技术摘要：
本发明公开了一种2,2'‑联苯酚类化合物的拆分方法。包括将消旋体6,6'‑二甲基‑3,3'‑二叔丁基‑5,5'–二溴‑2,2'‑联苯酚、氢化钠溶于四氢呋喃中，在室温条件下，与(R)‑2‑甲氧基苯乙酰氯反应完成后分离提纯得到产率为49％，非对映异构体选择性大于99％的单酯化产物 全部
背景技术：
联苯类化合物是一类不含手性中心，但具有C2对称轴的阻转异构化合物。其化学 性质与联萘类化合物高度相似性：轴对称性、刚性、手性构型的高度稳定性和高反应位点修 饰性等。利用其优异的化学性质，Maruoka小组以手性联苯类化合物[(S)-6,6'-二甲基-3, 3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚]为重要前体合成出一系列联苯类手性季铵盐相转 移催化剂。这些联苯类手性季铵盐相转移催化剂运用到以N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯为底 物与不同的烷基类化合物反应(不对称烷基化反应)中，获得高产率和高选择性的N-二苯亚 甲基甘氨酸叔丁酯烷基化产物。Maruoka小组早期对联苯类衍生物(6,6'-二甲基-3,3'-二 叔丁基-5,5'–二溴 -2,2'-联苯酚)进行了手性拆分,以(R,R)-二苯基乙二胺为拆分剂,通 过与轴手性的联苯酚消旋体进行成盐反应对其进行了化学拆分,拆分后的单一联苯衍生物 的对映体过量值(ee值)>99％,然而,(R,R)-二苯基乙二胺作为拆分剂价格昂贵,不利于工 业化生产。因此,为了获得光学纯的联苯类催化剂骨架,急需开发更加实用的拆分方法。
技术实现要素：
本发明提供了一种基于廉价易得的(R)-2-甲氧基苯乙酸为拆分剂的2,2'-联苯酚 类化合物的化学拆分方法，操作简单，条件温和，并能达到较好的产率和高的立体选择性。 本发明以消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚和(R)-2- 甲氧基苯乙酰氯、氢化钠为原料，在无水四氢呋喃和室温条件下，生成单酯化产物和双酯化 产物，再用四氢铝锂还原，获得(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联 苯酚。该方法操作简单，条件温和，并能达到较好的产率。 本发明的上述技术目的通过以下技术方案实现： 一种经济实用的2,2'-联苯酚类化合物的拆分方法，包括将消旋体6,6'-二甲基 - 3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚和(R)-2-甲氧基苯乙酰氯、氢化钠溶于无水四氢 呋喃，在室温条件下，反应完成提纯得到单酯化产物和双酯化产物，再用四氢铝锂还原，获 得(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚； 消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚、氢化钠和(R)-2- 甲氧基苯乙酰氯的反应摩尔比为1:3:4；单酯化产物、双酯化产物与四氢铝锂的反应摩尔比 为1:2～3.5； 单酯化产物或双酯化产物的反应时间为4小时；单酯化产物或双酯化产物还原反 应时间为1小时； 所述的单酯化产物[(R,S)-3]、双酯化产物[(R,R,R)-4]、(S)/(R)-6,6'-二甲基- 3,3'- 二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚[(S)-1/(R)-1]的结构式分别为 3 CN 111574328 A 说 明 书 2/4 页 反应过程如下： 优选地，在室温条件下，单酯化产物或双酯化产物的反应时间为4小时；在 0℃至 室温条件下，单酯化产物或双酯化产物还原反应时间为1小时； 优选地，消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚、氢化钠和 (R)-2-甲氧基苯乙酰氯的反应摩尔比为1:3:4；单酯化产物、双酯化产物与四氢铝锂的反应 摩尔比为1:2～3.5； 优选地，采用价格低廉的(R)-2-甲氧基苯乙酸制备(R)-2-甲氧基苯乙酰氯； 优选地，单酯化产物或双酯化产物直接通过柱层析硅胶柱纯化(洗脱剂：乙酸乙 酯/二氯甲烷/正己烷，1:1:90～1:1:50)，可获得产率分别为49％和32％，再通过二氯甲烷/ 正己烷(1:2，体积比)重结晶，可获得非对映异构体的选择性大于 99％。 优选地，(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚化合物 通过柱层析硅胶柱快速分离(洗脱剂：正己烷)，可获得产率为96％,对映异构体的选择性大 于99％。 相对于现有技术，本发明具有如下的优点及效果： 本发明提供了一种经济实用的2,2'-联苯酚类化合物的拆分方法，拆分剂经济实 惠，操作简单，条件温和，并能达到较好的产率和高的立体选择性。 4 CN 111574328 A 说 明 书 3/4 页
本发明公开了一种2,2'‑联苯酚类化合物的拆分方法。包括将消旋体6,6'‑二甲基‑3,3'‑二叔丁基‑5,5'–二溴‑2,2'‑联苯酚、氢化钠溶于四氢呋喃中，在室温条件下，与(R)‑2‑甲氧基苯乙酰氯反应完成后分离提纯得到产率为49％，非对映异构体选择性大于99％的单酯化产物 全部
背景技术：
联苯类化合物是一类不含手性中心，但具有C2对称轴的阻转异构化合物。其化学 性质与联萘类化合物高度相似性：轴对称性、刚性、手性构型的高度稳定性和高反应位点修 饰性等。利用其优异的化学性质，Maruoka小组以手性联苯类化合物[(S)-6,6'-二甲基-3, 3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚]为重要前体合成出一系列联苯类手性季铵盐相转 移催化剂。这些联苯类手性季铵盐相转移催化剂运用到以N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯为底 物与不同的烷基类化合物反应(不对称烷基化反应)中，获得高产率和高选择性的N-二苯亚 甲基甘氨酸叔丁酯烷基化产物。Maruoka小组早期对联苯类衍生物(6,6'-二甲基-3,3'-二 叔丁基-5,5'–二溴 -2,2'-联苯酚)进行了手性拆分,以(R,R)-二苯基乙二胺为拆分剂,通 过与轴手性的联苯酚消旋体进行成盐反应对其进行了化学拆分,拆分后的单一联苯衍生物 的对映体过量值(ee值)>99％,然而,(R,R)-二苯基乙二胺作为拆分剂价格昂贵,不利于工 业化生产。因此,为了获得光学纯的联苯类催化剂骨架,急需开发更加实用的拆分方法。
技术实现要素：
本发明提供了一种基于廉价易得的(R)-2-甲氧基苯乙酸为拆分剂的2,2'-联苯酚 类化合物的化学拆分方法，操作简单，条件温和，并能达到较好的产率和高的立体选择性。 本发明以消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚和(R)-2- 甲氧基苯乙酰氯、氢化钠为原料，在无水四氢呋喃和室温条件下，生成单酯化产物和双酯化 产物，再用四氢铝锂还原，获得(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联 苯酚。该方法操作简单，条件温和，并能达到较好的产率。 本发明的上述技术目的通过以下技术方案实现： 一种经济实用的2,2'-联苯酚类化合物的拆分方法，包括将消旋体6,6'-二甲基 - 3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚和(R)-2-甲氧基苯乙酰氯、氢化钠溶于无水四氢 呋喃，在室温条件下，反应完成提纯得到单酯化产物和双酯化产物，再用四氢铝锂还原，获 得(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚； 消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚、氢化钠和(R)-2- 甲氧基苯乙酰氯的反应摩尔比为1:3:4；单酯化产物、双酯化产物与四氢铝锂的反应摩尔比 为1:2～3.5； 单酯化产物或双酯化产物的反应时间为4小时；单酯化产物或双酯化产物还原反 应时间为1小时； 所述的单酯化产物[(R,S)-3]、双酯化产物[(R,R,R)-4]、(S)/(R)-6,6'-二甲基- 3,3'- 二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚[(S)-1/(R)-1]的结构式分别为 3 CN 111574328 A 说 明 书 2/4 页 反应过程如下： 优选地，在室温条件下，单酯化产物或双酯化产物的反应时间为4小时；在 0℃至 室温条件下，单酯化产物或双酯化产物还原反应时间为1小时； 优选地，消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚、氢化钠和 (R)-2-甲氧基苯乙酰氯的反应摩尔比为1:3:4；单酯化产物、双酯化产物与四氢铝锂的反应 摩尔比为1:2～3.5； 优选地，采用价格低廉的(R)-2-甲氧基苯乙酸制备(R)-2-甲氧基苯乙酰氯； 优选地，单酯化产物或双酯化产物直接通过柱层析硅胶柱纯化(洗脱剂：乙酸乙 酯/二氯甲烷/正己烷，1:1:90～1:1:50)，可获得产率分别为49％和32％，再通过二氯甲烷/ 正己烷(1:2，体积比)重结晶，可获得非对映异构体的选择性大于 99％。 优选地，(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚化合物 通过柱层析硅胶柱快速分离(洗脱剂：正己烷)，可获得产率为96％,对映异构体的选择性大 于99％。 相对于现有技术，本发明具有如下的优点及效果： 本发明提供了一种经济实用的2,2'-联苯酚类化合物的拆分方法，拆分剂经济实 惠，操作简单，条件温和，并能达到较好的产率和高的立体选择性。 4 CN 111574328 A 说 明 书 3/4 页
