水溶液(500mL×2)及盐水(500mL×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且 浓缩至干。残余物用EtOAc/己烷(1:5，100mL)湿磨，过滤且干燥，得到呈灰白色固体状之化 合物1-3(49.6g，73％产率)。 [1203] 步骤4：3-(4-甲酰基噻唑-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1-4) [1204] [1205] 在0℃下，将戴斯-马丁过碘烷(DMP，26 .1g，61mmol)添加至化合物1-3(20 .0g， 56mmol)于DCM(350mL)中之溶液中。在此温度下搅拌混合物0.5小时，随后升温至室温且搅 拌隔夜。用H2O(500mL)及DCM水溶液(500mL)稀释混合物，随后过滤。用DCM(200mL×3)洗涤 滤饼。分离滤液及洗涤液且收集有机相，用5％KHSO4水溶液(500mL×3)、饱和NaHCO3水溶液 (500mL×3)及盐水(500mL×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。残余物用EtOAc/己烷 (1:2，50mL)湿磨，过滤且干燥，得到呈灰白色固体状之化合物1-4(20 .2g，93％产率)。1H- NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.06(s,1H) ,9.52(s,1H) ,9.12(s,1H) ,8.35～8.40(d,J＝7.6Hz, 206 CN 111587249 A 说　明　书 181/196 页 1H) ,8.14～8.17(d ,J＝8.0Hz,1H) ,7.40～7.50(m,2H) ,1.71(s,9H)。LC-MS:m/z:357.4[M H] [1206] 实例131：制备(4-(5-胺基-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(5,6-二氟-1H-吲哚- 3-基)甲酮(ARI-154) [1207] [1208] 根据图41之方案且藉由以下方法合成ARI-154： [1209] 步骤1：5,6-二氟-1H-吲哚-3-甲酸(91-1) [1210] [1211] 在0℃下，经0.5小时将三氟乙酸酐(38mL，56.0g，0.27mol)逐滴添加至5,6-二氟- 1H-吲哚(0.22mol)于DMF(300mL)中之溶液中。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。将混 合物用水(1L)淬灭，许多固体开始形成，将混合物搅拌0.5小时，随后过滤。收集固体，用水 (200mL×3)洗涤，随后添加至氢氧化钠水溶液(20％，150mL，0.75mol)中且在回流下加热8 小时。冷却反应混合物且用3N  HCl水溶液酸化至pH3。许多固体开始形成。藉由过滤收集固 体，用水(200mL×3)洗涤，干燥，得到标题化合物91-1(15.53g，59％产率)。 [1212] 步骤2/3/4：2-(1-(第三丁氧基羰基)-5 ,6-二氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸 (91-4) [1213] [1214] 此化合物系根据实例130中所述之方案由化合物91-1(8.80g，44mmol)合成，得到 标题化合物91-4，产率为36％。 [1215] 步骤5：3-(4-(2-(第三丁氧基羰基)肼羰基)噻唑-2-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1- 甲酸第三丁酯(91-5) 207 CN 111587249 A 说　明　书 182/196 页 [1216] [1217] 在0℃下，将HATU(3 .60g，95mmol)及DIPEA(2 .80g，22mmol)添加至化合物91-4 (3.00g，7.3mmol)及Boc-肼(1.50g，11mmol)于DMF(20mL)中之悬浮液中。使混合物升温至室 温且搅拌5小时。将混合物用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2) 洗涤合并之有机相，干燥，浓缩至干。藉由硅胶层析(EtOAc/己烷＝1:2至1:1)纯化残余物， 得到化合物91-5(1.61g，42％产率)。 [1218] 步骤6：2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酰肼(91-6) [1219] [1220] 在室温下搅拌化合物91-6(1.60g，3mmol)于DCM(50mL)及TFA(50mL)中之溶液3小 时。将混合物浓缩至干。将残余物悬浮于EtOAc(20mL)中，藉由饱和NaHCO3水溶液碱化至pH7 ～8。过滤混合物以收集固体。用水(10mL×3)及EtOAc(10mL×3)洗涤固体，干燥，得到91-6 (0.92g，95％产率)。 [1221] 步骤7：(4-(5-胺基-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基) 甲酮(ARI-154) [1222] [1223] 在室温下，将BrCN(0.50g，4.5mmol)添加至化合物91-6(0.90g，2.8mmol)于EtOH (250mL)中之悬浮液中。将混合物加热至65℃且搅拌20小时。冷却至室温后，过滤混合物以 收集固体。用EtOH(10mL×3)洗涤固体，干燥，得到呈黄色固体状之ARI-154(520mg，52％产 率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.55(bs,1H) ,9.11(s,1H) ,8.58(s,1H) ,8.13～8.16(m, 1H) ,7.67～7.70(m,1H) ,7.44(s,2H)。LC-MS:m/z  346.0[M-H]-。 208 CN 111587249 A 说　明　书 183/196 页 [1224] 实例132：制备2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-080) [1225] [1226] 以2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸酯为起始物质且使用实例65中所 述之方法，制备标题化合物。 [1227] 实例133：制备(4-(5-胺基-1,3,4-恶二唑-2-基)噻唑-2-基)(5-氟-2-甲基-1H-吲 哚-3-基)甲酮(ARI-135) [1228] [1229] 以5-氟-2-甲基-1H-吲哚为起始物质且使用实例131中所述之方法，制备标题化合 物。 [1230] 实例134：制备(2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮 (ARI-045) [1231] [1232] 使用氮杂环丁-3-醇代替乙胺及实例24中所述之方法，制备标题化合物。 [1233] 实例135：二溴吲哚化合物 [1234] 5,7-二溴吲哚3-甲酸可根据Katner等人「, An  Improved  Synthesis  of  Indole- 3-Carboxylic  Acids,」Organic  Preparations  and  Procedures第2卷,第4期,1970来制 备，其以全文引用之方式并入本文中。图42展示合成二溴吲哚化合物之方案。 [1235] 实例136：修饰噻唑及酯片段以潜在地减缓酯水解 [1236] 图43展示例示性吲哚化合物，其中噻唑及酯片段经修饰以潜在地减缓酯水解。该 等化合物可使用半胱胺酸衍生物合成，诸如L及D青霉胺及2-胺基-3-硫烷基丁酸，其为市售 的。 [1237] 实例137：合成ARI-1073及ARI-024 [1238] 图44描述ARI-1073及ARI-024之合成途径。 209 CN 111587249 A 说　明　书 184/196 页 [1239] 实例138：合成ARI-068、ARI-092及ARI-094 [1240] 图45展示ARI-068、ARI-092及ARI-094之合成途径。 [1241] 实例139：合成ARI-1029及ARI-1030 [1242] 图46展示ARI-1029及ARI-1030之合成途径。 [1243] 实例140：合成胺基酰胺及环状形式之吲哚化合物 [1244] 图47展示胺基酰胺及环状形式之吲哚化合物的合成途径。 [1245] 实例141：合成具有受阻酮之肟化合物 [1246] 图48展示具有受阻酮之肟化合物的合成途径。受阻酮之其他途径展示于图59中。 [1247] 实例142：合成吡嗪化合物 [1248] 图49展示吡嗪化合物之合成途径。 [1249] 实例143：具有噻唑及吲哚置换之化合物的特性 [1250] 图50比较具有噻唑及吲哚置换之化合物的特性。 [1251] 实例144：合成ARI-020 [1252] 此实例展示ARI-020之合成方案(对应于合成方案中之产物3，图51)。根据此方案， 由300mg起始物质1得到产物2之产率为224mg(70％)。1HNMR及MS结果一致。另外，由224mg起 始物质2得到产物3之产率为45mg(27％)。ARI-020分离为冻干的白色固体，HPLC纯度>99％。 藉由1HNMR及MS确认结构。 [1253] 实例145：合成ARI-018 [1254] 此实例展示ARI-018之合成方案(对应于合成方案中之产物3，图52)。根据此方案， 由300mg起始物质1得到产物2(E/Z异构体混合物)之产率为230mg(74％)。 [1255] 实例146：合成ARI-019 [1256] 此实例展示ARI-019之合成方案(对应于合成方案中之产物3，图53)。根据此方案， 由起始物质1得到产物2之产率为36％；且由起始物质2得到产物3之产率为22％。合成之 ARI-019在2个管柱后以90％HPLC纯度分离。 [1257] 实例147：合成ARI-017 [1258] 此实例展示ARI-017之合成方案(对应于合成方案中之产物3，图54)。根据此方案， 由300mg起始物质1得到产物2(管柱后之E/Z异构体)的产率为277mg(86％)。 [1259] 实例148：合成ARI-030 [1260] 此实例展示制备ARI-030之合成方案(对应于合成方案中之产物4，图55)。 [1261] 实例149：合成醛中间物 [1262] 图56展示醛中间物之合成方案。 [1263] 实例150：合成ARI-021 [1264] 图57展示合成方案。此实例展示制备ARI-021之合成方案(对应于合成方案B中之 产物3)。方案A展示起始羧酸之Boc保护，产率为81％(产物1)。方案B展示随后产物1之库尔 提斯反应(Curtius  reaction)，由起始物质1(0.266g)得到产物2之产率为113mg(48％)。1H  NMR及MS结果与提出之结构一致。 [1265] 实例151：合成ARI-1057 [1266] 图58展示合成方案。此实例展示ARI-1057之合成方案(对应于合成方案中之产物 4)。 210 CN 111587249 A 说　明　书 185/196 页 [1267] 实例152：在人类HepG2细胞及小鼠Hepa1-6细胞中刺激CYP1A1 [1268] CYP1A1诱导受AhR信号传导路径之控制。此实例描述活体外分析(7-乙氧基-试卤 灵-O-脱乙基酶(EROD)分析)，其评估本文所述之吲哚化合物的AhR调节活性。在此分析中， 将吲哚化合物与人类HepG2细胞或小鼠Hepa1-6细胞一起培育。CYP1A1在细胞中之活性系藉 由受质7-乙氧基试卤灵之转化来量测，读数为与转化产物相关之荧光信号。测定吲哚化合 物之EC50值以及其在分析中诱导之最大发光。 [1269] 材料 [1270] 人类HepG2细胞获自Sigma  Aldrich(目录85011430-1VL)。小鼠Hepa1-6细胞亦获 自Sigma  Aldrich(目录92110305-1V)。 [1271] 方法 [1272] 人类HepG2及小鼠Hepa1-6细胞在组织培养瓶中生长至60-80％汇合，用非酶细胞 解离溶液(细胞剥离剂)提取，以每孔5,000个细胞接种于384孔盘中，用测试化合物处理，且 在37℃下培育20小时隔夜。移除处理介质，且添加受质7-乙氧基试卤灵(ETX)溶液以引发反 应。将该盘在37℃下培育30分钟。随后藉由添加回火甲醇终止反应。在FLEXSTATION  III仪 器(Molecular  Devices)中在530nm激发下，在590nm下量测荧光发射。 [1273] 结果 [1274] 表3展示分别使用人类HepG2细胞及小鼠Hepa1-6细胞之ARI-001(ITE)、ARI-002及 ARI-002衍生物ARI-087、ARI-140、ARI-142、ARI-143及ARI-149的EROD分析资料。各细胞系 之数据获自相同的盘。 [1275] 表3.EROD分析资料 [1276] 化合物ID HepG2中之EC50(nM) Hepa1-6中之EC50(nM) ARI-001 28.9 64.0 ARI-002 19.1 6.5 ARI-087 34.2 5.8 ARI-140 0.7 19.5 ARI-142 64.8 12.8 ARI-143 4.2 2.3 ARI-149 19.2 0.6 [1277] 上表之结果显示，在人类HepG2细胞中，ARI-087、ARI-140、ARI-143及ARI-149之 EC50值类似于或低于ARI-001或ARI-002。ARI-142之活性低于ARI-002。在小鼠Hepa1-6细胞 分析中观察到类似的结果，不同之处在于在该分析中，显示ARI-140之活性低于ARI-002。 [1278] 人类EROD分析显示，包含恶二唑部分之吲哚化合物，诸如ARI-030、ARI-031、ARI- 056、ARI-060、ARI-083、ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-145及ARI-148之活性显著(约4至 900倍)高于ARI-001，而ARI-146之活性与ARI-001类似。此等更具活性之ITE恶二唑衍生物 可基于其EC50值按活性增加之顺序分为三组：(1)活性：ARI-030(5-甲基-1 ,2,4-恶二唑)、 ARI-031(3-甲基-1,2,4-恶二唑)、ARI-056(1,3,4-恶二唑)及ARI-060(2-甲基-1,3,4恶二 唑)；(2)更具活性：ARI-083(2-胺基-1 ,3 ,4-恶二唑)、ARI-090(2-胺基-1 ,3 ,4-噻二唑)、 ARI-145(7-氟吲哚-2-胺基甲基-1,3,4-恶二唑)及ARI-148(5-氟吲哚-2-胺基-1,3,4恶二 唑)；及(3)最具活性：ARI-118(7-氟吲哚-2-胺基-1,3,4恶二唑ARI-118)及ARI-120(5,6-二 211 CN 111587249 A 说　明　书 186/196 页 氯吲哚-2-胺基-1,3,4恶二唑)。ARI-002与组(2)中之化合物具有类似的活性。值得注意的 是，在此分析中，ARI-118比ARI-001活性高约930倍且比ARI-002活性高约13倍。与人类EROD 分析类似，小鼠EROD分析显示ARI-118、ARI-120及ARI-145在测试之恶二唑化合物中最具活 性。 [1279] 人类及小鼠EROD分析亦显示，ARI-004、ARI-049、ARI-055、ARI-065、ARI-066及 ARI-067之活性低于-在许多情况下显著低于-ARI-002。 [1280] 实例153：藉由活化之Th17细胞抑制IL-21分泌 [1281] IL-21为由CD4 Th17细胞分泌之促炎性细胞介素，且被认为充当与IL-2发挥重迭 作用之T细胞生长因子。此实例描述量测本文所揭示之吲哚化合物用于抑制已用产生Th17 细胞之刺激条件处理之人类CD4 T细胞分泌IL-21之IC50值的研究(参见例如Dobritsa等人, J  Biomol  Screen.18(1):75-84(2013))。 [1282] 材料 [1283] 人类CD4   T细胞购自Lonza  Walkersville  Inc.(Walkersville ,MD)。DMSO获自 Sigma(St.Louis ,MO)。Greiner细胞培养盘、GibcoDMEM细胞培养基、培养基补充剂及抗生 素，以及DYNABEADS人类T活化因子CD3/CD28及R&DSystems  TGF-β、IL-1β及IL-23及 Invitrogen  IL-6细胞介素，均经由Fisher  Scientific(Pittsburg,PA)购买。ALPHALISA分 析盘及人类介白素-21  ALPHALISA套组获自Perkin  Elmer(Boston,MA)。 [1284] 方法 [1285] 细胞培养条件及处理 [1286] 用连续稀释之测试化合物预先涂布细胞培养盘，以产生最高浓度为1μM或100nM之 10点、3倍剂量反应曲线。为此，将化合物溶解于DMSO中且添加至ECHO合格盘中，用ECHO555 转移至细胞培养盘中。将待测试之吲哚化合物溶解于水中且用DMSO回填孔，使得所有处理 均接受0.1％DMSO最终体积。在各培养盘上包括阳性对照(0％抑制)孔，其中化合物用1.0％ DMSO置换。在37℃水浴中将每盘化合物至少15×106个冷冻CD4 T细胞解冻，且用10mL完全培 养基(补充有10％胎牛血清(FBS)、100U/mL青霉素及100μg/mL链霉素之DMEM)洗涤细胞两 次，随后离心(250×g，10min)。将细胞再悬浮至所需密度，且在384孔经处理之无菌细胞培 养盘中培养，每孔总体积为50μL。各盘包括具有诱导及未诱导细胞之孔。 [1287] 诱导细胞在具有DYNABEADS人类T活化因子CD3/CD28之完全培养基中以1:2.5之珠 粒与细胞比率活化，且用以下细胞介素刺激：转化生长因子-β(TGF-β，5ng/mL)、IL-6(20ng/ mL)、IL-23(20ng/mL)及IL-1β(10ng/mL)。 [1288] 将未诱导之细胞留在无额外补充剂之完全培养基中。将各盘在37℃，5％CO2下培 育总共5天。5天培育期结束后，将细胞短暂离心(1,000×g，1min)，且使用Mosquito  HTS液 体处理器(TTP  Labtech  Inc.,Cambridge,MA)将清液层转移至ALPHALISA分析盘中。 [1289] IL-21  ALPHALISA分析 [1290] 使用来自Perkin  Elmer之ALPHALISA分析套组，按照制造商的说明书量测细胞清 液层及无细胞对照样品中之IL-21水平。该分析在室温下在384孔ALPHAPLATES(目录 6005350；Boston ,MA)中进行。简言之，在将细胞清液层转移至分析盘后，立即用CERTUS  FLEX液体处理器(LEAP  Technologies,Morrisville,NC)添加抗IL-21受体珠粒。将该盘密 封，短暂离心且培育30分钟。培育后，移除密封，用CERTUS  FLEX添加抗IL-21生物素化抗体， 212 CN 111587249 A 说　明　书 187/196 页 再次密封该盘，短暂离心且培育60分钟。接着，移除密封，用CERTUS  FLEX添加抗生蛋白链菌 素涂布之供体珠粒，将该盘密封，短暂离心且再培育60分钟。最后，移除密封且使用 ENVISION读取器(Perkin  Elmer,Boston,MA)读取该盘，该读取器设置有680nm之激发滤光 器及615nm之发射滤光器。每盘运行两个独立的IL-21标准稀释曲线，其中分析物提供于 ALPHALISA套组中。 [1291] 资料分析 [1292] 为估算分析效能，计算各盘之Z′值，比较阳性及阴性对照。选择Z'值≥0.5作为接 受截止值。使用XLfit  5.2.0.0软件(IDBS,Guildford ,UK)进行曲线拟合。使用四参数逻辑 拟合模型即模型205计算IC50值，且使用线性多项式模型即模型100拟合IL-21标准曲线。 [1293] 结果 [1294] 表4显示本文中各种吲哚化合物抑制IL-21分泌之IC50(nM)值。 [1295] 表4.抑制IL-21分泌 [1296] [1297] [1298] 上表显示，在酮系列中，ARI-067、ARI-087、ARI-140、ARI-143及ARI-149之IC50值均 类似于或低于ARI-002。ARI-142在抑制IL-21分泌方面活性最低。此等数据与上述EROD数据 213 CN 111587249 A 说　明　书 188/196 页 一致，ARI-140除外，其在小鼠EROD分析中显示较低的活性，如先前所指出。然而，总体而言， 两种分析之间存在高度一致性。 [1299] 在恶二唑或噻二唑系列中，ARI-30、ARI-031及ARI-060为最不有效的，亦如上述 EROD分析中所示。ARI-083、ARI-118及ARI-120为最有效的。值得注意的是，ARI-118在此分 析中之效力比ARI-087高约32倍。ARI-118及ARI-120亦显示为EROD分析中最具活性之组。 [1300] 上述IL-21分泌数据亦显示，虽然ARI-004之活性弱，但在其吲哚环处添加5-氯或 5-氟基团显著改良其活性。然而，相同修饰并未有意义地改良ARI-001之活性(酯系列)。 [1301] 实例154：测定吲哚化合物之代谢稳定性 [1302] 肝脏为体内药物代谢的重要器官。此实例描述使用人类及小鼠肝细胞之肝细胞固 有清除率分析，以评估本文所揭示之吲哚化合物的代谢稳定性。量测之参数包括t1/2(半衰 期)、CLint(固有清除率)及EH(肝脏提取率)。 [1303] 材料 [1304] 睪固酮(批号FE111011-01)获自Cerilliant(Round  Rock,TX)。7-羟基香豆素(批 号11631ED)获自Sigma  Aldrich(St.Louis,MO)。自十名男性供体汇集之冷冻保存的人类肝 细胞(X008001)、冷冻保存的雄性IRC/CD-1小鼠肝细胞(M005052)、INVITROGRO  HI培养基 (培育)及INVITROGRO  HT培养基(解冻)均获自Bioreclamation  IVT(Baltimore,MD)。所有 溶剂均自商业来源获得且未经进一步纯化即使用。 [1305] 方法 [1306] 代谢稳定性肝细胞 [1307] 将各测试化合物制备为DMSO中之1mM储备溶液。在INVITROGROHI培养基(培育)中 制备2μM测试化合物溶液及阳性对照。此等溶液在设定成维持37℃、5％CO2及98％湿度之无 菌培育箱中预温热。在培育培养基中以2×106个活细胞/毫升之浓度制备冷冻保存的肝细 胞，且在培育箱中预温热。随后，将化合物溶液及肝细胞混合物以1:1(v:v)之比率组合。反 应混合物之最终体积为750μL，其含有1μM测试化合物(对于7-羟基香豆素为10μM)及1×106 个细胞。将反应混合物置于盘震荡器上之培育箱中。培育0、15、30、60、90及120分钟后，自培 育培养盘移出100μL反应混合物且在96孔碰撞盘之指定孔中与150μL冰冷的乙腈混合。将96 孔碰撞盘置于冰上15分钟，且将样品离心(3,600RPM，10min，4℃)以沈淀蛋白质。在96孔浅 注射盘中，用含有0.15μM维拉帕米(verapamil)及/或1μM甲苯磺丁脲(分别为正模式及负模 式之内标)之水1:1(v:v)稀释清液层。将此盘密封用于LC-MS分析。所有量测均一式两份地 进行。 [1308] LC-MS分析 [1309] 液相层析 [1310] 管柱：Waters  Atlantis  T3管柱, 3μm,2.1mm  X50mm(部件号186003717)。移 动相A：含0.1％甲酸之水。移动相B：含0.1％甲酸之乙腈。流动速率：0.7mL/min。梯度程序： [1311] 时间(min) ％A ％B 0.0 90 10 0.4 90 10 1.2 10 90 2.0 10 90 214 CN 111587249 A 说　明　书 189/196 页 2.1 90 10 3.0 90 10 [1312] 总运行时间：3分钟。自动进样器：10μL注射体积。自动进样器洗涤：A：90％水，10％ 乙腈；B：90％乙腈，10％水。 [1313] 质谱仪 [1314] 仪器：AB  SCIEX  API4000。界面：Turbo  Ionspray。模式：Q1多离子。 [1315] 方法：持续3.0分钟。质谱仪源设置： [1316] IS TEM CUR GS1 GS2 5500 550 20 50 50 [1317] 数据及计算 [1318] 在60分钟时测定t1/2、CLint、EH及％R [1319] 藉由与零时间点比较，自LC-MS峰面积确定剩余的残余化合物(％R)。自ln(％R)相 对于时间之曲线的斜率及培育中存在之肝细胞的浓度计算代谢半衰期(t1/2)及固有清除率 (CLint)值。藉由将60分钟值插入由剩余时间点百分比产生的斜率方程中来计算在60分钟时 剩余的百分比。 [1320] 计算活体内肝脏清除率 [1321] 使用充分搅拌之肝脏模型根据以下方程计算活体内肝脏清除率CLH： [1322] [1323] 其中QH为总肝脏血流量，fu为药物之未结合分率，且CL'int定义如下： [1324] CL'int＝CLint×(106个细胞/g肝脏重量)×(g肝脏重量/kg体重)。 [1325] 在本研究中使用的第一个近似值中，fu＝1。 [1326] 肝脏提取率EH使用以下方程计算： [1327] [1328] 所有物种用于计算之相应生理参数展示于下表5中。 [1329] 表5.用于CLH计算之哺乳动物物种的生理参数 [1330] [1331] 结果 [1332] 表6显示对人类及小鼠肝细胞所分析之本文所述之各种吲哚化合物的t1/2、CLint及 EH。 [1333] 表6.吲哚化合物之代 215 CN 111587249 A 说　明　书 190/196 页 [1334] [1335] [1336] 此等结果表明，ARI-002，亦即ARI-001(ITE)之酮类似物，在人类及小鼠肝细胞中 具有高清除率，如由高提取率(EH)所指示。相比之下，在吲哚环中具有氟或氯取代之ARI- 002衍生物呈现大大改良之代谢概况。举例而言，在人类肝细胞中，ARI-087与ARI-002相比 具有低23倍的清除率及低两倍的EH。在小鼠肝细胞中，ARI-087与ARI-002相比具有低153倍 的清除率及低三倍的EH。同样，ARI-143在人类及小鼠肝细胞中之清除率分别比ARI-002低 30倍及418倍，且ARI-143在人类及小鼠肝细胞中之EH分别比ARI-002低两倍及八倍。 216 CN 111587249 A 说　明　书 191/196 页 [1337] 与ARI-001及ARI-002相比，化合物之恶二唑或噻二唑系列类似地具有明显改良之 代谢概况。举例而言，ARI-031、ARI-118及ARI-120在人类及小鼠肝细胞中均具有低清除率， 如由例如其提取率(EH)所指示。出人意料地，在1,3,4-恶二唑部分具有2-胺基取代之ARI- 083的清除率及肝脏提取参数低于在1,3,4恶二唑部分具有2-甲基取代之ARI-060。ARI-118 及ARI-120之值甚至低于未经卤素取代之ARI-083。 [1338] 在酰胺系列中，ARI-004之代谢型态藉由在吲哚环处之氟或氯取代得以改良，如人 类及小鼠肝细胞中ARI-049及ARI-065之较低清除率及EH值所证明。然而，在酯系列中，仅氟 取代(ARI-055)导致ARI-001之代谢型态的改良。 [1339] 尚不清楚在吲哚环处之卤素取代是否影响本文所述之吲哚化合物的活性及代谢 型态。藉由高分辨率质谱分析此等化合物在肝细胞中之代谢物的初步研究发现，ARI-002、 ARI-087或ARI-143之吲哚环的初级代谢物比基于吲哚代谢通常的观察结果所预期的更少。 此外，对此等分子上之拉电子及原子电荷的计算器模拟未揭示可解释本发明活体外结果的 任何内容。此等数据表明，本文所揭示之一类吲哚化合物为具有出人意料及先前未知的特 性的全新类别的分子。 [1340] 实例155:在啮齿动物中之活体内药物动力学研究 [1341] 此实例描述本文所述之各种吲哚化合物在大鼠中之药物动力学(PK)研究，大鼠为 广泛用于临床前毒理学评估之啮齿动物物种。在本研究中，将测试化合物以2mg/kg静脉内 (IV)或以10mg/kg经口(PO)给予各组史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley  rat)(各组中N＝ 3)。IV剂量调配于DMSO中，而PO剂量调配于PEG400及Tween  80之50/50混合物中。在给药前 及给药后经24小时之时段收集血液样品。藉由HPLC测定吲哚化合物之血浆浓度。下表7显示 对选择之吲哚化合物的PK研究的结果。 [1342] 表7.PK研究 [1343] 217 CN 111587249 A 说　明　书 192/196 页 [1344] [1345] *AUClast：自时间零至最后可量测浓度之时间的血浆药物浓度对时间曲线下面 积。AUCinf：自时间零至无限之血浆药物浓度对时间曲线下面积。F：生物可用率(投与剂量 之全身可用率；F％＝100×(PO  AUCinf×当量IV剂量)/(IV  AUCinf×当量PO剂量))。 [1346] 在酮系列中，PK数据显示，对于IV投与，ARI-002具有与ARI-001相比较低之血浆清 除率以及较高的AUCinf。ARI-087之血浆清除率比ARI-002高3.2倍，且IV  AUCinf为ARI-002 之45％。ARI-143表现出的血浆清除率为ARI-002之74％，且IV  AUCinf比ARI-002高1.5倍。 在所有测试之酮化合物中，ARI-149具有最低的血浆清除率(ARI-002之50％)及最高的IV  AUCinf(比ARI-002高2.3倍)。 [1347] 对于经口投与，ARI-149虽然表现出比ARI-002高约1.4倍的PO  AUCinf，但表现出 的绝对经口生物可用率仅为ARI-002之62％。此等经口暴露资料及绝对生物可用率值与 ARI-149之高IV  AUCinf一致。ARI-087表现出的PO  AUCinf为ARI-002之81％，且绝对经口生 物可用率比ARI-002高1.8倍。令人惊讶的是，具有与ARI-149相当之IV  PK概况的ARI-143表 现出比ARI-149好得多的经口PK概况：与ARI-149不同，ARI-143具有与ARI-002相比显著较 高的PO  AUC  inf(高2.6倍)及较高的绝对经口生物可用率(高1.8倍)。 [1348] 值得注意的是，尽管在吲哚环处具有5-氟取代(ARI-087)及5-氯取代(ARI-067)之 酮化合物具有相当的活体外代谢概况，但前者取代在活体内PK研究中显示与后者取代相比 显著较低的血浆清除率及好得多的经口生物可用率，其中化合物在动物中之溶解度及吸收 可能为其他影响因素。 [1349] 在恶二唑系列中，大鼠之PK研究表明，与ARI-001、ARI-002及ARI-004相比，具有恶 二唑部分之吲哚化合物，亦即ARI-030、ARI-031、ARI-083及ARI-118具有改良之IV  PK概况。 在小鼠中对ARI-030及ARI-031进行之单独PK研究证实恶二唑部分相对于ARI-001及ARI- 002之改良(数据未展示)。在大鼠中测试之恶二唑衍生物当中，ARI-030、ARI-083及ARI-118 显示出比ARI-031更好的IV  PK概况，其中ARI-118具有最佳概况。 [1350] 实例156：吲哚化合物在动物模型中之抗肿瘤活性 [1351] 此实例描述评估所揭示之吲哚化合物在同基因型小鼠肿瘤模型中之抗癌功效的 218 CN 111587249 A 说　明　书 193/196 页 活体内研究。用如下所述之测试吲哚化合物或媒剂对照处理皮下植入四种类型癌细胞之小 鼠。 [1352] 材料及方法 [1353] 细胞培养 [1354] 在37℃，5％CO2氛围中，在补充有10％胎牛血清之DMEM或RPMI1640培养基中活体 外维持肿瘤细胞之单层培养物。收获指数生长期之细胞，且在肿瘤接种前藉由细胞计数器 定量。使用的细胞株描述于下表中。 [1355] 细胞株 癌症类型 培养基 EMT-6 乳癌 DMEM 10％FBS Pan02 胰脏癌 RPMI1640 10％FBS LL/2 肺癌 DMEM 10％FBS A20 B细胞淋巴瘤 RPMI1640 10％FBS [1356] 皮下同基因型小鼠肿瘤模型 [1357] 藉由将雌性BALB/C或C57BL/6小鼠在其右下侧或右前侧接种癌细胞产生四种皮下 同基因型小鼠肿瘤模型，如下表中详述： [1358] 细胞株 细胞数 接种部位 小鼠品系 EMT-6 5×105 右下侧 BALB/C Pan02 3×106 右前侧 C57BL/6 LL/2 3×105 右下侧 C57BL/6 A20 5×105 右下侧 BALB/C [1359] 各小鼠皮下接种0.1mL  PBS中之肿瘤细胞。当平均肿瘤尺寸达到约80-120mm3(约 100mm3)时，开始处理。研究设计中显示各研究组中吲哚化合物之投与及动物数量。肿瘤细 胞接种日期表示为第0天。 [1360] 吲哚化合物之调配 [1361] 将吲哚化合物溶解于DMSO中，最终浓度为26.7mg/ml，且在室温下储存。 [1362] 研究设计 [1363] 当平均肿瘤尺寸达到约90mm3时，开始动物随机分组以形成小鼠研究组。使用多任 务方法(StudyDirectorTM软件，版本3.1.399.19)/随机区组设计，基于「匹配分布」方法进行 随机分组。用媒剂(DMSO)或吲哚化合物以40mg/kg之剂量藉由i.p.注射处理小鼠组(各组十 只)，QD，持续28天或更长时间。 [1364] 观察结果及资料收集 [1365] 在肿瘤细胞接种后，每日检查小鼠之发病率及死亡率。在常规监测期间，检查小鼠 之肿瘤生长及处理对行为之任何影响，诸如活动性、食物及水消耗量、体重增加/减少(在随 机分组后每周量测体重两次)、眼/毛缠结及任何其他异常。详细记录个体小鼠之死亡率及 观察到的临床征象。 [1366] 使用测径规在两个维度中每周量测肿瘤体积两次，且使用下式以mm3表示体积： [1367] V＝(L×W×W)/2， [1368] 其中V为肿瘤体积，L为肿瘤长度(最长肿瘤尺寸)且W为肿瘤宽度(垂直于L之最长 肿瘤尺寸)。在层流箱中进行给药以及肿瘤及体重量测。藉由使用StudyDirectorTM软件(版 219 CN 111587249 A 说　明　书 194/196 页 本3.1.399.19)量测体重及肿瘤体积。 [1369] 给药假期 [1370] 在一次量测体重减轻(BWL)>30％后，给予小鼠给药假期。给药假期之长度长到足 以使体重恢复至BWL<30％，此时恢复处理。在给药假期期间，小鼠未喂食任何额外的营养补 充剂。 [1371] 实验终止 [1372] 肿瘤生长抑制百分比(TGI％)为药物化合物抗肿瘤活性之指标，且表示为： [1373] TGI(％)＝100×(1-T/C)， [1374] 其中T及C分别为处理组及对照组在给定日之平均肿瘤体积(或重量)。使用在媒剂 组之平均肿瘤体积(MTV)达到人道终点之当天收集的资料进行组间MTV差异的统计分析，从 而可得到研究登记之所有或大多数小鼠的TGI。 [1375] 在整个研究中监测所有动物之体重，若其相对于研究开始时之体重损失其体重的 超过20％且在72小时内无法恢复，则对动物实施安乐死。 [1376] 当MTV达到2000mm3时，处死同一组中的所有小鼠，或当肿瘤体积达到3000mm3时，将 处死单个小鼠。 [1377] 为阻止同类化，任何表现出溃疡或坏死肿瘤之动物将立即分开且单独饲养并在动 物实施安乐死之前监测监测或直至肿瘤消退完成。肿瘤表面上具有约25％或更大的肿瘤溃 疡的小鼠将被安乐死。 [1378] 统计分析 [1379] 为在两组间进行比较，进行学生t检验。使用SPSS  18.0及/或GraphPad  Prism  5.0 分析所有数据。P<0.05视为统计学上显著的。 [1380] 结果 [1381] 在上述同基因型小鼠肿瘤模型中进行活体内研究以评估ARI-001、ARI-002、ARI- 004；ARI-002衍生物ARI-087、ARI-140、ARI-142、ARI-143及ARI-149；及恶二唑或噻二唑衍 生物ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-145、ARI-146及ARI-148之抗肿瘤活性。 [1382] 在研究1及3中，使用EMT-6、Pan02、A20及LL/2模型评定在160mg/kg(mpk)下与ARI- 002平行之ARI-001的抗肿瘤活性，及在40mpk下与ARI-002平行之ARI-087的抗肿瘤活性。因 为EMT-6提供一种快速生长的型号，能够在化合物之间进行相对快速的效能区分，所以选择 此同基因型小鼠肿瘤模型用于其他研究。在研究2中，在10、40及80mpk下将ARI-002之抗肿 瘤活性与ARI-004之抗肿瘤活性进行比较。在研究4中，将ARI-087之抗肿瘤活性与ARI-140 之抗肿瘤活性进行比较。在研究5中，ARI-087之抗肿瘤活性与ARI-143及ARI-149在40mpk下 平行评估。表8汇总在肿瘤接种后指定天数收集之肿瘤生长抑制(TGI)资料。当媒剂对照小 鼠达到人道终点时，在指定天数(D)终止媒剂臂。 [1383] 表8.活体内研究之TGI资料 220 CN 111587249 A 说　明　书 195/196 页 [1384] [1385] [1386] *N/D：未测定。 [1387] 研究2之TGI数据表明，80mpk之ARI-002具有与160mpk之ARI-001相当的功效。研究 3之TGI数据显示，在三种肿瘤模型(乳癌、肺癌及淋巴瘤)中，ARI-087表现出比母体化合物 ARI-002更好的肿瘤抑制活性，而其在胰脏癌模型中表现出与ARI-002相比类似的肿瘤抑制 活性。参见上文TGI表及图60A-D。由于其高效力，选择ARI-087作为后续活体内抗肿瘤研究 221 CN 111587249 A 说　明　书 196/196 页 之阳性对照。 [1388] 研究4及5与未示出的资料一起证明，其他酮衍生物ARI-140、ARI-142及ARI-149在 抗肿瘤效力方面与ARI-087类似。参见上文TGI表及图61及62。数据亦显示，在EMT-6模型中， ARI-087延迟肿瘤生长及延长生存期：在与ARI-002相同的研究中，在第27天，ARI-087臂之 10只动物中有6只的肿瘤体积<1000mm3，与ARI-002臂相比，其中10只动物中仅有3只的肿瘤 体积<1000mm3。 [1389] 研究5进一步显示ARI-143为EMT-6肿瘤模型中最有效的酮衍生物。参见上文TGI表 及图63。显示ARI-143推迟肿瘤生长且延长生存期；且与无任何动物CR之ARI-087臂相比，其 到第51天导致10只动物中有2只完全肿瘤消退(CR)，该两只动物均无肿瘤残余。ARI-143之 优良抗肿瘤功效证实化合物在活体外效力及代谢分析中显现以及由化合物之活体内PK数 据所表明的特性。 [1390] 进行进一步的研究以评估恶二唑或噻二唑衍生物ARI-030、ARI-056、ARI-083、 ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-145、ARI-146及ARI-148与ARI-002及ARI-087相比之抗肿 瘤活性。研究3、5及6之TGI数据显示，在EMT-6模型中，ARI-120、ARI-145、ARI-146、ARI-148、 ARI-056及ARI-090显示与ARI-087相比较低的抗肿瘤效力。参见上文TGI表。 [1391] 值得注意的是，所测试之其余恶二唑衍生物ARI-118表现出优于ARI-087之抗肿瘤 活性。参见上文TGI表及图64。显示ARI-118推迟肿瘤生长且延长存活期；且与同一研究中直 至第81天才产生CR之ARI-087臂相比，其在第46天导致10只动物中的1只完全肿瘤消退 (CR)。 [1392] 除非本文中另外定义，否则结合本发明使用之科学与技术术语应具有由一般熟习 此项技术者通常理解之含义。下文描述例示性方法及材料，但类似或等效于本文所描述之 方法及材料之方法及材料亦可用于实践或测试本发明。在有冲突的情况下，将以本说明书 (包括定义)为准。一般而言，与本文所述之细胞及组织培养、分子生物学、免疫学、微生物 学、遗传学、分析化学、合成有机化学、医学及医药化学以及蛋白质及核酸化学及杂交结合 使用的命名法及技术为此项技术中众所周知的且常用的命名法及技术。酶促反应及纯化技 术系根据制造商之说明书如此项技术中通常所实现或如本文中所述来进行。此外，除非上 下文另有要求，否则单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。在本说明书及实施例通 篇，词语「具有(have)」及「包含(comprise)」或变化形式，诸如「具有(has)」、「具有 (having)」、「包含(comprises)」或「包含(comprising)」应理解为暗示包含陈述的整数或整 数群，但不排除任何其他整数或整数群。本文中提及的所有公开案及其他文献均以全文引 用之方式并入本文中。尽管本文中引用多个文件，但此引用不构成此等文件中之任一者形 成本领域中公共常识之部分的许可。 [1393] 本发明之其他实施例在以下申请专利范围之范畴内。 222 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 1/26 页 图1 图2 223 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 2/26 页 图3 图4 224 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 3/26 页 图5 图6 225 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 4/26 页 图7 图8 图9 226 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 5/26 页 图10 图11 图12 227 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 6/26 页 图13 图14 图15 228 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 7/26 页 图16 图17 图18 图19 229 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 8/26 页 图20 图21 图22 图23 230 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 9/26 页 图24 图25 231 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 10/26 页 图26 图27 232 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 11/26 页 图28 图29 图30 233 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 12/26 页 图31 图32 图33 234 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 13/26 页 图34 图35 图36 235 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 14/26 页 图37 图38 图39 236 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 15/26 页 图40 图41 237 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 16/26 页 图42 图43 238 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 17/26 页 图44 图45 239 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 18/26 页 图46 图47 240 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 19/26 页 图48 图49 241 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 20/26 页 图50 图51 图52 图53 242 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 21/26 页 图54 图55 图56 243 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 22/26 页 图57 图58 图59 244 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 23/26 页 图60A 图60B 245 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 24/26 页 图60C 图60D 246 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 25/26 页 图61 图62 247 CN 111587249 A 说　明　书　附　图 26/26 页 图63 图64 248