技术摘要：
本发明公开了一种重要的头孢托罗活性硫酯中间体羧基的保护方法，包括以下步骤：在头孢托罗活性硫酯中间体2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑3‑基)‑2‑甲氧亚氨基乙酸羧基的酯化保护反应中，用乙酸酐代替氯化亚砜的反应条件从而达到对羧基的酯化保护。本发明可用于头孢托罗活 全部
背景技术：
头孢托罗酯是第五代头孢类抗生素，被称为超级抗生素，商品名为Zeftera，它是 由瑞士巴塞利亚制药公司和强生制药研发公司共同开发的新型广谱头孢菌素类抗生素，该 药物对革兰氏阴性菌，梭状芽孢杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活 性。2008年该药物在加拿大率先获批上市；继而在2013年10月作为肺炎药物在欧洲获批。近 年来，为满足头孢托罗酯不断增长的市场需求及临床研究需要，研究人员一直在优化及开 发头孢托罗酯的新型合成工艺。 头孢托罗活性硫酯中间体，化学名为：2-(5-氨基-1 ,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚 氨基乙酸酯是制备头孢托罗的关键中间体，关于其合成方法的资料报道也比较多，而且备 受关注，目前文献所报道的合成方法主要有以下几种： 1)河北工业科技第25卷第6期报道：以氰基乙酰胺为原料，经肟化、烷基化，三氯氧 磷脱水，氨解，溴代，环合，水解和酯化制得2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚氨基 乙酸酯，总收率为20％左右。 2)中国医学科学院报道提出：以甲氧羰基甲脒氢溴酸盐为原料，经溴代烷基化、氨 基甲酰化，缩合，氧化，水解，脱甲酰基，酯化制得2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚 氨基乙酸酯，总收率为12％左右。 3)中国协和医科大学医药生物技术研究所报道：以3-氨基异噁唑为原料，与氯甲 酸甲酯及硫氰化钾反应，然后再甲醇中重排，再经氧化，酯化，肟化，甲基化，水解和酯化制 得-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸酯，总收率在18％左右。 4)中国医药工业杂志2006(37)报道：以丙二腈为原料，经肟化，烷基化，脒化，溴 代，关环，水解和酯化制得2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸酯，总收率在 50％左右。 从目前关于其合成方法的资料报道来看，合成2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2- 甲氧亚氨基乙酸酯的最后一步反应都涉及羧酸的酯化反应，而目前有关此类氨基酸的酯化 保护，制备反应条件较多是采用氯化亚砜条件：低温下氯化亚砜与醇类反应生成氯化亚硫 酸酯，继而与羧酸反应生成相应的酯。该条件氯化亚砜与醇类反应时较剧烈，而且需控制水 分，反应温度也需要先低温再升温，反应过程中会产生氯化氢及二氧化硫等不友好产物，所 得产物纯度也不太高。 因此，头孢托罗活性硫酯中间体的羧基酯化保护反应条件还需要进一步的改进和 优化。 3 CN 111606869 A 说 明 书 2/3 页
技术实现要素：
为了克服现有的氯化亚砜条件下制备出的头孢托罗中间体纯度低、反应剧烈等缺 陷，本发明提供了产品收率及纯度高，可以不用真空减压蒸馏，可以直接进行下步合成且为 后续产品的品质和成本提供了保证的头孢托罗活性硫酯中间体羧基的保护方法。 本发明为了实现上述目的所采用的技术方案是： 一种头孢托罗活性硫酯中间体羧基的保护方法，包括以下步骤： A)以甘氨酸类衍生物为原料，与甲醇、碳酸钾及乙酸酐反应得到2-(5-氨基-1 ,2, 4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸酯； B)后处理：将反应体系减压浓缩至恒重，加入150gEA和200g水搅拌萃取；分层，水 层再用150EA萃取一次，合并EA层，EA层用饱和碳酸氢钠300g洗涤一次，EA层再用300g饱和 食盐水洗涤一次，EA层干燥脱色后浓缩至恒重，称重后加入1.5倍正己烷进行重结晶，过滤 抽干后得到白色固体粉末的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸酯的白色 晶体。 其反应简式如下： 进一步地，所述甲醇、碳酸钾、乙酸酐及化合物(I)的质量比为3:2:1:1。 进一步地，所述甘氨酸类衍生物为2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚氨基 乙酸或衍生的亚氨基乙酸。 优选的，所述步骤(A)反应温度为85℃～90℃，反应时间1-3h。 优选的，所述步骤(B)中反应温度控制在20～25℃下，反应1h。 本发明提供的合成方法具有原料便宜，合成操作简单，产物收率纯度高等特点，因 此该方法提供的产品在头孢托罗活性硫酯中间体制备方面有很大优势。
本发明公开了一种重要的头孢托罗活性硫酯中间体羧基的保护方法，包括以下步骤：在头孢托罗活性硫酯中间体2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑3‑基)‑2‑甲氧亚氨基乙酸羧基的酯化保护反应中，用乙酸酐代替氯化亚砜的反应条件从而达到对羧基的酯化保护。本发明可用于头孢托罗活 全部
背景技术：
头孢托罗酯是第五代头孢类抗生素，被称为超级抗生素，商品名为Zeftera，它是 由瑞士巴塞利亚制药公司和强生制药研发公司共同开发的新型广谱头孢菌素类抗生素，该 药物对革兰氏阴性菌，梭状芽孢杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活 性。2008年该药物在加拿大率先获批上市；继而在2013年10月作为肺炎药物在欧洲获批。近 年来，为满足头孢托罗酯不断增长的市场需求及临床研究需要，研究人员一直在优化及开 发头孢托罗酯的新型合成工艺。 头孢托罗活性硫酯中间体，化学名为：2-(5-氨基-1 ,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚 氨基乙酸酯是制备头孢托罗的关键中间体，关于其合成方法的资料报道也比较多，而且备 受关注，目前文献所报道的合成方法主要有以下几种： 1)河北工业科技第25卷第6期报道：以氰基乙酰胺为原料，经肟化、烷基化，三氯氧 磷脱水，氨解，溴代，环合，水解和酯化制得2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚氨基 乙酸酯，总收率为20％左右。 2)中国医学科学院报道提出：以甲氧羰基甲脒氢溴酸盐为原料，经溴代烷基化、氨 基甲酰化，缩合，氧化，水解，脱甲酰基，酯化制得2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚 氨基乙酸酯，总收率为12％左右。 3)中国协和医科大学医药生物技术研究所报道：以3-氨基异噁唑为原料，与氯甲 酸甲酯及硫氰化钾反应，然后再甲醇中重排，再经氧化，酯化，肟化，甲基化，水解和酯化制 得-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸酯，总收率在18％左右。 4)中国医药工业杂志2006(37)报道：以丙二腈为原料，经肟化，烷基化，脒化，溴 代，关环，水解和酯化制得2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸酯，总收率在 50％左右。 从目前关于其合成方法的资料报道来看，合成2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2- 甲氧亚氨基乙酸酯的最后一步反应都涉及羧酸的酯化反应，而目前有关此类氨基酸的酯化 保护，制备反应条件较多是采用氯化亚砜条件：低温下氯化亚砜与醇类反应生成氯化亚硫 酸酯，继而与羧酸反应生成相应的酯。该条件氯化亚砜与醇类反应时较剧烈，而且需控制水 分，反应温度也需要先低温再升温，反应过程中会产生氯化氢及二氧化硫等不友好产物，所 得产物纯度也不太高。 因此，头孢托罗活性硫酯中间体的羧基酯化保护反应条件还需要进一步的改进和 优化。 3 CN 111606869 A 说 明 书 2/3 页
技术实现要素：
为了克服现有的氯化亚砜条件下制备出的头孢托罗中间体纯度低、反应剧烈等缺 陷，本发明提供了产品收率及纯度高，可以不用真空减压蒸馏，可以直接进行下步合成且为 后续产品的品质和成本提供了保证的头孢托罗活性硫酯中间体羧基的保护方法。 本发明为了实现上述目的所采用的技术方案是： 一种头孢托罗活性硫酯中间体羧基的保护方法，包括以下步骤： A)以甘氨酸类衍生物为原料，与甲醇、碳酸钾及乙酸酐反应得到2-(5-氨基-1 ,2, 4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸酯； B)后处理：将反应体系减压浓缩至恒重，加入150gEA和200g水搅拌萃取；分层，水 层再用150EA萃取一次，合并EA层，EA层用饱和碳酸氢钠300g洗涤一次，EA层再用300g饱和 食盐水洗涤一次，EA层干燥脱色后浓缩至恒重，称重后加入1.5倍正己烷进行重结晶，过滤 抽干后得到白色固体粉末的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸酯的白色 晶体。 其反应简式如下： 进一步地，所述甲醇、碳酸钾、乙酸酐及化合物(I)的质量比为3:2:1:1。 进一步地，所述甘氨酸类衍生物为2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑3-基)-2-甲氧亚氨基 乙酸或衍生的亚氨基乙酸。 优选的，所述步骤(A)反应温度为85℃～90℃，反应时间1-3h。 优选的，所述步骤(B)中反应温度控制在20～25℃下，反应1h。 本发明提供的合成方法具有原料便宜，合成操作简单，产物收率纯度高等特点，因 此该方法提供的产品在头孢托罗活性硫酯中间体制备方面有很大优势。
