技术摘要：
本发明提供了一种半固态组合物，其包括足量的以提供有结合力的凝胶产品的凝胶组分、包括一种抗组胺剂的抗组胺组合物以及络合剂，其中络合剂能够与抗组胺剂相互作用并形成抗组胺络合物。在一个实施例中，抗组胺剂包括苯海拉明、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷  全部
背景技术：
除非本发明另外指出，否则本部分中描述的材料不是本发明的权利要求的现有技 术，并且由于包括在本部分中而不能承认是现有技术。 糖品是维他命和矿物质等营养品的极佳递送材料。递送营养部分流行的一种糖食 形式是胶粘物。胶粘物是一种咀嚼糖食，主要由凝胶剂、单糖和二糖以及水制成。常用的凝 胶剂包括果胶、淀粉和明胶。单糖包括葡萄糖，二糖包括蔗糖。有时调味剂会与凝胶剂和糖 一起使用，以增加胶粘物成分的味道。 尽管胶粘物糖食已广泛用于维生素的递送，但尚未用于活性药物成分(API)的递 送。原因之一是许多API的味道极其难闻或苦涩。胶粘物形式的API内含物做成许多人不接 受的难闻的产品。因此，药品通常被保留用于使口腔接触最少的非咀嚼品。
技术实现要素：
以下概述仅是说明性的，而不旨在以任何形式进行限制。除了上述说明性方面、实 施例和特征之外，通过参考附图和以下详细描述，其他方面、实施例和特征将变得显而易 见。 一方面，半固态药物组合物包括凝胶组分、抗组胺组合物和络合剂，凝胶组分具有 足够的量以提供有结合力的凝胶产品。抗组胺剂组合物包括抗组胺剂。络合剂能够与抗组 胺剂相互作用并形成抗组胺络合物。 在一个实施例中，抗组胺剂组合物包括阿伐斯汀、氮卓斯汀、苯海拉明、比拉斯汀、 溴苯海拉明、溴苯那敏、安其敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯海拉明、氯苯那敏、氮马斯汀、赛 克利嗪、赛庚啶、右溴苯那敏、右氯苯那敏、荼苯海明、二甲茚定、多西拉敏、依巴斯汀、恩布 拉敏、非索非那定、羟嗪、氯雷他定、氯苯甲嗪、米氮平、奥洛他定、邻甲苯海明、抗敏胺、苯吡 胺、苯托沙敏、异丙嗪、喹硫平、卢帕他定、曲吡那敏、曲普利定、左西替利嗪、地氯雷他定、吡 拉明、或其衍生物。在一个实施例中，抗组胺剂是H1-抗组胺剂。在一个实施例中，抗组胺剂 包括西替利嗪、苯海拉明，氯雷他定或非索非那定。在一个实施例中，抗组胺剂组合物包括 西替利嗪二盐酸化物或苯海拉明二氯化物。 在一个实施例中，抗组胺剂组合物主要包括西替利嗪。在一个实施例中，半固态药 物组合物包括浓度不小于约0.05％、0.1％或0.2％w/w的西替利嗪。在一个实施例中，半固 5 CN 111587106 A 说　明　书 2/23 页 态药物组合物包括浓度按重量计约为0.07％的西替利嗪。在一个实施例中，半固态药物组 合物包括浓度按重量计为约0.14％的西替利嗪。在一个实施例中，半固态药物组合物包括 浓度按重量计为约0.28％的西替利嗪。 在一个实施例中，抗组胺剂组合物主要包括苯海拉明。在一个实施例中，半固态药 物组合物包括浓度不小于约0.3％、0.5％或1％w/w的苯海拉明。在一个实施例中，半固态药 物组合物包括浓度为按重量计约0.35％的苯海拉明。在一个实施例中，半固态药物组合物 包括浓度为约0.71％(重量)的苯海拉明。在一个实施例中，半固态药物组合物包括浓度按 重量计为约1.42％的苯海拉明。 在一个实施例中，抗组胺剂组合物主要包括氯雷他定。在一个实施例中，半固态药 物组合物包括氯雷他定的浓度不小于约0.05％、0.1％或0.2％w/w。在一个实施例中，半固 态药物组合物包括氯雷他定的浓度按重量计约为0.07％。在一个实施例中，的半固态药物 组合物包括浓度按重量计为约0.14％的氯雷他定。在一个实施例中，半固态药物组合物包 括浓度按重量计为约0.28％的氯雷他定。 在一个实施例中，抗组胺剂组合物主要包括非索非那定。在一个实施例中，半固态 药物组合物包括浓度不小于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.6％、0.8％、1％或1.2％w/w的 非索非那定。在一个实施例中，半固态药物组合物包括浓度按重量计为约0.2％的非索非那 定。在一个实施例中，半固态药物组合物包括浓度按重量计为约0.4％的非索非那定。在一 个实施例中，半固态药物组合物包括浓度按重量计为约0.6％的非索非那定。 络合剂能够通过配位、螯合、络合、氢键、偶极-偶极相互作用、范德华相互作用或 它们的组合与抗组胺剂络合。在一个实施例中，抗组胺络合物能够掩盖、减轻或降低抗组胺 剂的味道，增加抗组胺剂在水性基质或它们的组合中的溶解度或稳定性。在一个实施例中， 抗组胺络合物能够掩盖和减少其抗组胺剂的苦味、涩味或金属味。在一个实施例中，抗组胺 络合物能够增加抗组胺剂在水性基质中的溶解度，因此有助于将抗组胺剂掺入水性凝胶基 质中。 在一个实施例中，络合剂包括蛋白质、肽、酰胺或聚酰胺、簇状糊精、环糊精、聚葡 萄糖、抗性淀粉、聚乙二醇、多不饱和烃、多不饱和脂肪酸、云母、滑石粉、沸石、纤维素、植物 颗粒、碳酸钙、硅藻土、壳聚糖或它们的组合。 在一个实施例中，络合剂包括酰胺。酰胺的实例包括但不限于2-脱氧-2-氨基葡萄 糖N-乙酰基、唾液酸N-乙酰基、亚氨基糖N-乙酰基、柔胺N-乙酰基、2-脱氧-2氨基半乳糖N- 乙酰基、几丁质、果胶和氨基酸。 植物颗粒可以衍生自植物的各个部分，例如花、果实、种子、谷物、坚果、果壳、根、 叶或茎。在一个实施例中，植物颗粒包括浆果粉、果壳粉、米糠粉，包括但不限于草莓粉、橙 果肉或果皮粉、柠檬果肉或果皮粉、柑橘类水果粉、苹果粉、菠萝粉、猴面包树水果粉，各种 浆果粉，包括但不限于樱桃粉、覆盆子粉、黑莓粉、枸杞粉、蔓越莓粉或蓝莓粉。 在一个实施例中，络合剂包括簇状糊精或环糊精。在一个实施例中，络合剂包括环 糊精。在一个实施例中，环糊精包括α-糊精、β-环糊精、γ-环糊精或它们的组合。在一个实 施例中，环糊精主要包括γ-环糊精。在一个实施例中，半固态药物组合物包括摩尔比为约 1：1至约1：100的抗组胺剂和环糊精。在一个实施例中，抗组胺剂和环糊精的摩尔比为约1：1 至约1:20。在一个实施例中，抗组胺剂与环糊精的摩尔比为约1∶5。 6 CN 111587106 A 说　明　书 3/23 页 在一个实施例中，抗组胺剂组合物包括西替利嗪、左西替利嗪、苯海拉明、氯雷他 定或非索非那定，并且络合剂包括聚酰胺、簇状糊精、环糊精或它们的组合。在一个实施例 中，抗组胺剂组合物包括西替利嗪，而络合剂包括α-环糊精。在一个实施例中，抗组胺剂组 合物包括西替利嗪，而络合剂包括β-环糊精。在一个实施例中，抗组胺剂组合物包括西替利 嗪，而络合剂包括γ-环糊精。在一个实施例中，抗组胺剂组合物包括苯海拉明，并且络合剂 包括环糊精、簇状糊精或它们的组合。在一个实施例中，抗组胺剂组合物包括氯雷他定，而 络合剂包括环糊精。 凝胶组合物可包括明胶、淀粉、果胶、结冷胶、阿拉伯树胶、卡拉胶、瓜尔胶、琼脂、 藻酸盐、刺槐豆胶、黄原胶或其衍生物。在一个实施例中，凝胶组合物包括约10：1至约1：1的 比率的果胶和明胶。在一个实施例中，凝胶组合物包括约100∶1至约1∶100的比率的明胶和 淀粉。在一个实施例中，凝胶组合物基本上由淀粉，明胶，藻酸盐或果胶组成。在一个实施例 中，凝胶组合物基本上由明胶组成。 在一个实施例中，凝胶组分主要包括果胶。在一个实施例中，凝胶组分包括苹果果 胶、柑橘果胶或它们的组合。在一个实施例中，半固态组合物包括至少1％的果胶。在一个实 施例中，半固态组合物包括约1％至约5％的果胶。在一个实施例中，半固态组合物包括约 2.5％的果胶。在一个实施例中，果胶的甲氧基含量不少于30％、40％或50％。在一个实施例 中，果胶的酰胺含量不少于10％、15％、20％、25％、30％或40％。在一个实施例中，果胶的羧 基含量不少于25％、30％、35％、40％、50％或60％。在一个实施例中，果胶具有不超过30％、 32％、35％或40％的甲酯。 半固态药物组合物可以进一步包括草药组合物、抗氧化剂组合物、维生素组合物、 矿物质组合物、氨基酸组合物、益生菌组合物或益生元组合物。草药组合物、抗氧化剂组合 物、维生素组合物、矿物质组合物、氨基酸组合物、益生菌组合物或益生元组合物可以与抗 组胺剂协同作用，从而缓解过敏或过敏症状(例如炎症、荨麻疹、充血、分泌物和其他呼吸道 症状)。 在一个实施例中，草药组合物包括一种或多种具有减轻或缓解过敏症状的生物活 性的草药。在一个实施例中，草药组合物与抗组胺剂协同作用，从而被配置成增强药物组合 物的抗组胺活性或增加抗过敏活性。在一个实施例中，草药组合物可具有抗组胺活性。在一 个实施例中，草药组合物包括款冬、槲皮素、刺荨麻(异株荨麻)、菠萝蛋白酶、梯牧草、心叶 青牛胆茎、欧洲接骨木、酸模、驴蹄草、马鞭草、龙胆根、紫锥菊、葡萄籽、碧萝芷、松树皮提取 物、EPA、蜂蜜、猫爪草、合欢(大叶合欢)、黄芩(Scutellaria  baicalensis)、白毛茛、螺旋 藻、苦橙(柑橘)、柠檬、桉树、乳香、当归、小米草(欧亚草)、银杏、奶蓟(水飞蓟)、红三叶草 (红车轴草)、蓍草(西洋蓍草)、迷迭香、紫苏、鼠尾草、薄荷、姜黄、甘草、黄芪、人参、艾叶、千 金藤、薏苡仁、枳、柑橘、白芷、及其提取物、分离物或蒸馏物。 在一个实施例中，草药组合物包括款冬、其提取物或其粉末。在一个实施例中，草 药组合物包括荨麻叶、其提取物或其粉末。在一个实施例中，草药组合物包括姜黄、其提取 物或其粉末。在一个实施例中，草药组合物包括当归、其提取物或其粉末。在一个实施例中， 草药组合物包括奶蓟(水飞蓟)、其提取物或其粉末。 在一个实施例中，抗氧化剂组合物包括维生素E、维生素C、β-胡萝卜素、没食子酸、 硒、硒酵母、酚类、花青素、类黄酮、生物类黄酮、可可碱、蒽、类胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质、 7 CN 111587106 A 说　明　书 4/23 页 银杏叶、黑莓提取物、接骨木浆果提取物、蔓越莓提取物、蓝莓提取物、葡萄籽提取物、白藜 芦醇、藏红花、血竭(龙血)、可可或其衍生物。在一个实施例中，维生素组合物包括维生素A、 B、C、D、E、K或它们的组合。在一个实施例中，维生素B包括硫胺素(B1)、核黄素(B2)、烟酸或 烟酰胺(B3)、泛酸(B5)、吡哆醇(B6)、生物素(B7)、叶酸或叶酸(B9)、钴胺素(B12)或其衍生 物。在一个实施例中，维生素组合物主要包括维生素C或其衍生物。 矿物质组合物可具有减轻或缓解过敏症状的生物活性。在一个实施例中，矿物质 组合物可以与抗组胺剂协同作用，从而被配置为增强药物组合物的抗组胺活性或增加抗过 敏活性。在一个实施例中，矿物成分包括钙、铁、锌、镁、钠、氯化物、钾、铜、钼、锰、磷、碘、镍 或硒的盐，或它们的组合。在一个实施例中，矿物质组合物主要包括锌的盐。 在一个实施例中，氨基酸组合物包括一种或多种具有生物活性以减轻或缓解过敏 症状的氨基酸。在一个实施例中，氨基酸组合物与抗组胺剂协同作用，从而被配置为增强药 物组合物的抗组胺活性或增加抗过敏活性。在一个实施例中，氨基酸组合物可具有抗组胺 活性。在一个实施例中，氨基酸组合物包括组氨酸、支链氨基酸、L-5羟基色氨酸(5-HTP)或 其衍生物。 在一个实施例中，益生元组合物包括阿拉伯树胶、菊苣根、麦麸、抗性淀粉、甘露糖 寡糖、金合欢树胶、菊粉、半乳寡糖、瓜尔胶、朝鲜蓟纤维、低聚果糖或它们的组合。 益生菌组合物包括双歧杆菌、乳酸菌或它们的组合。在一个实施例中，益生菌组合 物包括乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆 菌、凝结芽孢杆菌、双歧杆菌、双歧杆菌、干酪乳杆菌、盖氏乳杆菌、加氏乳杆菌、保加利亚乳 杆菌或它们的组合。 半固态药物组合物可以进一步包括选自甜味剂、食物酸、调味剂、着色剂、润湿剂、 膨胀剂、脂肪酸、甘油三酯、增塑剂、乳化剂、增稠剂、防腐剂或其混合物的添加剂。在一个实 施例中，甜味剂包括赤藓糖醇、木糖醇、糖、葡萄糖浆、玉米糖浆、高果糖玉米糖浆、海藻糖， 异麦芽糖，阿洛酮糖、浓缩果汁、木薯糖浆、龙舌兰糖浆、糙米糖浆、高麦芽糖糖浆、转化糖、 人造甜味剂、糖精、糖精盐、环己氨磺酸、环己氨磺酸盐、阿斯巴甜、三氯蔗糖、安赛蜜、莱鲍 迪甙A、莱鲍迪甙B、莱鲍迪甙C、莱鲍迪甙D、莱鲍迪甙E、杜克甙A、杜克甙B、甜茶苷、甜叶菊、 甜叶菊糖苷、罗汉果苷IV、罗汉果苷V、罗汉果甜味剂、赛门苷、莫纳甜及其盐(莫纳甜SS、RR、 RS、SR)、仙茅甜蛋白、甘草酸及其盐、奇异果甜蛋白、莫奈林、马宾林、甜蛋白、赫尔南甘素 (hernandulcin)、叶苷素、菝葜苷、根皮苷、三叶苷、白元参甙、欧亚水龙骨甜素、多足皂苷A、 翼状蕨苷A、翼状蕨苷B、木库松苷、糙苏苷I、巴西甘草甜素I、相思子苷A、环珊瑚苷I、三氯蔗 糖、乙酰磺胺钾和其他盐、阿斯巴甜、阿力甜、糖精、新橙皮苷二氢查尔酮、甜蜜素、纽甜、N- [N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯、N-[N-[3-(3-羟 基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯、N-[N-[3-(3-甲氧 基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基-炔-1-甲酯、其盐、甘草或其提取物或分离 物或它们的混合物。 在一个实施例中，调味剂包括香草、辣椒油、姜辣素、胡椒碱、辣椒素、薄荷油、留兰 香油、桉树油、肉桂油、葡萄柚油、薄荷醇、单薄荷醇琥珀酸酯、薄荷醇乙二醇碳酸酯、薄荷酮 甘油缩酮、乳酸薄荷酯、(-)-异胡薄荷醇、对薄荷烷-3,8-二醇、(-)-戊二酸单薄荷酯、冬青 油(水杨酸甲酯)、柑橘油、橙油、苦橙调味品、水果精华、迷迭香油、薰衣草油、鼠尾草油、香 8 CN 111587106 A 说　明　书 5/23 页 紫苏油、百里香油、檀香油、罗勒油、芫荽油、柏树油、飞蓬油、乳香油、老鹳草油、茴香油、牛 至油、达尔马西亚鼠尾草油、龙蒿油、可可、调味品，或其混合物或衍生物。 在一个实施例中，半固态药物组合物可以包括糖组合物。糖组合物可以用作甜味 剂，辅助凝胶组分凝胶的粘合剂或它们的组合。糖组合物可以包括高血糖指数糖。在一个实 施例中，高血糖指数糖的血糖指数大于50、60、70、80、90、100、120、150或160。高血糖指数糖 的实例包括但不限于蔗糖、葡萄糖、糊精、麦芽糖、麦芽三糖或麦芽糊精。在一个实施例中， 糖组合物包括蔗糖、葡萄糖或它们的组合。 在一个实施例中，糖组合物可包括低血糖糖。在一个实施例中，低血糖糖的血糖指 数小于50、40、30、25、20、15或10。低血糖糖的实例包括但不限于海藻糖、帕拉金糖、异麦芽 酮糖、塔格糖、山梨糖、半乳糖、甘露糖、阿洛酮糖或果糖。在一个实施例中，糖组合物包括海 藻糖、帕拉金糖(异麦芽酮糖)、阿洛酮糖(阿卢糖)或它们的组合。在一个实施例中，糖组合 物包括海藻糖和帕拉金糖。在一个实施例中，海藻糖和帕拉金糖的比率为约10∶1至1∶10。在 一个实施例中，糖组合物包括帕拉金糖和阿洛酮糖。在一个实施例中，帕拉金糖和阿洛酮糖 的比率为约1:10至约10：1。在一个实施例中，糖组合物包括海藻糖和阿洛酮糖。在一个实施 例中，海藻糖和阿洛酮糖的比率为约1:10至约10：1。在一个实施例中，糖组合物包括海藻 糖、帕拉金糖和阿洛酮糖。各种糖的比率可以是在范围之间的任何比率。 半固态药物组合物可以具有约8至约170的血糖指数。在一个实施例中，半固态药 物组合物具有大于60的血糖指数。在一个实施例中，半固态药物组合物具有大于90的血糖 指数。在一个实施例中，半固态药物组合物可以具有约50至约170的血糖指数。在一个实施 例中，半固态药物组合物可以具有约50至约80的血糖指数。半固态药物组合物具有不大于 30的血糖指数。在一个实施例中，半固态药物组合物具有不大于20的血糖指数。在一个实施 例中，半固态药物组合物具有不大于15的血糖指数。在一个实施例中，半固态药物组合物具 有约8至约25的血糖指数。 半固态药物组合物的pH可以为约2至约6。在一个实施例中，组合物的pH为约2.5至 约2.9。在一个实施例中，组合物的pH为约2.7至约2.9。在一个实施例中，组合物的pH为约 2.6至约3。在一个实施例中，组合物的pH为约3至约5。在一个实施例中，组合物的pH为约3.0 至约3.4。组合物的pH可以在范围之间的任何数值。 在一个实施例中，本发明提供了一种半固态药物组合物，其包括按重量计约0.5％ 至约5.0％的果胶，按重量计约0.05％至约0.3％的西替利嗪，按重量计约0.1％至约12％的 络合剂，以及按重量计约50％至约85％的糖组合物。在一个实施例中，络合剂包括聚酰胺、 环糊精或簇状糊精。在一个实施例中，络合剂主要包括环糊精。在一个实施例中，药物组合 物的血糖指数大于80。在一个实施例中，药物组合物的血糖指数小于30。在一个实施例中， 药物组合物的血糖指数为约8至约25。 在一个实施例中，本发明提供了一种半固态药物组合物，其包括按重量计约0.5％ 至约5.0％的果胶，按重量计约0.3％至约1.5％的苯海拉明，按重量计约0.1％至约12％的 络合剂，以及按重量计约50％至约85％的糖组合物。在一个实施例中，络合剂包括聚酰胺、 环糊精或簇状糊精。在一个实施例中，络合剂主要包括环糊精。在一个实施例中，药物组合 物的血糖指数大于70。在一个实施例中，药物组合物的血糖指数小于25。在一个实施例中， 药物组合物的血糖指数为约8至约25。 9 CN 111587106 A 说　明　书 6/23 页 在一个实施例中，本发明提供了一种半固态药物组合物，其包括按重量计约0.5％ 至约5.0％的果胶，按重量计约0.05％至约0.3％的氯雷他定，按重量计约0.1％至约12％的 络合剂，以及按重量计约50％至约85％的糖组合物。在一个实施例中，络合剂包括聚酰胺、 环糊精或簇状糊精。在一个实施例中，络合剂主要包括环糊精。在一个实施例中，药物组合 物的血糖指数大于70。在一个实施例中，药物组合物的血糖指数小于25。在一个实施例中， 药物组合物的血糖指数为约8至约25。 在一个实施例中，本发明提供了一种半固态药物组合物，其包括按重量计约0.5％ 至约5.0％的果胶，按重量计约0.1％至约1％的非索非那定，按重量计约0.1％至约12％的 络合剂，以及按重量计约50％至约85％的糖组合物。在一个实施例中，络合剂包括聚酰胺、 环糊精或簇状糊精。在一个实施例中，络合剂主要包括环糊精。在一个实施例中，药物组合 物的血糖指数大于80。在一个实施例中，药物组合物的血糖指数小于30。在一个实施例中， 药物组合物的血糖指数为约8至约25。 附图说明 结合附图，从以下描述和所附权利要求书中，本发明的前述和其他特征将变得更 加显而易见。理解这些附图仅描绘了根据本发明布置的几个实施例，因此不应认为是对其 范围的限制，将通过使用附图以附加的特征和细节来描述本发明，其中： 图1示出了示例性抗组胺剂，西替利嗪(L和D异构体)和苯海拉明的化学结构； 图2示出了与提供低血糖值的其他食品相比，海藻糖能缓慢消化并释放葡萄糖； 图3示出了帕拉金糖的消化非常缓慢，并且对血糖水平的影响很小，提供了较低的 血糖值； 图4示出了簇状糊精的简化结构，其具有带有葡萄糖侧链的环状结构； 图5示出了α簇糊精、β簇糊精和γ簇糊精的环状结构； 图6示出了环糊精与西替利嗪分子络合以形成包合物的环状结构； 图7示出了实施例12的代表性药物胶粘组合物的色谱和质谱图，其中质子化形式 的西替利嗪在D和L立体异构体的4:50和4:63洗脱，表明西替利嗪在代表性胶粘制剂中是稳 定的； 图8是实施例12的胶粘样品的色谱和质谱图，示出西替利嗪在代表性胶粘制剂中 是稳定的。 图9示出了实施例29中产生的代表性药物胶粘组合物的液相色谱质谱图，其中西 替利嗪分子在4.38洗脱，表明西替利嗪在代表性胶粘制剂中是稳定的；以及 图10示出了实施例44中得到的代表性药物胶粘组合物的液相色谱质谱图，其中质 子化形式的苯海拉明分子在3.79洗脱，表明苯海拉明在代表性胶粘制剂中是稳定的。