技术摘要：
本文尤其提供治疗表达升高水平的腺苷A2A受体并且任选地进一步表达升高水平的CD73和/或PD‑L1的个体的癌症的方法，其通过投予腺苷路径抑制剂和PD‑1路径抑制剂来达成。
背景技术：
免疫疗法的目标是驱动细胞毒性T细胞反应以根除癌症。为了防止对自身抗原反 应或过度反应，存在多个抑制性检查点信号，包括PD1/2、CTLA4和腺苷。细胞外腺苷(一种嘌 呤核苷)是在急性炎症过程中通过三磷酸腺苷(ATP)经由在多个组织类型的细胞表面上表 达的外核苷酸酶CD73和CD39转化产生。腺苷通常通过将其细胞外G蛋白质偶联受体结合于 目标细胞上来上调，以保护宿主免受如感染或局部缺血等刺激的过度伤害且开始愈合。然 而，多种肿瘤类型可以在远超过急性期反应的情况下有效地维持细胞外腺苷水平，从而通 过多种机制减弱宿主的免疫反应。通过恶性细胞在微环境中增加腺苷将表达显著CD39的调 节T细胞(Treg)募集到所述区域并且进一步驱动腺苷水平。 癌细胞也似乎直接利用腺苷。因此，腺苷引起肿瘤抗原向适应性系统的低效呈递 并且增强肿瘤生长。因此，本领域中需要有效癌症治疗。本文所提供的方法和组合物解决了 本领域中的这些和其它缺陷。
技术实现要素：
本文提供通过在患者具有升高水平的腺苷A2A受体和任选地升高水平的CD73和/ 或升高水平的PD-L1时投予治疗有效量的腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂来治疗患者的 癌症的方法。在实施例中，腺苷路径抑制剂是式(III)化合物且PD-1路径抑制剂是阿特珠单 抗。 本公开提供治疗有需要的个体的癌症的方法，其通过向所述个体投予治疗有效量 的腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂来治疗所述癌症；其中所述个体相比于对照具有升高 水平的腺苷A2A受体。在实施例中，腺苷路径抑制剂是腺苷A2A受体拮抗剂。在实施例中，腺 苷A2A受体拮抗剂是式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIA)、式(IIIB)的化合物或其药学上可接 受的盐。在实施例中，PD-1路径抑制剂是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在实施例中，PD-L1路 径抑制剂是阿特珠单抗。在实施例中，个体先前已经用PD-1路径抑制剂疗法(如PD-1抑制剂 和/或PD-L1抑制剂)治疗。在实施例中，个体为抗PD-1难治性个体或抗PD-1抗性个体。在实 施例中，治疗癌症的方法为：(i)相对于调节T细胞的量增加CD8阳性细胞的方法；(ii)减小 肿瘤体积的方法；(iii)增强抗肿瘤免疫记忆的方法；(iv)治疗癌症肿瘤的方法；或(v)前述 中的两种或更多种。在实施例中，所述癌症为肺癌、黑素瘤、乳癌、结肠直肠癌、膀胱癌、头颈 癌、肾细胞癌或前列腺癌。 本公开提供治疗有需要的个体的癌症的方法，其通过向所述个体投予治疗有效量 的腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂来治疗所述癌症；其中所述个体：(i)相比于对照具有 升高水平的腺苷A2A受体；和(ii)相比于对照具有升高水平的CD73。在实施例中，腺苷路径 12 CN 111587113 A 说　明　书 2/92 页 抑制剂是腺苷A2A受体拮抗剂。在实施例中，腺苷A2A受体拮抗剂是式(I)、式(II)、式(III)、 式(IIIA)、式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐。在实施例中，PD-1路径抑制剂是PD-1 抑制剂或PD-L1抑制剂。在实施例中，PD-L1路径抑制剂是阿特珠单抗。在实施例中，个体先 前已经用PD-1路径抑制剂疗法(如PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)治疗。在实施例中，所述 个体为抗PD-1难治性个体。在实施例中，所述个体为抗PD-1抗性个体。在实施例中，治疗癌 症的方法为：(i)相对于调节T细胞的量增加CD8阳性细胞的方法；(ii)减小肿瘤体积的方 法；(iii)增强抗肿瘤免疫记忆的方法；(iv)治疗癌症肿瘤的方法；或(v)前述中的两种或更 多种。在实施例中，所述癌症为肺癌、黑素瘤、乳癌、结肠直肠癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌 或前列腺癌。 本公开提供治疗有需要的个体的癌症的方法，其通过向所述个体投予治疗有效量 的腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂来治疗所述癌症；其中所述个体：(i)相比于对照具有 升高水平的腺苷A2A受体；(ii)相比于对照具有升高水平的CD73和(iii)相比于对照具有升 高水平的PD-L1。在实施例中，腺苷路径抑制剂是腺苷A2A受体拮抗剂。在实施例中，腺苷A2A 受体拮抗剂是式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIA)、式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的 盐。在实施例中，PD-1路径抑制剂是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在实施例中，PD-L1路径抑 制剂是阿特珠单抗。在实施例中，个体先前已经用PD-1路径抑制剂疗法(如PD-1抑制剂和/ 或PD-L1抑制剂)治疗。在实施例中，所述个体为抗PD-1难治性个体。在实施例中，所述个体 为抗PD-1抗性个体。在实施例中，治疗癌症的方法为：(i)相对于调节T细胞的量增加CD8阳 性细胞的方法；(ii)减小肿瘤体积的方法；(iii)增强抗肿瘤免疫记忆的方法；(iv)治疗癌 症肿瘤的方法；或(v)前述中的两种或更多种。在实施例中，所述癌症为肺癌、黑素瘤、乳癌、 结肠直肠癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌或前列腺癌。 本公开提供治疗有需要的个体的癌症的方法，其通过向所述个体投予治疗有效量 的腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂来治疗所述癌症；其中所述个体：(i)相比于对照具有 升高水平的腺苷A2A受体；和(ii)相比于对照具有升高水平的PD-L1。在实施例中，腺苷路径 抑制剂是腺苷A2A受体拮抗剂。在实施例中，腺苷A2A受体拮抗剂是式(I)、式(II)、式(III)、 式(IIIA)、式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐。在实施例中，PD-1路径抑制剂是PD-1 抑制剂或PD-L1抑制剂。在实施例中，PD-L1路径抑制剂是阿特珠单抗。在实施例中，个体先 前已经用PD-1路径抑制剂疗法(如PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)治疗。在实施例中，所述 个体为抗PD-1难治性个体。在实施例中，所述个体为抗PD-1抗性个体。在实施例中，治疗癌 症的方法为：(i)相对于调节T细胞的量增加CD8阳性细胞的方法；(ii)减小肿瘤体积的方 法；(iii)增强抗肿瘤免疫记忆的方法；(iv)治疗癌症肿瘤的方法；或(v)前述中的两种或更 多种。在实施例中，所述癌症为肺癌、黑素瘤、乳癌、结肠直肠癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌 或前列腺癌。 本文提供通过以下治疗个体的癌症的方法：(i)测量获自所述个体的生物样品中 的腺苷A2A受体水平，和(ii)向所述个体投予治疗有效量的腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑 制剂以治疗所述癌症。在实施例中，治疗个体的癌症的方法包含：(i)测量获自所述个体的 生物样品中的腺苷A2A受体水平和CD73水平，和(ii)向所述个体投予治疗有效量的腺苷路 径抑制剂和PD-1路径抑制剂以治疗所述癌症。在实施例中，治疗个体的癌症的方法包含： (i)测量获自所述个体的生物样品中的腺苷A2A受体水平、CD73水平和PD-L1水平，和(ii)向 13 CN 111587113 A 说　明　书 3/92 页 所述个体投予治疗有效量的腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂以治疗所述癌症。在实施例 中，治疗个体的癌症的方法包含：(i)测量获自所述个体的生物样品中的腺苷A2A受体水平 和PD-L1水平，和(ii)向所述个体投予治疗有效量的腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂以 治疗所述癌症。在实施例中，生物样品为肿瘤样品或血液样品。在实施例中，个体先前已经 用PD-1路径抑制剂疗法(如PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)治疗。在实施例中，所述个体为 抗PD-1难治性个体。在实施例中，所述个体为抗PD-1抗性个体。在实施例中，腺苷路径抑制 剂是腺苷A2A受体拮抗剂。在实施例中，腺苷A2A受体拮抗剂是式(I)、式(II)、式(III)、式 (IIIA)、式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐。在实施例中，PD-1路径抑制剂是PD-1抑 制剂或PD-L1抑制剂。在实施例中，PD-L1路径抑制剂是阿特珠单抗。在实施例中，治疗癌症 的方法为：(i)相对于调节T细胞的量增加CD8阳性细胞的方法；(ii)减小肿瘤体积的方法； (iii)增强抗肿瘤免疫记忆的方法；(iv)治疗癌症肿瘤的方法；或(v)前述中的两种或更多 种。在实施例中，所述癌症为肺癌、黑素瘤、乳癌、结肠直肠癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌或 前列腺癌。 本文提供鉴别将对腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂起反应的个体的方法，其中 所述方法包含(i)从所述患者获得生物样品；和(ii)测量所述生物样品中的腺苷A2A受体水 平；其中如果所述腺苷A2A受体水平相比于对照升高，那么所述个体被鉴别为对所述腺苷路 径抑制剂和所述PD-1路径抑制剂起反应。在实施例中，鉴别将对腺苷路径抑制剂和PD-1路 径抑制剂起反应的个体的方法包含：(i)从所述患者获得生物样品；和(ii)测量所述生物样 品中的腺苷A2A受体水平和CD73水平；其中如果所述腺苷A2A受体水平和所述CD73水平相比 于对照升高，那么所述个体被鉴别为对所述腺苷路径抑制剂和所述PD-1路径抑制剂起反 应。在实施例中，鉴别将对腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂起反应的个体的方法包含： (i)从所述患者获得生物样品；和(ii)测量所述生物样品中的腺苷A2A受体水平、CD73水平 和PD-L1水平；其中如果所述腺苷A2A受体水平、所述CD73水平和所述PD-L1水平相比于对照 升高，那么所述个体被鉴别为对所述腺苷路径抑制剂和所述PD-1路径抑制剂起反应。在实 施例中，鉴别将对腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂起反应的个体的方法包含：(i)从所述 患者获得生物样品；和(ii)测量所述生物样品中的腺苷A2A受体水平和PD-L1水平；其中如 果所述腺苷A2A受体水平和所述PD-L1水平相比于对照升高，那么所述个体被鉴别为对所述 腺苷路径抑制剂和所述PD-1路径抑制剂起反应。在实施例中，生物样品为肿瘤样品或血液 样品。在实施例中，个体先前已经用PD-1路径抑制剂疗法(如PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制 剂)治疗。在实施例中，所述个体为抗PD-1难治性个体。在实施例中，所述个体为抗PD-1抗性 个体。在实施例中，腺苷路径抑制剂是腺苷A2A受体拮抗剂。在实施例中，腺苷A2A受体拮抗 剂是式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIA)、式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐。在实施 例中，PD-1路径抑制剂是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在实施例中，PD-L1路径抑制剂是阿特 珠单抗。在实施例中，所述个体患有癌症。在实施例中，所述癌症为肺癌、黑素瘤、乳癌、结肠 直肠癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌或前列腺癌。 本文提供选择个体用腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂治疗的方法，其中所述方 法包含(i)从所述患者获得生物样品；和(ii)测量所述生物样品中的腺苷A2A受体水平；其 中如果所述腺苷A2A受体水平相比于对照升高，那么选择所述个体用所述腺苷路径抑制剂 和所述PD-1路径抑制剂治疗。在实施例中，所述方法进一步包含投予治疗有效量的腺苷路 14 CN 111587113 A 说　明　书 4/92 页 径抑制剂和PD-1路径抑制剂以治疗癌症。在实施例中，选择个体用腺苷路径抑制剂和PD-1 路径抑制剂治疗的方法包含：(i)从所述患者获得生物样品；和(ii)测量所述生物样品中的 腺苷A2A受体水平和CD73水平；其中如果所述腺苷A2A受体水平和所述CD73水平相比于对照 升高，那么选择所述个体用所述腺苷路径抑制剂和所述PD-1路径抑制剂治疗。在实施例中， 所述方法进一步包含投予治疗有效量的腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂以治疗癌症。在 实施例中，选择个体用腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂治疗的方法包含：(i)从所述患者 获得生物样品；和(ii)测量所述生物样品中的腺苷A2A受体水平、CD73水平和PD-L1水平；其 中如果所述腺苷A2A受体水平、所述CD73水平和所述PD-L1水平相比于对照升高，那么选择 所述个体用所述腺苷路径抑制剂和所述PD-1路径抑制剂治疗。在实施例中，所述方法进一 步包含投予治疗有效量的腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂以治疗癌症。在实施例中，选 择个体用腺苷路径抑制剂和PD-1路径抑制剂治疗的方法包含：(i)从所述患者获得生物样 品；和(ii)测量所述生物样品中的腺苷A2A受体水平和PD-L1水平；其中如果所述腺苷A2A受 体水平和所述PD-L1水平相比于对照升高，那么选择所述个体用所述腺苷路径抑制剂和所 述PD-1路径抑制剂治疗。在实施例中，所述方法进一步包含投予治疗有效量的腺苷路径抑 制剂和PD-1路径抑制剂以治疗癌症。在实施例中，生物样品为肿瘤样品或血液样品。在实施 例中，个体先前已经用PD-1路径抑制剂疗法(如PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)治疗。在实 施例中，所述个体为抗PD-1难治性个体。在实施例中，所述个体为抗PD-1抗性个体。在实施 例中，腺苷路径抑制剂是腺苷A2A受体拮抗剂。在实施例中，腺苷A2A受体拮抗剂是式(I)、式 (II)、式(III)、式(IIIA)、式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐。在实施例中，PD-1路 径抑制剂是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在实施例中，PD-L1路径抑制剂是阿特珠单抗。在实 施例中，所述个体患有癌症。在实施例中，所述癌症为肺癌、黑素瘤、乳癌、结肠直肠癌、膀胱 癌、头颈癌、肾细胞癌或前列腺癌。 本文中更详细地提供本公开的这些和其它实施例。 附图说明 图1A-1C展示了在用式(III)化合物和阿特珠单抗处理之前未经PD-1路径抑制剂 处理的患者、具有抗PD-1难治性的患者和具有抗PD-1抗性的患者的腺苷A2A受体表达的水 平(图1A)、CD73表达的水平(图1B)和CD39表达的水平(图1C)。 图2A-2C展示了在用式(III)化合物和阿特珠单抗处理之前患有肾细胞癌(RCC)、 非小细胞肺癌(NSCLC)和其它癌症(包括膀胱癌、结肠直肠癌、三阴性乳癌、黑素瘤和前列腺 癌)的患者的腺苷A2A受体表达的水平(图2A)、CD73表达的水平(图2B)和CD39表达的水平 (图2C)。 图3为展示了表达较低水平腺苷A2A受体的患者和表达较高水平腺苷A2A受体的患 者中对用式(III)化合物和阿特珠单抗组合处理的肿瘤反应的图。从预处理肿瘤样品提取 RNA，并且进行Nanostring得到本文所述的值。疾病控制率为表达较低水平腺苷A2A受体的 21名患者中的5名，且为表达较高水平腺苷A2A受体的24名患者中的8名。客观反应率为表达 较低水平腺苷A2A受体的21名患者中的0名，且为表达较高水平腺苷A2A受体的23名患者中 的4名。所述图展示了平均 /-标准差。 图4为展示了表达较低水平CD73的患者和表达较高水平CD73的患者中对用式 15 CN 111587113 A 说　明　书 5/92 页 (III)化合物和阿特珠单抗组合处理的肿瘤反应的图。从预处理肿瘤样品提取RNA，并且进 行Nanostring得到本文所述的值。疾病控制率为表达较低水平CD73的17名患者中的4名，且 为表达较高水平CD73的27名患者中的9名。客观反应率为表达较低水平CD73的17名患者中 的1名，且为表达较高水平CD73的27名患者中的3名。所述图展示了平均 /-标准差。 图5为展示了表达较低水平腺苷A2A受体和/或CD73的患者和表达较高水平腺苷 A2A受体和CD73两者的患者中对用式(III)化合物和阿特珠单抗组合处理的肿瘤反应的图。 从预处理肿瘤样品提取RNA，并且进行Nanostring得到本文所述的值。疾病控制率为表达较 低水平腺苷A2A受体和/或CD73的26名患者中的6名，且为表达较高水平腺苷A2A受体和CD73 的18名患者中的7名。客观反应率为表达较低水平腺苷A2A受体和/或CD73的26名患者中的1 名，且为表达较高水平腺苷A2A受体和CD73的18名患者中的3名。所述图展示了平均 /-标准 差。 图6为展示了表达较低水平PD-L1mRNA的患者和表达较高水平PD-L1mRNA的患者中 对用式(III)化合物和阿特珠单抗组合处理的肿瘤反应的图。从预处理肿瘤样品提取RNA， 并且进行Nanostring得到本文所述的值。疾病控制率为表达较低水平PD-L1mRNA的15名患 者中的5名，且为表达较高水平PD-L1mRNA的29名患者中的8名。客观反应率为表达较低水平 PD-L1mRNA的15名患者中的0名，且为表达较高水平PD-L1mRNA的29名患者中的4名。所述图 展示了平均 /-标准差。 图7为展示了表达较低水平PD-L1的患者和表达较高水平PD-L1的患者中对用式 (III)化合物和阿特珠单抗组合处理的肿瘤反应的图。使用检测PD-L1的SP142抗体通过免 疫组织化学确定在免疫细胞上的PD-L1染色。疾病控制率为表达较低水平PD-L1的25名患者 中的9名，且为表达较高水平PD-L1的19名患者中的4名。客观反应率为表达较低水平PD-L1 的25名患者中的1名，且为表达较高水平PD-L1的19名患者中的3名。所述图展示了平均 /- 标准差。