技术摘要：
本发明公开了1‑(5‑(3‑((4‑氯苄基)氨基)‑2‑羟基丙氧基)‑2‑甲基‑1‑(对甲苯基)‑1氢‑吲哚‑3‑基)乙酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肿瘤疾病药物中的应用，用于缓解和/或辅助治疗和/或治疗骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、  全部
背景技术：
PI3K，即磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol  3-kinases)，是一系列同时 具备磷酸化磷脂酰肌醇环的激酶家族。根据PI3K激酶对于底物的选择性、调节亚基的种类 和氨基酸序列的同源性，PI3K家族成员被分为3类，Class  I，II和III。相比于第II类和第 III类的PI3K激酶，I类PI3K激酶受到了最为密切的关注。根据调节亚基与上游信号通路的 差异，I类PI3K又可分成了IA类(PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ)和IB类(PI3Kγ)。基于I类PI3K在调 控细胞增殖、分化和抗凋亡中的关键作用，以及PI3K/AKT异常活化与相关疾病的联系，开发 PI3K抑制剂来人为地抑制该信号通路成为了药物开发的热点。 针对I类PI3K催化亚基p110(α、β、δ、γ)的抑制剂可分为亚型特异性和非特异性两 种。PI3K非特异性抑制剂能够无差别的抑制PI3K四种亚型的生物活性，代表性药物是拜耳 公司研制的Copanlisib，该药与2017年被FDA批准上市，用于治疗复发性滤泡性淋巴瘤。然 而非特异性抑制的治疗效果通常伴随着强烈的毒副作用。在倡导精准医疗的当下，更多的 PI3K抑制剂开发工作由广谱的非特异性抑制剂转向了PI3K亚型选择性抑制剂，从而降低药 物的毒副作用。Idelalisib是在2014年上市的第一个PI3Kδ选择性抑制剂，它是由Gilead公 司研制用于治疗小淋巴白血病，慢性淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤等恶性血液肿瘤疾病。 在2018到2019两年时间中，先后有两个PI3K选择性抑制剂被批准上市：Duvelisib是一个 PI3Kδ/PI3Kγ双亚型抑制剂，被用于治疗慢性淋巴细胞白血病，滤泡中心淋巴瘤等疾病； Aleplisib则是被用于治疗HR /HER2-晚期乳腺癌，它是一个PI3Kα选择性抑制剂。 PI3Kγ具有明显的组织分布特异性，其主要分布在骨髓细胞中，是各种免疫细胞 中重要的同工酶，例如中性粒细胞，树突状细胞，T细胞和B细胞等等，有研究表明PI3Kγ与 某些恶性血液肿瘤，如多发性骨髓瘤(Multiple  myeloma，MM)和慢性淋巴细胞白血病 (Chronic  lymphoblastic  leukemia，CLL)等的发生发展，病理生理学，耐药性有着密不可 分的联系。这些恶性血液肿瘤细胞中的PI3K/AKT信号通路通常处于异常活化的状态。究其 原因，细胞内负反馈调节的PTEN基因突变或是失活，激活剂胰岛素生长因子(insulin-like  growth  factor，IGF-1)和细胞因子白介素6(IL-6)的高度表达等，被认为是产生这类现象 的原因。此外，由于PI3Kγ特定亚型的组织分部特异性，选择性抑制PI3Kγ的活性能够应用 于治疗除癌细胞之外的免疫相关疾病，像类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)。 PI3Kγ亚型选择性抑制剂目前尚没有药物上市，但是基于上市药物IPI-145 (Duvelisib)结构进行改造的化合物IPI-549已经进入临床阶段。PI3Kγ亚型选择性抑制剂 临床研究的开展也表明该亚型抑制剂的开发具有极大的潜力和空间。然而，PI3Kγ选择性 抑制剂的开发存在较高的难度。首先，ATP结合口袋作为激酶选择性抑制剂的结合靶点具有 很高的结构保守型；此外，对于I类PI3K的激酶，ATP结合口袋 之内的某些非保守氨基酸 3 CN 111603466 A 说　明　书 2/7 页 一般会旋离活性口袋。传统基于实验的药物开发手段，例如高通量筛选(HTS)难以发现能够 克服这些难点。因此，通过利用计算机辅助药物设计方法，构建基于结构特征的虚拟筛选模 型并结合分子水平和细胞水平的生物学活性检测方法来发现新型PI3Kγ选择性抑制剂具 有较高的可行性。我们使用计算机模拟技术对PI3Kγ进行虚拟筛选，在Chemdiv数据库中筛 选并购买一批化合物，结合生物学实验评价，最终得到1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基 丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种乙酮类化合物在制备治 疗肿瘤药物中的应用。本发明1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对 甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮对PI3Kγ有特异性抑制效果，对多种肿瘤细胞增殖也有抑制 作用，本发明化合物可通过抑制PI3Kγ来促进肿瘤细胞的凋亡。 本发明的技术方案如下： 1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚- 3-基)乙酮或其药学上可接受的盐在制备PI3Kγ抑制剂中的应用。 所述的1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢- 吲哚-3-基)乙酮或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤疾病药物中的应用。 所述肿瘤疾病包括骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、 肝癌、皮肤癌、直肠癌、前列腺癌或甲状腺癌。 所述1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲 哚-3-基)乙酮或其药学上可接受的盐在制备肿瘤细胞迁移抑制剂中的应用。 所述1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲 哚-3-基)乙酮或其药学上可接受的盐在制备肿瘤血管生成抑制剂中的应用。 一种药物，所述药物功效成分为包括1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧 基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮或其药学上可接受的盐。 所述药物中还含有辅料，所述辅料选自以下组中的一个或多个：溶剂、抛射剂、增 溶剂、助溶剂、乳化剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助 流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节 剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、 絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂；以及药学可接受的辅料，优选地，所述药用辅料选 自崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、表面活性剂或防腐剂中的至少 一种；更优选地，所述崩解剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉 钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或藻酸中的 至少一种；更优选地，所述稀释剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙、 柠檬酸钙或结晶纤维素中的至少一种；更优选地，所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬 脂酸钙、硬脂酸、滑石粉或无水硅胶中的至少一种；更优选地，所述粘合剂选自阿拉伯胶、明 胶、糊精、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；更优选地，所述湿润 剂选自十二烷基硫酸钠；更优选地，所述矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊甙、蔗糖、麦芽糖醇或柠 檬酸中的至少一种；更优选地，所述助悬剂选自阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素 4 CN 111603466 A 说　明　书 3/7 页 钠、羟甲基纤维素或硬脂酸铝凝胶中的至少一种；更优选地，所述表面活性剂选自卵磷脂、 山梨糖醇酐单油酸酯或单硬脂酸甘油酯中的至少一种；更优选地，所述防腐剂选自对羟苯 甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯中的至少一种。 所述药物剂型可制成固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液、混悬 液或膏体；更优选地为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、滴丸剂、干 浸膏剂、注射剂或输注剂。 所述1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲 哚-3-基)乙酮的结构式为： 所述1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲 哚-3-基)乙酮的CAS号为：891032-20-5。 本发明的药物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些剂型，如：口 服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是 可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)；吸 入制剂(如吸入气雾剂、吸入粉雾剂、供雾化器用的液体制剂和可转变成蒸汽的制剂)。 本发明有益的技术效果在于： 本发明通过体外酶实验检测证明化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧 基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮对PI3Kγ具有较高的特异性抑制；细胞水 平检测发现化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1 氢-吲哚-3-基)乙酮可以特异性地抑制血液肿瘤细胞株的增殖；蛋白水平检测发现化合物 1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮 通过对PI3Kγ的抑制能够显著促进血液肿瘤细胞的凋亡。 附图说明 图1：本发明体外抑制肿瘤细胞实验结果示意图。 图2：本发明抑制血液肿瘤细胞增殖示意图。 图3：本发明体外酶实验特异性抑制PI3K结果示意图。 图4：本发明抑制PI3K蛋白通路示意图。 图5：流式细胞术检测本发明促进血液肿瘤细胞凋亡示意图。