技术摘要：
本发明涉及一种用于抑制术后肿瘤复发的富氧光动力治疗纳米喷雾及其制备方法，原料包括经过亲水改性的脂质双分子层液膜、光敏剂和全氟化物。本发明具有优异的生物相容性和生物安全性，与乳滴型产品相比不会引起严重的毒副作用，同时大大提高了术后光动力的治疗效果。
背景技术：
癌症已经成为威胁人类健康和生命的首要杀手。据《2018年全球癌症统计数据》报 道，2018年全球新增癌症病例1810万，960万人因癌症死亡。目前，手术切除仍是临床实体肿 瘤患者主要且有效的治疗方法。然而，由于手术切缘程度受限于肿瘤边界，患者切除肿瘤手 术后容易发生微观残留肿瘤的复发和转移，严重降低了患者的长期生存率。因此，发展术后 辅助治疗方法对于提高癌症病人的长期生存率具有极为重要的意义。 光动力治疗作为一种有前途的肿瘤治疗方法，由于其无创性和只对肿瘤部位局部 照射的高选择性引起了广泛关注。在光动力治疗中，光敏剂能够被特定波长的近红外光照 射，产生毒性单线态氧来杀死肿瘤。近红外光在组织中的穿透深度约为1厘米，十分接近术 后微观残留肿瘤需要辐照的边缘宽度，因此光动力治疗可作为一种有效的辅助治疗方法来 抑制临床术后肿瘤复发。 由于光动力治疗是利用光敏剂将吸收的光能转到肿瘤组织中的氧气来产生毒性 单线态氧，肿瘤中氧气供应不足会大大降低光敏剂的光动力效率。而在大多数实体肿瘤，尤 其是微观残留肿瘤中，肿瘤血管的微循环和肿瘤的扩散恶化容易造成缺氧，且光动力的发 生也会通过不断消耗氧气和血管关闭作用使缺氧进一步恶化，从而使得光动力治疗难以在 体内发挥高疗效。传统优化肿瘤氧气含量的方法主要以通入低频射线或高压氧吸入法为 主。这些方法虽然能有效改善肿瘤部位的低氧环境，但无法逆转光动力治疗期间的肿瘤氧 含量，且容易产生氧气过量的潜在毒性，在临床实际应用中存在局限性。 CN105561306A公开了一种含有单线态氧保护剂的组合物，其通过乳化剂将功能性 物质制成乳剂，与光敏剂协同递送到肿瘤组织内，由此提高光动力治疗的药效。但是其产品 形态是一种纳米或微米乳剂，生物相容性并非最佳；同时，其形成的纳米乳剂粒径不太均一 (20～2000nm)，易导致光动力治疗效果差异大，临床实际使用存在局限性。 目前，专门用于抑制术后肿瘤复发的富氧光动力治疗产品尚未见报道。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种用于抑制术后肿瘤复发的富氧光动力治 疗纳米喷雾及其制备方法，该纳米喷雾具有优异的生物相容性和生物安全性，与乳滴型产 品相比不会引起严重的毒副作用，同时大大提高了术后光动力的治疗效果。 本发明提供了一种用于抑制术后肿瘤复发的富氧光动力治疗纳米喷雾，原料包括 经过亲水改性的脂质双分子层液膜、光敏剂和全氟化物。 所述亲水改性的脂质双分子层液膜的制备方法包括：将胆固醇、磷脂酰胆碱和磷 3 CN 111714635 A 说　明　书 2/5 页 脂溶于有机溶剂中，进行超声处理，完全溶解后，将溶液旋转蒸干，即得经过亲水改性的脂 质双分子层液膜。 优选的，所述胆固醇、磷脂酰胆碱和磷脂的质量比为1:4-8:1-2，具体可为1:5:1。 优选的，所述磷脂酰胆碱为二棕榈酸磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二辛酰 基磷脂酰胆碱中的至少一种；所述磷脂为甲氧基聚乙二醇磷脂、羟基聚乙二醇磷脂、氨基聚 乙二醇磷脂中的至少一种。 优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。 优选的，所述超声处理条件为：功率为50-100W，具体可为100W；超声时间为1- 10min，具体可为5min。 优选的，所述光敏剂为吲哚菁绿。 优选的，所述全氟化物为全氟化碳、全氟丁二烯、全氟辛基溴中的至少一种。 本发明纳米喷雾的平均水合粒径为200.8-400.5nm，具体可为306.8±4.1nm。 本发明还提供了一种用于抑制术后肿瘤复发的富氧光动力治疗纳米喷雾的制备 方法，包括： (1)制备经过亲水改性的脂质双分子层液膜； (2)将光敏剂溶液和全氟化物混合，进行超声处理，形成一次乳液； (3)将经过亲水改性的脂质双分子层液膜和一次乳液混合，进行超声处理，形成二 次乳液；(4)将二次乳液离心，收集下层沉淀，重悬至水溶性溶剂中，即得富氧光动力治疗纳 米喷雾。 所述步骤(2)中的光敏剂溶液和全氟化物的体积比为1:1-5，具体可为1:3。 所述步骤(2)中的光敏剂溶液的浓度为10-20mg/mL，具体可为20mg/mL。 所述步骤(2)中的超声处理条件为：功率为50-100W，具体可为100W；超声时间为 10-20min，具体可为20min。 所述步骤(3)中的经过亲水改性的脂质双分子层液膜和一次乳液的体积比为10- 20:1，具体可为10:1。 所述步骤(3)中的超声处理条件为：功率为50-100W，具体可为100W；超声时间为 10-20min，具体可为15min。 所述步骤(4)中的离心处理条件为：离心力为5000-10000RCF，具体可为8000RCF； 离心时间为1-10min，具体可为10min；离心次数为1-5次，具体可为3次。 所述步骤(4)中的水溶性溶剂为二次去离子水、磷酸缓冲液中的至少一种。 本发明的原理是：手术过程中肿瘤切除后暴露于空气中，本发明可从空气中持续 不断吸取氧气，有效降低了肿瘤组织的缺氧，提高了光敏剂之间的碰撞能量转移和氧气，从 而大大提高了术后光动力的治疗效果。 有益效果 本发明具有优异的生物相容性和生物安全性，与乳滴型产品相比不会引起严重的 毒副作用，同时大大提高了术后光动力的治疗效果；制备简单、重复性好、对人员无特殊技 术要求；另外，其样品需求量小，成本低，疗效高，易于实现临床指导癌症患者的光动力治 疗。 4 CN 111714635 A 说　明　书 3/5 页 附图说明 图1为实施例1富氧光动力治疗纳米喷雾的动态光散射图。 图2为实施例1富氧光动力治疗纳米喷雾的紫外吸收光谱图。 图3为实施例1富氧光动力治疗纳米喷雾的共定位成像图。 图4为实施例1富氧光动力治疗纳米喷雾单线态氧的产生与近红外光照射时间之 间的关系。 图5为实施例1富氧光动力治疗纳米喷雾单线态氧的产生与浓度之间的关系。 图6为实施例1富氧光动力治疗纳米喷雾的体外肿瘤细胞杀伤效果图。 图7为实施例1富氧光动力治疗纳米喷雾的体内术后抑制肿瘤复发效果图。