技术摘要：
本发明公开了一种环肽类化合物及其应用，该环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物可以制备PD‑1/PD‑L1通路抑制剂，在制备治疗肿瘤药物中有良好的应用前景。与单抗研究开发相比，PD‑1/PD‑L1抑制剂领域的肽类抑制剂却进展缓慢，所以研究开发抑制PD‑1/P 全部
背景技术：
PD-1又称CD279，是一种相对分子量为55000～60000的Ⅰ型跨膜蛋白，属免疫球蛋 白超家族成员，其结构主要包括胞外免疫球蛋白可变区(IgV)样结构域、疏水的跨膜区以及 胞内区。胞内区包括C端和N端氨基酸残基，含有2个独立的磷酸化作用位点，分别为免疫受 体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif,ITIM)和免疫受 体酪氨酸转换基序(immunoreceptor tyrosine based switch motif ,ITSM)。PD-1主要表 达于活化的CD4 T细胞、CD8 T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上， 促进T细胞的成熟。PD-1的配体属B7家族成员，包括PD-L1(又名B7-H1，CD274)和PD-L2(又名 B7-DC)，两者均高表达于胎盘组织；低表达于脾脏、淋巴结、胸腺；脑组织中无表达。其中， PD-L1同是Ⅰ型跨膜蛋白，主要表达于抗原提呈细胞、B细胞、T细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮 细胞等。PD-1及PD-L1共同组成PD-1/PD-L1信号通路，抑制生长因子的生成和细胞增殖，并 对T细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用。PD-1/PD-L1通路激活后，在癌症、妊娠、组织 移植以及自身免疫病中抑制免疫系统。目前PD-1/PD-L1抑制剂的开发主要集中在单克隆抗 体领域，已有Nivolumab,Lambrolizumab,Atezolizumab,Durvalumab,Avelumab等单抗在国 内外上市，可用于治疗非小细胞肺癌，黑色素瘤等常规治疗方法效果不佳的疾病具有明显 的治疗效果。与单抗研究开发相比，该领域的肽类抑制剂却进展缓慢。所以研究开发抑制 PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂具有重要的临床意义。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的在于提供一种环肽类化合物及其应用，该化合物为PD-1/ PD-L1抑制剂，影响抑制生长因子的生成和细胞增殖。本发明的另一个目的是指出该化合物 在制备治疗乳腺癌、黑色素瘤药物中有良好的应用前景。 技术方案：本发明所述的环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合 物，该化合物结构如通式(I)所示： 11 CN 111574592 A 说 明 书 2/24 页 R1选自于下列结构或其立体异构或消旋体中的一种： -Me[Ala]、-CH2CH(CH3) 2[Leu]、Me(Et)CH-[Ile]、-CH2NMe2[4-aza-leu]、 CH3CH2CH2CH2-[Nle]-CH2CH2CH(CH3)2[HOLeu]、 [Cpa]； R2选自于下列结构或其立体异构或消旋体中的一种： -Me[Ala]、-CH2CH(CH3) 2[Leu]、Me(Et)CH-[Ile]、-CH2NMe2[4-aza-leu]、 CH3CH2CH2CH2-[Nle]-CH2CH2CH(CH3)2[HOLeu]、 [Cpa]、Ph(4-Ph)-CH2-[4-Ph-Phe]、 PhCH2-[Phe]、4-OH-Phe[Tyr]； R3选自于下列结构或其立体异构或消旋体中的一种： -CH2NH2[Dap]、-CH2CH2NH2[Dab]、-CH2CH2CH2NH2[Orn]、-CH2CH2CH2CH2NH2[Lys]、 [His]； R4、R5选自于下列结构或其立体异构或消旋体中的一种： 12 CN 111574592 A 说 明 书 3/24 页 R6选自于下列结构或其立体异构或消旋体中的一种： -CH2CONH2[Asn]、-CH2CH2CONH2[Gln]、CH2CH2CH2NHC(N)NH2[Arg]、CH2CH- 2CH2NHCONH2[Cit]、CH2NHCONH2[Alb]； R7，R8选自于下列结构或其立体异构或消旋体中的一种： R9选自于下列结构中的一种： -H[Phe]，-NH2[4-NH2-Phe]，-NHMe[4-NHMe-Phe]，-NMe2[4-NMe2-Phe]，-OH[Tyr]，- OMe[OMe-Tyr]，-Ph[4-Ph-Phe]； L选自于下列结构中的一种： 波浪线指代连接方式。 所述的环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物，所述环肽类化 13 CN 111574592 A 说 明 书 4/24 页 合物选自下述化合物： 14 CN 111574592 A 说 明 书 5/24 页 15 CN 111574592 A 说 明 书 6/24 页 16 CN 111574592 A 说 明 书 7/24 页 17 CN 111574592 A 说 明 书 8/24 页 18 CN 111574592 A 说 明 书 9/24 页 药物组合物，包含所述的环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合 物。 所述的药物组合物，所述环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合 物添加一种或多种药学上的辅料制成制剂。 所述的药物组合物，所述药学上的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润 剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂或稳定剂。 所述的药物组合物，所述制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射 剂。 所述的环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物在制备PD-1/PD- L1通路抑制剂中的应用。 所述的环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物在制备T细胞免 疫活性增强剂中的应用。 所述的环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物或所述的药物组 合物在制备预防或治疗乳腺癌、黑色素瘤药物中的应用。 所述预防或治疗乳腺癌、黑色素瘤药物为乳腺癌、黑色素瘤免疫治疗药物或乳腺 癌、黑色素瘤化疗药物或乳腺癌、黑色素瘤靶向治疗药物。 有益效果：本发明提供的环肽类化合物，可制备PD-1/PD-L1抑制剂，影响抑制生长 19 CN 111574592 A 说 明 书 10/24 页 因子的生成和细胞增殖，并对T细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用，在制备治疗乳腺 癌、黑色素瘤药物中有良好的应用前景。
本发明公开了一种环肽类化合物及其应用，该环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物可以制备PD‑1/PD‑L1通路抑制剂，在制备治疗肿瘤药物中有良好的应用前景。与单抗研究开发相比，PD‑1/PD‑L1抑制剂领域的肽类抑制剂却进展缓慢，所以研究开发抑制PD‑1/P 全部
背景技术：
PD-1又称CD279，是一种相对分子量为55000～60000的Ⅰ型跨膜蛋白，属免疫球蛋 白超家族成员，其结构主要包括胞外免疫球蛋白可变区(IgV)样结构域、疏水的跨膜区以及 胞内区。胞内区包括C端和N端氨基酸残基，含有2个独立的磷酸化作用位点，分别为免疫受 体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif,ITIM)和免疫受 体酪氨酸转换基序(immunoreceptor tyrosine based switch motif ,ITSM)。PD-1主要表 达于活化的CD4 T细胞、CD8 T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上， 促进T细胞的成熟。PD-1的配体属B7家族成员，包括PD-L1(又名B7-H1，CD274)和PD-L2(又名 B7-DC)，两者均高表达于胎盘组织；低表达于脾脏、淋巴结、胸腺；脑组织中无表达。其中， PD-L1同是Ⅰ型跨膜蛋白，主要表达于抗原提呈细胞、B细胞、T细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮 细胞等。PD-1及PD-L1共同组成PD-1/PD-L1信号通路，抑制生长因子的生成和细胞增殖，并 对T细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用。PD-1/PD-L1通路激活后，在癌症、妊娠、组织 移植以及自身免疫病中抑制免疫系统。目前PD-1/PD-L1抑制剂的开发主要集中在单克隆抗 体领域，已有Nivolumab,Lambrolizumab,Atezolizumab,Durvalumab,Avelumab等单抗在国 内外上市，可用于治疗非小细胞肺癌，黑色素瘤等常规治疗方法效果不佳的疾病具有明显 的治疗效果。与单抗研究开发相比，该领域的肽类抑制剂却进展缓慢。所以研究开发抑制 PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂具有重要的临床意义。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的在于提供一种环肽类化合物及其应用，该化合物为PD-1/ PD-L1抑制剂，影响抑制生长因子的生成和细胞增殖。本发明的另一个目的是指出该化合物 在制备治疗乳腺癌、黑色素瘤药物中有良好的应用前景。 技术方案：本发明所述的环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合 物，该化合物结构如通式(I)所示： 11 CN 111574592 A 说 明 书 2/24 页 R1选自于下列结构或其立体异构或消旋体中的一种： -Me[Ala]、-CH2CH(CH3) 2[Leu]、Me(Et)CH-[Ile]、-CH2NMe2[4-aza-leu]、 CH3CH2CH2CH2-[Nle]-CH2CH2CH(CH3)2[HOLeu]、 [Cpa]； R2选自于下列结构或其立体异构或消旋体中的一种： -Me[Ala]、-CH2CH(CH3) 2[Leu]、Me(Et)CH-[Ile]、-CH2NMe2[4-aza-leu]、 CH3CH2CH2CH2-[Nle]-CH2CH2CH(CH3)2[HOLeu]、 [Cpa]、Ph(4-Ph)-CH2-[4-Ph-Phe]、 PhCH2-[Phe]、4-OH-Phe[Tyr]； R3选自于下列结构或其立体异构或消旋体中的一种： -CH2NH2[Dap]、-CH2CH2NH2[Dab]、-CH2CH2CH2NH2[Orn]、-CH2CH2CH2CH2NH2[Lys]、 [His]； R4、R5选自于下列结构或其立体异构或消旋体中的一种： 12 CN 111574592 A 说 明 书 3/24 页 R6选自于下列结构或其立体异构或消旋体中的一种： -CH2CONH2[Asn]、-CH2CH2CONH2[Gln]、CH2CH2CH2NHC(N)NH2[Arg]、CH2CH- 2CH2NHCONH2[Cit]、CH2NHCONH2[Alb]； R7，R8选自于下列结构或其立体异构或消旋体中的一种： R9选自于下列结构中的一种： -H[Phe]，-NH2[4-NH2-Phe]，-NHMe[4-NHMe-Phe]，-NMe2[4-NMe2-Phe]，-OH[Tyr]，- OMe[OMe-Tyr]，-Ph[4-Ph-Phe]； L选自于下列结构中的一种： 波浪线指代连接方式。 所述的环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物，所述环肽类化 13 CN 111574592 A 说 明 书 4/24 页 合物选自下述化合物： 14 CN 111574592 A 说 明 书 5/24 页 15 CN 111574592 A 说 明 书 6/24 页 16 CN 111574592 A 说 明 书 7/24 页 17 CN 111574592 A 说 明 书 8/24 页 18 CN 111574592 A 说 明 书 9/24 页 药物组合物，包含所述的环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合 物。 所述的药物组合物，所述环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合 物添加一种或多种药学上的辅料制成制剂。 所述的药物组合物，所述药学上的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润 剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂或稳定剂。 所述的药物组合物，所述制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射 剂。 所述的环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物在制备PD-1/PD- L1通路抑制剂中的应用。 所述的环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物在制备T细胞免 疫活性增强剂中的应用。 所述的环肽类化合物及其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物或所述的药物组 合物在制备预防或治疗乳腺癌、黑色素瘤药物中的应用。 所述预防或治疗乳腺癌、黑色素瘤药物为乳腺癌、黑色素瘤免疫治疗药物或乳腺 癌、黑色素瘤化疗药物或乳腺癌、黑色素瘤靶向治疗药物。 有益效果：本发明提供的环肽类化合物，可制备PD-1/PD-L1抑制剂，影响抑制生长 19 CN 111574592 A 说 明 书 10/24 页 因子的生成和细胞增殖，并对T细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用，在制备治疗乳腺 癌、黑色素瘤药物中有良好的应用前景。
