技术摘要：
本发明的课题在于，提供一种肽药剂，其可针对靶细胞选择性地诱导细胞凋亡。本发明涉及由SEQ ID NO:1所表示的氨基酸序列组成的、具有内涵体逃逸肽与细胞凋亡诱导肽的融合肽的细胞杀伤剂；和上述记载的细胞杀伤剂，其为由细胞异常增殖引起的疾病的治疗剂。
背景技术：
药品的有效成分根据其大小分为低分子药(低分子化合物药)、抗体药物、和大于 低分子化合物且小于抗体的中分子药。在中分子药中，例如包含肽药剂。低分子药、中分子 药、抗体药物分别具有优点或问题。例如，低分子药由于分子量较小，因此可穿过细胞膜并 进入靶细胞的内部，但无法阻碍蛋白质之间的结合。另外，尽管具有制造成本相对廉价的优 点，但筛选已经进行了很长时间，并且新型分子的搜索处于困难的状态。另一方面，抗体药 物对靶分子的特异性或结合力高，而且可阻碍蛋白质之间的结合，但由于分子量较大而不 能穿过细胞膜，无法进入靶细胞的内部。另外，制造成本高是较大的缺点。中分子药兼具低 分子药和抗体药物的优点。即，除了对靶分子的特异性或结合力高之外，还可穿过细胞膜并 作用于细胞内的靶分子。另外，由于通常可进行化学合成，因此制造成本较抗体药物低，且 可合成纯度高的药剂。 另一方面，细胞凋亡为多细胞生物的细胞死亡中、作为増殖控制机制而被管理/调 节的细胞死亡。在多细胞生物中，通过对这些细胞诱导细胞凋亡，来排除在细胞生成或再生 过程中所产生的不必要的细胞或有害的细胞。另外，通过对引起疾病的细胞诱导细胞凋亡 并进行排除，可期待病情的改善，因此也将具有诱导细胞凋亡的活性的物质用于药物用途。 例如，可期待通过针对癌细胞诱导细胞凋亡，来缓解或治愈癌症。 作为对引起疾病的细胞诱导细胞凋亡的肽药剂，例如，报道了一种肽组合物，其包 含与CNGB3(cyclic  nucleotide-gated  channel  beta  3)特异性结合的Z13肽与内涵体逃 逸肽的融合肽、以及Z13肽与细胞凋亡诱导肽的融合肽，所述CNGB3是在子宫内膜异位症细 胞(存在于除子宫内膜以外的子宫内膜细胞)的细胞表面上特异性表达，而在腹膜表面不表 达的分子(参见专利文献1)。通过Z13肽部分将两种肽一起摄入子宫内膜异位症细胞，由此 可针对子宫内膜异位症细胞选择性地诱导细胞凋亡。实际上，当对患有子宫内膜异位症的 狒狒，通过腹腔镜向腹膜给予包含Z13肽与内涵体逃逸肽的融合肽、以及Z13肽与细胞凋亡 诱导肽的融合肽的肽组合物时，仅子宫内膜异位症病变的细胞被选择性地诱导细胞凋亡， 而相邻的其他细胞则没有被诱导细胞凋亡(参见非专利文献1)。 现有技术文献 专利文献 专利文献1：美国专利申请公开第2016/145308号说明书； 非专利文献 非专利文献1：Sugihara等人，NATURE  COMMUNICATIONS、2014年、第5卷、第4478号。 3 CN 111556758 A 说　明　书 2/10 页
技术实现要素：
发明所要解决的课题 本发明的目的在于，提供可针对靶细胞选择性地诱导细胞凋亡的肽药剂。 用于解决课题的手段 本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现：由特定的肽序列组成的 内涵体逃逸肽与由特定的肽序列组成的细胞凋亡诱导肽的融合肽，能够以较高的选择性、 有效地针对癌细胞诱导细胞凋亡，从而完成了本发明。 即，本发明提供以下的细胞杀伤剂和由细胞异常增殖引起的疾病的治疗方法。 [1]细胞杀伤剂，其具有由SEQ  ID  NO:1所表示的氨基酸序列组成的肽。 [2]所述[1]的细胞杀伤剂，其中，所述由SEQ  ID  NO:1所表示的氨基酸序列组成的 肽为下述的肽： 全部由D-氨基酸组成的肽； 在SEQ  ID  NO:1所表示的氨基酸序列中，第1～14位的氨基酸为止由D-氨基酸组 成、第15～19位的氨基酸为止由L-氨基酸组成的肽； 在SEQ  ID  NO:1所表示的氨基酸序列中，第1～14位的氨基酸为止由L-氨基酸组 成、第15～19位的氨基酸为止由D-氨基酸组成的肽；或者 全部由L-氨基酸组成的肽。 [3]所述[1]或者[2]的细胞杀伤剂，其是由细胞异常增殖引起的疾病的治疗剂。 [4]所述[3]的细胞杀伤剂，其中，所述疾病为癌症。 [5]由细胞异常增殖引起的疾病的治疗方法，该治疗方法具有下述的步骤：对于患 有由细胞异常增殖引起的疾病的动物，给予有效量的所述[1]～[4]中任一项的细胞杀伤 剂。 发明效果 本发明所涉及的细胞杀伤剂可非常有效地针对靶细胞诱导细胞凋亡。因此，该细 胞杀伤剂作为癌症等的由细胞异常增殖引起的疾病的治疗剂特别有效。 附图说明 [图1]是显示实施例1中用各肽处理的A431-CNGB3-myc细胞的相对ATP量(％)的测 定结果的图。 [图2]是显示实施例1中用各肽处理的OVCAR3-Luc细胞的相对ATP量(％)的测定结 果的图。 [图3]是显示实施例1中用各肽处理的OVCAR3-Luc细胞的相对ATP量(％)的测定结 果的图。 [图4]是显示实施例2中向腹腔内单次给予了K14D-H5D肽的子宫内膜异位症模型 小鼠的腹膜的发光强度(RLU)的测定结果的图。 [图5]是显示实施例3中给予了K14D-H5D肽的OVCAR3-Luc小鼠的经时性地测定光 子数的增加率(％)的结果的图。 [图6]是显示实施例3中给予了K14D-H5D肽的OVCAR3-Luc小鼠的经时性地测定肿 瘤体积的增加率(％)的结果的图。 4 CN 111556758 A 说　明　书 3/10 页 [图7]是显示实施例3中给予了K14D-H5D肽的OVCAR3-Luc小鼠的、以肿瘤增加率达 到10倍的情况作为安乐死条件的存活率的经时性变化的图。 [图8]是显示实施例3中给予了K14D-H5D肽的OVCAR3-Luc小鼠的、以肿瘤增加率达 到20倍的情况作为安乐死条件的存活率的经时性变化的图。