技术摘要：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺。本发明提供的单硝酸异山梨酯片剂包括活性成分单硝酸异山梨酯、L‑脯氨酸、白陶土和药学上可接受的其它辅料，其中单硝酸异山梨酯与L‑脯氨酸、白陶土的重量比为1:0.1‑0.4:0.5‑1.5，药学上可 全部
背景技术：
单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)化学名为1，4，3，6-二脱水-D-山梨糖 醇-5-硝酸酯，分子式C6H9NO6，分子量191.14，是一种白色针状结晶或结晶性粉末，在甲醇 或丙酮中易溶，在三氯甲烷或水中溶解，在己烷中几乎不溶，在pH1.0-pH6.8的各介质中溶 解度均超过250mg/mL，属于高溶解性药物，其结构式如下： 单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，为新一代硝酸酯类抗心 绞痛药物，适用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，可与 洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。临床研究结果表明，该药不但具 有吸收迅速、无首过效应、生物利用度高、有效浓度范围宽、药物作用持续时间长、临床疗效 高等特点，还具有个体差异小、毒性低等突出优势，是目前防治心绞痛最好的药物之一。目 前已上市的单硝酸异山梨酯剂型有片剂、分散片、缓释胶囊、缓释片等。 单硝酸异山梨酯熔点较低，制备及存储过程中易出现原料析出结晶现象。针对这 一问题，专利CN103610650B以乳糖为稳定剂、PVP K90为代表的聚维酮、共聚维酮等为粘合 剂、抑晶剂，避免由单硝酸异山梨酯析晶造成的药物体外释放度的显著变化。PVP K90具有 较高的粘性，用量少抑制结晶析出的效果较差，用量较大又会导致溶出变慢，在缓释制剂中 采用PVP K90无可厚非，但如果应用在普通片剂上，必然会导致溶出变慢，使之与原研制剂 体外相似性及体内生物等效性方面存在问题。 专利申请CN104055744A提供了一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备方法，片剂中含 有交联聚维酮和其他药学上可用的辅料，不需要添加大量粘合剂抑制晶体析出即可实现较 好的稳定性。该发明中单硝酸异山梨酯与交联聚维酮的重量比为1:1-3，目前单硝酸异山梨 酯片的最小规格为20mg，以此计算每片交联聚维酮的用量达20-60mg，由于交联聚维酮极易 吸潮，用量过多片面易出现麻点。 现有技术中均未提及既能避免药物结晶析出、片剂表面较好、杂质含量较低且溶 出度较高的技术方案。 3 CN 111603450 A 说 明 书 2/17 页
技术实现要素：
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备 工艺。本发明提供的单硝酸异山梨酯片剂不易出现析晶现象，且稳定性高、药物溶出迅速。 针对单硝酸异山梨酯片剂易出现析晶的问题，发明人首先添加交联聚维酮、二氧 化硅等高分子聚合物或多孔物质，经大量试验，抑晶效果均不明显。在辅料筛选过程中，发 明人意外地发现白陶土有一定的抑晶效果，但加速稳定性仍较差。然后发明人又尝试添加 氨基酸类物质和白陶土共同达到稳定单硝酸异山梨酯片的目的，结果添加L-脯氨酸的制剂 不容易出现析晶现象，而使用其它氨基酸却无此效果，推测与其结构中含吡咯烷基有关。 具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的： 一种单硝酸异山梨酯片剂，包括活性成分单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸、白陶土和药 学上可接受的其它辅料。 所述单硝酸异山梨酯与L-脯氨酸、白陶土的重量比为1:(0.1-0.3):(0.5-1.5)。 优选的，所述单硝酸异山梨酯与L-脯氨酸、白陶土的重量比为1:0.2:1。 所述药学上可接受的其它辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。 优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉中的一种或几种。 优选的，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或几种。 优选的，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、低取 代羟丙基纤维素中的一种或几种。 优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。 所述单硝酸异山梨酯片剂含有以下重量份组份： 同时，本发明提供了一种单硝酸异山梨酯片剂的制备工艺，包括以下步骤： (1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶 土，搅拌均匀，得混合溶液，备用； (2)称取填充剂、粘合剂、崩解剂，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)所得混合 溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒，备用； (3)将步骤(2)所得单硝酸异山梨酯颗粒与润滑剂混合均匀，压片，即得。 与现有技术相比，本发明单硝酸异山梨酯片剂在储存过程中不易出现析晶，稳定 性高，药物溶出迅速，有利于提高其生物利用度。此外，单硝酸异山梨酯属于硝酸酯类药物， 粉碎、过筛过程中易发生爆炸，本发明制备工艺将原料溶于水中制粒，避免出现爆炸现象。 4 CN 111603450 A 说 明 书 3/17 页
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺。本发明提供的单硝酸异山梨酯片剂包括活性成分单硝酸异山梨酯、L‑脯氨酸、白陶土和药学上可接受的其它辅料，其中单硝酸异山梨酯与L‑脯氨酸、白陶土的重量比为1:0.1‑0.4:0.5‑1.5，药学上可 全部
背景技术：
单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)化学名为1，4，3，6-二脱水-D-山梨糖 醇-5-硝酸酯，分子式C6H9NO6，分子量191.14，是一种白色针状结晶或结晶性粉末，在甲醇 或丙酮中易溶，在三氯甲烷或水中溶解，在己烷中几乎不溶，在pH1.0-pH6.8的各介质中溶 解度均超过250mg/mL，属于高溶解性药物，其结构式如下： 单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，为新一代硝酸酯类抗心 绞痛药物，适用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，可与 洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。临床研究结果表明，该药不但具 有吸收迅速、无首过效应、生物利用度高、有效浓度范围宽、药物作用持续时间长、临床疗效 高等特点，还具有个体差异小、毒性低等突出优势，是目前防治心绞痛最好的药物之一。目 前已上市的单硝酸异山梨酯剂型有片剂、分散片、缓释胶囊、缓释片等。 单硝酸异山梨酯熔点较低，制备及存储过程中易出现原料析出结晶现象。针对这 一问题，专利CN103610650B以乳糖为稳定剂、PVP K90为代表的聚维酮、共聚维酮等为粘合 剂、抑晶剂，避免由单硝酸异山梨酯析晶造成的药物体外释放度的显著变化。PVP K90具有 较高的粘性，用量少抑制结晶析出的效果较差，用量较大又会导致溶出变慢，在缓释制剂中 采用PVP K90无可厚非，但如果应用在普通片剂上，必然会导致溶出变慢，使之与原研制剂 体外相似性及体内生物等效性方面存在问题。 专利申请CN104055744A提供了一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备方法，片剂中含 有交联聚维酮和其他药学上可用的辅料，不需要添加大量粘合剂抑制晶体析出即可实现较 好的稳定性。该发明中单硝酸异山梨酯与交联聚维酮的重量比为1:1-3，目前单硝酸异山梨 酯片的最小规格为20mg，以此计算每片交联聚维酮的用量达20-60mg，由于交联聚维酮极易 吸潮，用量过多片面易出现麻点。 现有技术中均未提及既能避免药物结晶析出、片剂表面较好、杂质含量较低且溶 出度较高的技术方案。 3 CN 111603450 A 说 明 书 2/17 页
技术实现要素：
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备 工艺。本发明提供的单硝酸异山梨酯片剂不易出现析晶现象，且稳定性高、药物溶出迅速。 针对单硝酸异山梨酯片剂易出现析晶的问题，发明人首先添加交联聚维酮、二氧 化硅等高分子聚合物或多孔物质，经大量试验，抑晶效果均不明显。在辅料筛选过程中，发 明人意外地发现白陶土有一定的抑晶效果，但加速稳定性仍较差。然后发明人又尝试添加 氨基酸类物质和白陶土共同达到稳定单硝酸异山梨酯片的目的，结果添加L-脯氨酸的制剂 不容易出现析晶现象，而使用其它氨基酸却无此效果，推测与其结构中含吡咯烷基有关。 具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的： 一种单硝酸异山梨酯片剂，包括活性成分单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸、白陶土和药 学上可接受的其它辅料。 所述单硝酸异山梨酯与L-脯氨酸、白陶土的重量比为1:(0.1-0.3):(0.5-1.5)。 优选的，所述单硝酸异山梨酯与L-脯氨酸、白陶土的重量比为1:0.2:1。 所述药学上可接受的其它辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。 优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉中的一种或几种。 优选的，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或几种。 优选的，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、低取 代羟丙基纤维素中的一种或几种。 优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。 所述单硝酸异山梨酯片剂含有以下重量份组份： 同时，本发明提供了一种单硝酸异山梨酯片剂的制备工艺，包括以下步骤： (1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶 土，搅拌均匀，得混合溶液，备用； (2)称取填充剂、粘合剂、崩解剂，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)所得混合 溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒，备用； (3)将步骤(2)所得单硝酸异山梨酯颗粒与润滑剂混合均匀，压片，即得。 与现有技术相比，本发明单硝酸异山梨酯片剂在储存过程中不易出现析晶，稳定 性高，药物溶出迅速，有利于提高其生物利用度。此外，单硝酸异山梨酯属于硝酸酯类药物， 粉碎、过筛过程中易发生爆炸，本发明制备工艺将原料溶于水中制粒，避免出现爆炸现象。 4 CN 111603450 A 说 明 书 3/17 页
