技术摘要：
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、包含本发明化合物的药物组合物、用于制造本发明化合物的方法、及其治疗用途。
背景技术：
“肌节”为存在于心肌及骨骼肌中由相互交错的细丝及粗丝构成的精细组织化细 胞结构；其占心脏细胞体积的近60％。粗丝由“肌球蛋白”构成，肌球蛋白为一种负责将化学 能(ATP水解)转化为力及定向运动的蛋白质。肌球蛋白及其功能相关的同类称为马达蛋白。 细丝由蛋白质复合物构成。“肌动蛋白”(一种丝状聚合物)为这些蛋白质中的一种，其为肌 球蛋白在力产生过程中拉动的作用物。与肌动蛋白结合的为一组调节蛋白，亦即“肌钙蛋白 复合物”及“原肌球蛋白”，其使得肌动蛋白-肌球蛋白的相互作用依赖于细胞内Ca2 水平的 变化。随着每一次心跳，Ca2 水平上升及下降，引发心肌收缩及随后心肌松弛。肌节的每一个 组分均有助于其收缩反应。 肌球蛋白为所有马达蛋白中研究最广泛的。在人类细胞的十三种不同类型的肌球 蛋白中，肌球蛋白II类负责骨骼肌、心肌及平滑肌的收缩。此类肌球蛋白在氨基酸组成及总 体结构上与其他12种不同类别的肌球蛋白显著不同。肌球蛋白II由两个球状头部结构域组 成，这些球状头部结构域由一条长的α螺旋盘绕尾巴连接在一起，该尾巴与其他肌球蛋白II 组装形成肌节粗丝的核心。球状头部有一个催化结构域，肌球蛋白的肌动蛋白结合及ATP功 能在此处发生。一旦与肌动蛋白丝结合，磷酸盐的释放(参见ATP至ADP)导致催化结构域结 构构型的改变，继而改变自球状头部延伸的轻链结合杠杆臂结构域的取向；此运动称为动 力冲程。与肌动蛋白有关的肌球蛋白头部取向的这种变化导致其作为一部分的粗丝相对于 其结合的细肌动蛋白丝移动。球状头部自肌动蛋白丝脱离结合(亦经Ca2 调节)，外加催化结 构域及轻链回复至其起始构型/取向，完成收缩及松弛循环。 哺乳动物的心肌由两种形式的心肌肌球蛋白即α心肌肌球蛋白及β心肌肌球蛋白 组成，该两种形式的心肌肌球蛋白经充分表征。β形式为成年人心肌的主要形式(>90％)。已 观察到这两种形式在人类心力衰竭病况下在转录及翻译水平上均受到调节，其中α形式在 心力衰竭时下调。 已确定所有人类骨骼肌、心肌及平滑肌肌球蛋白的序列。虽然心肌α及β肌球蛋白 非常相似(93％的一致性)，但其均与人类平滑肌有很大不同(42％的一致性)，且与骨骼肌 肌球蛋白更密切相关(80％的一致性)。便利的是，心肌肌球蛋白在哺乳动物物种中非常保 守。例如，α及β心肌肌球蛋白在人类及大鼠之间的保守性>96％，且猪心肌β肌球蛋白的可用 250残基序列与相应的人类心肌β肌球蛋白序列100％保守。此类序列保守有助于在基于动 物的心力衰竭模型中研究基于肌球蛋白的治疗剂的可预测性。 心脏肌节的组分为治疗心力衰竭呈现了目标，例如通过增加收缩性或促进完全松 弛来分别调节收缩及舒张功能。 11 CN 111601798 A 说 明 书 2/442 页 充血性心力衰竭(“CHF”)并非一种特定疾病，而是一系列病征及症状，这些病征及 症状全部是由于心脏不能通过增加心输出量来充分响应运动而引起。与CHF相关的主要病 理生理学为收缩功能障碍，亦即心脏收缩能力受损(导致每次心跳喷射的血液量减少)。伴 有心室腔代偿性扩张的收缩功能障碍导致最常见的心力衰竭形式，亦即“扩张型心肌病”， 其通常被认为与CHF相同。与收缩功能障碍相反的是舒张功能障碍，亦即用血液填充心室的 能力受损，即使保留左心室功能亦可导致心力衰竭。充血性心力衰竭最终与心肌细胞本身 的不正常功能(包括其收缩及松弛能力的降低)有关。 许多相同的潜在病况可引起收缩和/或舒张功能障碍，诸如动脉粥样硬化、高血 压、病毒感染、瓣膜功能障碍及遗传性病症。患有这些病况的患者通常表现出相同的典型症 状：呼吸短促、水肿及过度疲劳。在大约一半患有扩张型心肌病的患者中，其心脏功能障碍 的原因为因冠状动脉粥样硬化所致的缺血性心脏病。这些患者有单发心肌梗塞或多发心肌 梗塞；此处，随之而来的瘢痕形成及重塑导致扩张及低收缩心脏的发展。有时无法鉴别病原 体，因此该疾病被称为“特发性扩张型心肌病”。无论缺血或其他原因，扩张型心肌病患者的 预后极差，发病率过高且死亡率高。 随着人口老龄化以及心脏病专家在降低缺血性心脏病(CHF最常见的前奏)死亡率 方面愈加成功，CHF的患病率已增长至流行病的比例。美国大约有460万人经诊断患有CHF； 65岁以后此类诊断的发生率接近10/1000。CHF住院通常为门诊治疗不当的结果。CHF的出院 人数从377,000人(1979年)增加到970,000人(2002年)，使CHF成为65岁及以上人群中最常 见的出院诊断。CHF的五年死亡率接近50％。因此，虽然在过去几年中心脏病疗法已大大改 善且预期寿命有所延长，但仍在继续寻求新的更好的疗法，特别是对于CHF。 “急性”充血性心力衰竭(也称为急性“失代偿”心力衰竭)包括由多种原因导致的 心脏功能的急剧下降。例如，在已经患有充血性心力衰竭的患者中，即使在静息状态下，新 的心肌梗塞、停药及饮食不慎亦可能导致水肿液积聚及代谢不足。在此急性发作期间增加 心脏功能的治疗剂可帮助缓解此代谢不足且加速水肿的消除，有助于恢复至更稳定的“代 偿”充血性心力衰竭状态。患有非常晚期充血性心力衰竭的患者，特别是处于疾病末期的患 者，亦可受益于增加心脏功能的治疗剂，例如用于在等待心脏移植时保持稳定。可例如通过 施用帮助停止或减慢的心脏恢复正常功能的药剂向摆脱旁路泵的患者提供其他潜在益处。 患有舒张功能障碍(心肌松弛不足)的患者可受益于调节松弛的治疗剂。 强心药(inotrope)为增加心脏收缩能力的药物。总体而言，目前所有的强心药均 未能达到心力衰竭治疗的黄金标准，亦即延长患者存活时间。此外，目前的药剂对心脏组织 的选择性差，部分导致公认的限制其使用的副作用。尽管如此，静脉注射强心药仍广泛用于 急性心力衰竭(例如，允许恢复口服药物或将患者与心脏移植联系起来)，而在慢性心力衰 竭中，口服地高辛(digoxin)用作强心药以减轻患者症状、提高生活质量、减少住院率。 目前的肌力疗法通过腺苷酰环化酶途径增加钙瞬变，或通过抑制磷酸二酯酶 (PDE)延迟cAMP降解来改善收缩性，磷酸二酯酶可能对心力衰竭患者有害。 需要新方法来改善充血性心力衰竭期间的心脏功能。仍然需要利用不同作用机制 且可在短期及长期缓解症状、安全性及患者死亡率方面具有更好结果的药剂。 12 CN 111601798 A 说 明 书 3/442 页
技术实现要素：
本发明提供活化心脏肌节的新化合物。特别地，本发明化合物可结合肌钙蛋白C/ 肌钙蛋白I界面以增加心脏肌节的活性。 在一个方面中，本发明提供调节心脏肌节活性的双酰胺化合物。优选地，本发明的 双酰胺化合物为肌钙蛋白活化剂界面以增加心脏肌节的活性。在一些实施例中，本发明的 双酰胺化合物为活化心脏肌节的肌钙蛋白活化剂。在一些实施例中，本发明的双酰胺化合 物为增加心脏肌节的活性的肌钙蛋白活化剂。在某些优选应用中，本发明的双酰胺化合物 为通过与肌钙蛋白C及肌钙蛋白I界面结合而活化心脏肌节的化合物。 本发明的双酰胺化合物为根据式(I)的化合物及盐： 还提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅助剂及至少一 种式(I)或其子式的化合物。 还提供一种经包装的药物组合物，其包括含有药学上可接受的赋形剂、载体或辅 助剂及至少一种式(I)或其子式的化合物的药物组合物，及使用该组合物治疗心脏病患者 的说明书。 还提供一种治疗哺乳动物心脏病的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治 疗有效量的至少一种式(I)或其子式的化合物或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅助 剂及至少一种式(I)或其子式的化合物的药物组合物。 还提供一种调节哺乳动物心脏肌节的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用 治疗有效量的至少一种式(I)或其子式的化合物或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅 助剂及至少一种式(I)或其子式的化合物的药物组合物。 还提供一种增强肌钙蛋白C、肌钙蛋白I或肌钙蛋白C与肌钙蛋白I的界面以增加哺 乳动物心脏肌节的活性的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的至少一 种式(I)或其子式的化合物或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅助剂及至少一种式(I) 或其子式的化合物的药物组合物。 还提供至少一种式I或其子式的化合物在制造用于治疗心脏病的药物中的用途。 根据以下详细描述，本领域普通技术人员将清楚其他方面及实施例。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、包含本发明化合物的药物组合物、用于制造本发明化合物的方法、及其治疗用途。
背景技术：
“肌节”为存在于心肌及骨骼肌中由相互交错的细丝及粗丝构成的精细组织化细 胞结构；其占心脏细胞体积的近60％。粗丝由“肌球蛋白”构成，肌球蛋白为一种负责将化学 能(ATP水解)转化为力及定向运动的蛋白质。肌球蛋白及其功能相关的同类称为马达蛋白。 细丝由蛋白质复合物构成。“肌动蛋白”(一种丝状聚合物)为这些蛋白质中的一种，其为肌 球蛋白在力产生过程中拉动的作用物。与肌动蛋白结合的为一组调节蛋白，亦即“肌钙蛋白 复合物”及“原肌球蛋白”，其使得肌动蛋白-肌球蛋白的相互作用依赖于细胞内Ca2 水平的 变化。随着每一次心跳，Ca2 水平上升及下降，引发心肌收缩及随后心肌松弛。肌节的每一个 组分均有助于其收缩反应。 肌球蛋白为所有马达蛋白中研究最广泛的。在人类细胞的十三种不同类型的肌球 蛋白中，肌球蛋白II类负责骨骼肌、心肌及平滑肌的收缩。此类肌球蛋白在氨基酸组成及总 体结构上与其他12种不同类别的肌球蛋白显著不同。肌球蛋白II由两个球状头部结构域组 成，这些球状头部结构域由一条长的α螺旋盘绕尾巴连接在一起，该尾巴与其他肌球蛋白II 组装形成肌节粗丝的核心。球状头部有一个催化结构域，肌球蛋白的肌动蛋白结合及ATP功 能在此处发生。一旦与肌动蛋白丝结合，磷酸盐的释放(参见ATP至ADP)导致催化结构域结 构构型的改变，继而改变自球状头部延伸的轻链结合杠杆臂结构域的取向；此运动称为动 力冲程。与肌动蛋白有关的肌球蛋白头部取向的这种变化导致其作为一部分的粗丝相对于 其结合的细肌动蛋白丝移动。球状头部自肌动蛋白丝脱离结合(亦经Ca2 调节)，外加催化结 构域及轻链回复至其起始构型/取向，完成收缩及松弛循环。 哺乳动物的心肌由两种形式的心肌肌球蛋白即α心肌肌球蛋白及β心肌肌球蛋白 组成，该两种形式的心肌肌球蛋白经充分表征。β形式为成年人心肌的主要形式(>90％)。已 观察到这两种形式在人类心力衰竭病况下在转录及翻译水平上均受到调节，其中α形式在 心力衰竭时下调。 已确定所有人类骨骼肌、心肌及平滑肌肌球蛋白的序列。虽然心肌α及β肌球蛋白 非常相似(93％的一致性)，但其均与人类平滑肌有很大不同(42％的一致性)，且与骨骼肌 肌球蛋白更密切相关(80％的一致性)。便利的是，心肌肌球蛋白在哺乳动物物种中非常保 守。例如，α及β心肌肌球蛋白在人类及大鼠之间的保守性>96％，且猪心肌β肌球蛋白的可用 250残基序列与相应的人类心肌β肌球蛋白序列100％保守。此类序列保守有助于在基于动 物的心力衰竭模型中研究基于肌球蛋白的治疗剂的可预测性。 心脏肌节的组分为治疗心力衰竭呈现了目标，例如通过增加收缩性或促进完全松 弛来分别调节收缩及舒张功能。 11 CN 111601798 A 说 明 书 2/442 页 充血性心力衰竭(“CHF”)并非一种特定疾病，而是一系列病征及症状，这些病征及 症状全部是由于心脏不能通过增加心输出量来充分响应运动而引起。与CHF相关的主要病 理生理学为收缩功能障碍，亦即心脏收缩能力受损(导致每次心跳喷射的血液量减少)。伴 有心室腔代偿性扩张的收缩功能障碍导致最常见的心力衰竭形式，亦即“扩张型心肌病”， 其通常被认为与CHF相同。与收缩功能障碍相反的是舒张功能障碍，亦即用血液填充心室的 能力受损，即使保留左心室功能亦可导致心力衰竭。充血性心力衰竭最终与心肌细胞本身 的不正常功能(包括其收缩及松弛能力的降低)有关。 许多相同的潜在病况可引起收缩和/或舒张功能障碍，诸如动脉粥样硬化、高血 压、病毒感染、瓣膜功能障碍及遗传性病症。患有这些病况的患者通常表现出相同的典型症 状：呼吸短促、水肿及过度疲劳。在大约一半患有扩张型心肌病的患者中，其心脏功能障碍 的原因为因冠状动脉粥样硬化所致的缺血性心脏病。这些患者有单发心肌梗塞或多发心肌 梗塞；此处，随之而来的瘢痕形成及重塑导致扩张及低收缩心脏的发展。有时无法鉴别病原 体，因此该疾病被称为“特发性扩张型心肌病”。无论缺血或其他原因，扩张型心肌病患者的 预后极差，发病率过高且死亡率高。 随着人口老龄化以及心脏病专家在降低缺血性心脏病(CHF最常见的前奏)死亡率 方面愈加成功，CHF的患病率已增长至流行病的比例。美国大约有460万人经诊断患有CHF； 65岁以后此类诊断的发生率接近10/1000。CHF住院通常为门诊治疗不当的结果。CHF的出院 人数从377,000人(1979年)增加到970,000人(2002年)，使CHF成为65岁及以上人群中最常 见的出院诊断。CHF的五年死亡率接近50％。因此，虽然在过去几年中心脏病疗法已大大改 善且预期寿命有所延长，但仍在继续寻求新的更好的疗法，特别是对于CHF。 “急性”充血性心力衰竭(也称为急性“失代偿”心力衰竭)包括由多种原因导致的 心脏功能的急剧下降。例如，在已经患有充血性心力衰竭的患者中，即使在静息状态下，新 的心肌梗塞、停药及饮食不慎亦可能导致水肿液积聚及代谢不足。在此急性发作期间增加 心脏功能的治疗剂可帮助缓解此代谢不足且加速水肿的消除，有助于恢复至更稳定的“代 偿”充血性心力衰竭状态。患有非常晚期充血性心力衰竭的患者，特别是处于疾病末期的患 者，亦可受益于增加心脏功能的治疗剂，例如用于在等待心脏移植时保持稳定。可例如通过 施用帮助停止或减慢的心脏恢复正常功能的药剂向摆脱旁路泵的患者提供其他潜在益处。 患有舒张功能障碍(心肌松弛不足)的患者可受益于调节松弛的治疗剂。 强心药(inotrope)为增加心脏收缩能力的药物。总体而言，目前所有的强心药均 未能达到心力衰竭治疗的黄金标准，亦即延长患者存活时间。此外，目前的药剂对心脏组织 的选择性差，部分导致公认的限制其使用的副作用。尽管如此，静脉注射强心药仍广泛用于 急性心力衰竭(例如，允许恢复口服药物或将患者与心脏移植联系起来)，而在慢性心力衰 竭中，口服地高辛(digoxin)用作强心药以减轻患者症状、提高生活质量、减少住院率。 目前的肌力疗法通过腺苷酰环化酶途径增加钙瞬变，或通过抑制磷酸二酯酶 (PDE)延迟cAMP降解来改善收缩性，磷酸二酯酶可能对心力衰竭患者有害。 需要新方法来改善充血性心力衰竭期间的心脏功能。仍然需要利用不同作用机制 且可在短期及长期缓解症状、安全性及患者死亡率方面具有更好结果的药剂。 12 CN 111601798 A 说 明 书 3/442 页
技术实现要素：
本发明提供活化心脏肌节的新化合物。特别地，本发明化合物可结合肌钙蛋白C/ 肌钙蛋白I界面以增加心脏肌节的活性。 在一个方面中，本发明提供调节心脏肌节活性的双酰胺化合物。优选地，本发明的 双酰胺化合物为肌钙蛋白活化剂界面以增加心脏肌节的活性。在一些实施例中，本发明的 双酰胺化合物为活化心脏肌节的肌钙蛋白活化剂。在一些实施例中，本发明的双酰胺化合 物为增加心脏肌节的活性的肌钙蛋白活化剂。在某些优选应用中，本发明的双酰胺化合物 为通过与肌钙蛋白C及肌钙蛋白I界面结合而活化心脏肌节的化合物。 本发明的双酰胺化合物为根据式(I)的化合物及盐： 还提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅助剂及至少一 种式(I)或其子式的化合物。 还提供一种经包装的药物组合物，其包括含有药学上可接受的赋形剂、载体或辅 助剂及至少一种式(I)或其子式的化合物的药物组合物，及使用该组合物治疗心脏病患者 的说明书。 还提供一种治疗哺乳动物心脏病的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治 疗有效量的至少一种式(I)或其子式的化合物或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅助 剂及至少一种式(I)或其子式的化合物的药物组合物。 还提供一种调节哺乳动物心脏肌节的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用 治疗有效量的至少一种式(I)或其子式的化合物或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅 助剂及至少一种式(I)或其子式的化合物的药物组合物。 还提供一种增强肌钙蛋白C、肌钙蛋白I或肌钙蛋白C与肌钙蛋白I的界面以增加哺 乳动物心脏肌节的活性的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的至少一 种式(I)或其子式的化合物或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅助剂及至少一种式(I) 或其子式的化合物的药物组合物。 还提供至少一种式I或其子式的化合物在制造用于治疗心脏病的药物中的用途。 根据以下详细描述，本领域普通技术人员将清楚其他方面及实施例。
