技术摘要：
本发明公开了利用基于logistic回归的多发性骨髓瘤诊断模型开发的系统及其应用。本发明所保护的一个技术方案是包括识别性别和检测白蛋白含量和血红蛋白含量的系统在制备筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用。本发明的实施例中通过对所构建诊断模型进行验证发现 全部
背景技术：
多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞性恶性肿瘤，它是最常见的血液系统恶性肿瘤之 一，其特征是骨髓中浆细胞的克隆增殖，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，伴有广 泛的骨溶解或骨质疏松、贫血、感染、肾功能损害等临床表现。由于MM发病隐匿，临床症状多 样，可能导致误诊、漏诊，很多患者往往是在疾病的晚期才被诊断出来，这可能会使患者错 过最佳的治疗机会。尽管近年来MM的治疗取得了一些进展，但其预后较差，其遗传和分子机 制尚不清楚。 标准筛查工作包括骨髓活检、血清和尿液蛋白电泳、免疫固定电泳、血清或尿液中 免疫球蛋白的定量、常规实验室检测和骨影像学检查。由于目前对MM诊断的实验室检测普 遍具有检测时间较长，费用较高，且某些项目检测具有侵入性。因此，迫切的需要开发一种 非侵入性、经济、简便、高特异性和敏感性的多发性骨髓瘤评估或筛查方法。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是如何筛查多发性骨髓瘤患者或如何改良多发性骨 髓瘤的诊断技术。 为了解决上述技术问题，本发明首先提供了M1或M2在制备筛查或辅助筛查多发性 骨髓瘤患者产品中的应用；所述M2为M21或M22，所述M21包括识别性别和检测白蛋白含量和血 红蛋白含量的系统，所述M22包括识别性别和检测白蛋白含量的系统；所述M1为M11或M12，所 述M11包括检测白蛋白含量和血红蛋白含量的系统，所述M12包括检测白蛋白含量的系统。 上述应用中，所述M11包括白蛋白和血红蛋白，所述M12包括白蛋白，所述M21包括 白蛋白和血红蛋白，所述M22包括白蛋白。所述白蛋白可作为定量检测的标准品(如作为光 谱、色谱或/和质谱检测白蛋白含量方法中的标准品或作为酶联免疫反应检测白蛋白含量 方法中的标准品)。所述血红蛋白可作为定量检测的标准品(如作为光谱、色谱或/和质谱检测 血红蛋白含量方法中的标准品或作为酶联免疫反应检测血红蛋白含量方法中的标准品)。 上述应用中，所述M21可包括白蛋白的特异性结合物(能与白蛋白特异结合的物 质，如阴离子染料或抗白蛋白的抗体或与白蛋白特异结合的适配体(Aptamer)或其它特异 结合分子)和血红蛋白的特异性结合物(能与血红蛋白特异结合的物质，如阴离子表面活性 剂或抗血红蛋白的抗体与血红蛋白特异结合的适配体(Aptamer)或其它特异结合分子)；所 述M11可包括白蛋白的特异性结合物(能与白蛋白特异结合的物质，如阴离子染料或抗白蛋 白的抗体或与白蛋白特异结合的适配体(Aptamer)或其它特异结合分子)和血红蛋白的特 异性结合物(能与血红蛋白特异结合的物质，如阴离子表面活性剂或抗血红蛋白的抗体与 4 CN 111613327 A 说 明 书 2/13 页 血红蛋白特异结合的适配体(Aptamer)或其它特异结合分子)。 上述应用中，所述阴离子染料具体可为溴甲酚绿(BCG)，所述阴离子表面活性剂具 体可为硫酸月桂脂钠(SLS)。 上述应用中，所述M21可包括检测白蛋白含量的系统和检测血红蛋白含量的系统； 所述M11可包括检测白蛋白含量的系统和检测血红蛋白含量的系统。所述检测白蛋白含量 的系统可为检测ALB含量所需的试剂和/或仪器；所述检测血红蛋白含量的系统可为检测HB 含量所需的试剂和/或仪器。 上述应用中，所述检测白蛋白的试剂和/或仪器具体可为白蛋白测定试剂盒(溴甲 酚绿法)和/或SIEMENS ADVIA 2400仪器；所述检测血红蛋白的试剂和/或仪器具体可为血 细胞分析用溶血剂试剂盒所需的试剂和/或SYSMEX XE-2100仪器。 上述应用中，所述M21还包括数据处理装置，所述数据处理装置用于根据待测对象 的性别、白蛋白含量和血红蛋白含量确定所述待测对象是否为多发性骨髓瘤患者。 上述数据处理装置根据式I给出MM index值，并根据所述MM index确定所述待测 对象是否为多发性骨髓瘤患者，所述式I为 式1中，gender为性别取值，性别为男时，gender取值为1；性别为女时，gender取值 为2；ALB为血清中白蛋白含量，单位为g/L；HB为全血中血红蛋白含量，单位为g/L，MM index 为多发性骨髓瘤诊断指数。上述应用中，所述M21还包括可读性载体，所述可读性载体记载 式I或给出所述式I，所述式I为 式1中，gender为性别取值，性别为男时，gender取值为1；性别为女时，gender取值 为2；ALB为血清中白蛋白含量，单位为g/L；HB为全血中血红蛋白含量，单位为g/L，MM index 为多发性骨髓瘤诊断指数。 当所述可读性载体记载式I时，所述可读性载体为产品说明书；当所述可读性载体 给出式I时，所述可读性载体为计算机可读载体。 上述应用中，所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品的检测样本为全血和/ 或血清。所述检测样本可来自黄种人。所述全血和/或血清可来自外周静脉血。 上述应用中，所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品的检测对象包括全血中 血红蛋白含量和/或血清中白蛋白含量。 上文中，所述系统可为产品和/或试剂盒。 为解决上述技术问题，本发明还提供了下述P1-P9任意一种应用： P1、白蛋白和血红蛋白在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品 中的应用， P2、白蛋白在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用， P3、白蛋白、血红蛋白和上文中所述的可读性载体在制备上文中所述筛查或辅助 筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用， P4、白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物在制备上文中所述筛查或 辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用， 5 CN 111613327 A 说 明 书 3/13 页 P5、白蛋白的特异性结合物在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者 产品中的应用， P6、白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物和上文中所述的可读性载 体在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用， P7、白蛋白、血红蛋白、白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物在制备 上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用， P8、白蛋白、血红蛋白、白蛋白的特异性结合物、血红蛋白的特异性结合物和上文 中所述的可读性载体在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用， P9、性别、血红蛋白含量和白蛋白含量作为多发性骨髓瘤标志物在筛查或辅助筛 查多发性骨髓瘤患者中的应用。 在实际应用中，当MM index≤28时，提示受试者患有多发性骨髓瘤，当MM index> 28，提示受试者患有多发性骨髓瘤的诊断不成立。 本发明与现有技术相比具有以下优点： 1、本发明首先采用回归系数确定回归方程的方法建立多发性骨髓瘤诊断模型，首 先采用全自动生化分析仪和血细胞分析仪对各血液样品进行临床常规实验室指标检测分 析，通过对多发性骨髓瘤患者与健康对照者一般临床资料和常规实验室指标的差异性进行 比较，结合非参数检验和二元Logistic逐步回归分析法最终确定性别、白蛋白和血红蛋白 为多发性骨髓瘤的3种显著性影响因素，并基于这3种显著性影响因素建立多发性骨髓瘤诊 断模型： 本发明只需获得待检测者的性别和对白蛋白和血红蛋白进行检测分析即可检出 多发性骨髓瘤，提高了多发性骨髓瘤诊断的准确性和特异性，避免了对患者的侵袭性操作 伤害，有利于多发性骨髓瘤的及时诊出。 2、本发明多发性骨髓瘤诊断模型中MM index的截断值为28时，该诊断模型具有最 佳的诊断效能，能够高效、准确的区分出多发性骨髓瘤患者与健康人群。 3、本发明以临床样本作为研究对象，通过经典的统计方法构建多发性骨髓瘤诊断 模型，并结合实际临床病例对该诊断模型的诊断效能进行了验证。由此得到的基于性别和 血液中白蛋白、血红蛋白三种影响因素建立的诊断模型贴近临床实际，具有较好的应用价 值和前景。 4、本发明首次发现性别和血清中白蛋白、全血中血红蛋白水平变化与多发性骨髓 瘤发病密切相关，并在该发现基础上构建多发性骨髓瘤诊断模型，该模型应用过程中只需 要采集患者外周血样进行分析检测即可完成诊断，检查结果不依赖主观判断，客观可靠，避 免了检查者主观经验造成的漏诊和误诊。因此，本发明的多发性骨髓瘤诊断模型应用时取 材简单易得，且灵敏度高，能够无创、高效、准确的区分多发性骨髓瘤患者与健康人群，适宜 推广使用。 附图说明 图1为血液中标志物白蛋白(ALB)、血红蛋白(Hb)和作为诊断模型效能评价指标的 6 CN 111613327 A 说 明 书 4/13 页 MM index的两组人群水平比较，其中，MM代表多发性骨髓瘤患者人群，Non-MM代表健康人群。 图2为多发性骨髓瘤诊断模型的受试者工作特征曲线图。 图3为多发性骨髓瘤诊断模型的验证人群的受试者工作特征曲线图。
本发明公开了利用基于logistic回归的多发性骨髓瘤诊断模型开发的系统及其应用。本发明所保护的一个技术方案是包括识别性别和检测白蛋白含量和血红蛋白含量的系统在制备筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用。本发明的实施例中通过对所构建诊断模型进行验证发现 全部
背景技术：
多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞性恶性肿瘤，它是最常见的血液系统恶性肿瘤之 一，其特征是骨髓中浆细胞的克隆增殖，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，伴有广 泛的骨溶解或骨质疏松、贫血、感染、肾功能损害等临床表现。由于MM发病隐匿，临床症状多 样，可能导致误诊、漏诊，很多患者往往是在疾病的晚期才被诊断出来，这可能会使患者错 过最佳的治疗机会。尽管近年来MM的治疗取得了一些进展，但其预后较差，其遗传和分子机 制尚不清楚。 标准筛查工作包括骨髓活检、血清和尿液蛋白电泳、免疫固定电泳、血清或尿液中 免疫球蛋白的定量、常规实验室检测和骨影像学检查。由于目前对MM诊断的实验室检测普 遍具有检测时间较长，费用较高，且某些项目检测具有侵入性。因此，迫切的需要开发一种 非侵入性、经济、简便、高特异性和敏感性的多发性骨髓瘤评估或筛查方法。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是如何筛查多发性骨髓瘤患者或如何改良多发性骨 髓瘤的诊断技术。 为了解决上述技术问题，本发明首先提供了M1或M2在制备筛查或辅助筛查多发性 骨髓瘤患者产品中的应用；所述M2为M21或M22，所述M21包括识别性别和检测白蛋白含量和血 红蛋白含量的系统，所述M22包括识别性别和检测白蛋白含量的系统；所述M1为M11或M12，所 述M11包括检测白蛋白含量和血红蛋白含量的系统，所述M12包括检测白蛋白含量的系统。 上述应用中，所述M11包括白蛋白和血红蛋白，所述M12包括白蛋白，所述M21包括 白蛋白和血红蛋白，所述M22包括白蛋白。所述白蛋白可作为定量检测的标准品(如作为光 谱、色谱或/和质谱检测白蛋白含量方法中的标准品或作为酶联免疫反应检测白蛋白含量 方法中的标准品)。所述血红蛋白可作为定量检测的标准品(如作为光谱、色谱或/和质谱检测 血红蛋白含量方法中的标准品或作为酶联免疫反应检测血红蛋白含量方法中的标准品)。 上述应用中，所述M21可包括白蛋白的特异性结合物(能与白蛋白特异结合的物 质，如阴离子染料或抗白蛋白的抗体或与白蛋白特异结合的适配体(Aptamer)或其它特异 结合分子)和血红蛋白的特异性结合物(能与血红蛋白特异结合的物质，如阴离子表面活性 剂或抗血红蛋白的抗体与血红蛋白特异结合的适配体(Aptamer)或其它特异结合分子)；所 述M11可包括白蛋白的特异性结合物(能与白蛋白特异结合的物质，如阴离子染料或抗白蛋 白的抗体或与白蛋白特异结合的适配体(Aptamer)或其它特异结合分子)和血红蛋白的特 异性结合物(能与血红蛋白特异结合的物质，如阴离子表面活性剂或抗血红蛋白的抗体与 4 CN 111613327 A 说 明 书 2/13 页 血红蛋白特异结合的适配体(Aptamer)或其它特异结合分子)。 上述应用中，所述阴离子染料具体可为溴甲酚绿(BCG)，所述阴离子表面活性剂具 体可为硫酸月桂脂钠(SLS)。 上述应用中，所述M21可包括检测白蛋白含量的系统和检测血红蛋白含量的系统； 所述M11可包括检测白蛋白含量的系统和检测血红蛋白含量的系统。所述检测白蛋白含量 的系统可为检测ALB含量所需的试剂和/或仪器；所述检测血红蛋白含量的系统可为检测HB 含量所需的试剂和/或仪器。 上述应用中，所述检测白蛋白的试剂和/或仪器具体可为白蛋白测定试剂盒(溴甲 酚绿法)和/或SIEMENS ADVIA 2400仪器；所述检测血红蛋白的试剂和/或仪器具体可为血 细胞分析用溶血剂试剂盒所需的试剂和/或SYSMEX XE-2100仪器。 上述应用中，所述M21还包括数据处理装置，所述数据处理装置用于根据待测对象 的性别、白蛋白含量和血红蛋白含量确定所述待测对象是否为多发性骨髓瘤患者。 上述数据处理装置根据式I给出MM index值，并根据所述MM index确定所述待测 对象是否为多发性骨髓瘤患者，所述式I为 式1中，gender为性别取值，性别为男时，gender取值为1；性别为女时，gender取值 为2；ALB为血清中白蛋白含量，单位为g/L；HB为全血中血红蛋白含量，单位为g/L，MM index 为多发性骨髓瘤诊断指数。上述应用中，所述M21还包括可读性载体，所述可读性载体记载 式I或给出所述式I，所述式I为 式1中，gender为性别取值，性别为男时，gender取值为1；性别为女时，gender取值 为2；ALB为血清中白蛋白含量，单位为g/L；HB为全血中血红蛋白含量，单位为g/L，MM index 为多发性骨髓瘤诊断指数。 当所述可读性载体记载式I时，所述可读性载体为产品说明书；当所述可读性载体 给出式I时，所述可读性载体为计算机可读载体。 上述应用中，所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品的检测样本为全血和/ 或血清。所述检测样本可来自黄种人。所述全血和/或血清可来自外周静脉血。 上述应用中，所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品的检测对象包括全血中 血红蛋白含量和/或血清中白蛋白含量。 上文中，所述系统可为产品和/或试剂盒。 为解决上述技术问题，本发明还提供了下述P1-P9任意一种应用： P1、白蛋白和血红蛋白在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品 中的应用， P2、白蛋白在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用， P3、白蛋白、血红蛋白和上文中所述的可读性载体在制备上文中所述筛查或辅助 筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用， P4、白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物在制备上文中所述筛查或 辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用， 5 CN 111613327 A 说 明 书 3/13 页 P5、白蛋白的特异性结合物在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者 产品中的应用， P6、白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物和上文中所述的可读性载 体在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用， P7、白蛋白、血红蛋白、白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物在制备 上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用， P8、白蛋白、血红蛋白、白蛋白的特异性结合物、血红蛋白的特异性结合物和上文 中所述的可读性载体在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用， P9、性别、血红蛋白含量和白蛋白含量作为多发性骨髓瘤标志物在筛查或辅助筛 查多发性骨髓瘤患者中的应用。 在实际应用中，当MM index≤28时，提示受试者患有多发性骨髓瘤，当MM index> 28，提示受试者患有多发性骨髓瘤的诊断不成立。 本发明与现有技术相比具有以下优点： 1、本发明首先采用回归系数确定回归方程的方法建立多发性骨髓瘤诊断模型，首 先采用全自动生化分析仪和血细胞分析仪对各血液样品进行临床常规实验室指标检测分 析，通过对多发性骨髓瘤患者与健康对照者一般临床资料和常规实验室指标的差异性进行 比较，结合非参数检验和二元Logistic逐步回归分析法最终确定性别、白蛋白和血红蛋白 为多发性骨髓瘤的3种显著性影响因素，并基于这3种显著性影响因素建立多发性骨髓瘤诊 断模型： 本发明只需获得待检测者的性别和对白蛋白和血红蛋白进行检测分析即可检出 多发性骨髓瘤，提高了多发性骨髓瘤诊断的准确性和特异性，避免了对患者的侵袭性操作 伤害，有利于多发性骨髓瘤的及时诊出。 2、本发明多发性骨髓瘤诊断模型中MM index的截断值为28时，该诊断模型具有最 佳的诊断效能，能够高效、准确的区分出多发性骨髓瘤患者与健康人群。 3、本发明以临床样本作为研究对象，通过经典的统计方法构建多发性骨髓瘤诊断 模型，并结合实际临床病例对该诊断模型的诊断效能进行了验证。由此得到的基于性别和 血液中白蛋白、血红蛋白三种影响因素建立的诊断模型贴近临床实际，具有较好的应用价 值和前景。 4、本发明首次发现性别和血清中白蛋白、全血中血红蛋白水平变化与多发性骨髓 瘤发病密切相关，并在该发现基础上构建多发性骨髓瘤诊断模型，该模型应用过程中只需 要采集患者外周血样进行分析检测即可完成诊断，检查结果不依赖主观判断，客观可靠，避 免了检查者主观经验造成的漏诊和误诊。因此，本发明的多发性骨髓瘤诊断模型应用时取 材简单易得，且灵敏度高，能够无创、高效、准确的区分多发性骨髓瘤患者与健康人群，适宜 推广使用。 附图说明 图1为血液中标志物白蛋白(ALB)、血红蛋白(Hb)和作为诊断模型效能评价指标的 6 CN 111613327 A 说 明 书 4/13 页 MM index的两组人群水平比较，其中，MM代表多发性骨髓瘤患者人群，Non-MM代表健康人群。 图2为多发性骨髓瘤诊断模型的受试者工作特征曲线图。 图3为多发性骨髓瘤诊断模型的验证人群的受试者工作特征曲线图。
