技术摘要：
本申请公开了式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示化合物、其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，并公开了其在制备治疗FXR相关疾病药物中的应用。
背景技术：
尼酯X受体(FXR)是一种最初从大鼠肺cDNA文库中鉴定的孤儿核受体(BM.Forman， et al.，Cell 81：687-693(1995))，其与昆虫蜕皮激素受体密切相关。FXR是包括类固醇，类 维生素A，和甲状腺激素受体的配基-激活转录因子核受体家族的成员(DJ.Mangelsdorf，et al.，Cell 83：841-850(1995))。Northern和原位分析显示FXR在肺，肠，肾，和肾上腺中大量 表达(BM.Formanet al.，Cell 81：687-693(1995)和W。Seolet al.，Mol.Endocrinnol。9： 72-85(1995))。FXR与9-顺式维生素A酸受体(RXR)形成异源二聚体与DNA结合。FXR/RXR异源 二聚体优先与由共有AG(G/T)TCA的双核受体半位点组成的成分结合，其形成反向重复并被 单一核苷分离(IR-1模体)(BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995))。然而，这些化合 物无法激活小鼠和人类FXR，使得内源性FXR配基的自然性还不确定。一些自然发生的胆酸 在生理浓度下结合并激活FXR(PCTWO 00/37077，2000年6月29日出版))。如此所述，作为FXR 配基的胆酸包括鹅脱氧胆酸(CDCA)，脱氧胆酸(DCA)，石胆酸(LCA)，和这些胆酸的牛磺酸及 氨基乙酸共轭物。 WO-2005082925公开了INT747在制备治疗FXR相关疾病中的应用。 发明概述 本申请的一方面提供式Ⅰ所示化合物、其互变异构体、其立体异构体或其药学上可 接受的盐： 13 CN 111574577 A 说 明 书 2/115 页 其中， R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN，或选自任选被1、2、3、4或5个R取 代的C1-3烷基或C1-3烷氧基，任选地，R8和R9可连接在一起形成一个3～6元环；或者，R9选自H， R7和R8与所连碳原子形成任选被1、2、3、4或5个R取代的5～6元杂芳环或C3-6环烷基； 上述R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、SH，或任选被1、2、3、4或5个R’取代的C1-3 烷基、C1-3杂烷基； 上述R’选自卤素、CN、OH、NH2、SH、Me或三氟甲基； 条件是，R7、R8和R9不同时为H，并且，当R8为OH时，R7和R9不同时选自H，并且，R8或R9 不选自 本申请的另一方面提供式Ⅱ、式III或式IV所示化合物、其互变异构体或其药学上 可接受的盐： 其中， R1、R2、R3、R5分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN，或选自任选被1、2、3、4或5个R 取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基； 当R2为OH时，R1和R3不同时选自H； 任选地，R2、R3可连接在一起形成一个3～6元环； 代表单键或双键； 环A选自任选被1、2、3、4或5个R取代的5～6元杂芳环； L选自：单键、-C(＝O)、-C(＝O)S-、-C(＝O)N(RL)S(＝O)2(C(RL)2)0-2-、-C(＝O)N(C (RL)3)S(＝O)2-、-N(RL)C(＝O)O(C(RL)2)0-2-、-N(RL)C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2-、-OC(＝O)N (RL)-、-OS(＝O)2N(RL)-、-N(RL)C(＝S)N(RL)-、-N(RL)C(＝S)-、-P(＝O)(ORL)O-、-S(＝O)2N (RL)-； RL选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的C1-3烷基； R4选自H、或选自任选被1、2、3、4、或5个R取代的：C1-3烷基、C3-10环烷基、3～6元杂环 14 CN 111574577 A 说 明 书 3/115 页 烷基、5～6元芳基或5～6元杂芳基； R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、SH、或任选被1、2、3、4、或5个R’取代的：C1-3烷 基、C1-3杂烷基；和/或 任选地，任何一个RL可与R4连接在一起形成一个任选被1、2、3、4、或5个R取代的4～ 6元环； R’选自卤素、CN、OH、NH2、SH、Me、三氟甲基； “杂”代表杂原子或杂原子团，选自-NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝ O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-； 每个上述含“杂”的基团上所述“杂”的数目为1、2、3、4、或5个。 本申请另一方面提供式Ⅴ所示化合物、其互变异构体、其立体异构体或其药学上 可接受的盐： 其中， R4选自H、或选自任选被1、2、3、4或5个R取代的C1-3烷基、C3-10环烷基、3～6元杂环烷 基、5～6元芳基或5～6元杂芳基； R5选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN，或选自任选被1、2、3、4或5个R取代的C1-3烷基或C1-3 烷氧基； R6选自H或OH； n选自0、1或2； L选自：单键、-C(＝O)-、-C(＝O)S-、-C(＝O)N(RL)S(＝O)2(C(RL)2)0-2-、-C(＝O)N (C(RL)3)S(＝O)2-、-N(RL)C(＝O)O(C(RL)2)0-2-、-N(RL)C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2-、-OC(＝O)N (RL)-、-OS(＝O)2N(RL)-、-N(RL)C(＝S)N(RL)-、-N(RL)C(＝S)-、-P(＝O)(OEt)O-、-S(＝O)2N (RL)-、-C(＝O)NHS(＝O)2NH-、-C(＝O)NHS(＝O)2NHCH2-、-C(＝O)NHS(＝O)2N(RL)-、-C(＝O) NHS(＝O)2NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、-NHC(＝O)C(＝O)O-或-OP(＝O)(ORL)O-； 上述RL选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的C1-3烷基； 上述R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、SH，或任选被1、2、3、4或5个R’取代的：C1-3 烷基、C1-3杂烷基和/或 任选地，任何一个RL与R4连接在一起形成一个任选被1、2、3、4、或5个R取代的4～6 元环； 上述R’选自卤素、CN、OH、NH2、SH、Me或三氟甲基； 条件是，当R4选自C1-3烷基时，R不选自OH和NH2。 本申请的另一方面提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的如式Ⅰ、式Ⅱ、式 III、式IV或式Ⅴ所示的化合物，其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及 一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。 15 CN 111574577 A 说 明 书 4/115 页 本申请另一方面提供如式Ⅰ、式Ⅱ、式III、式IV或式Ⅴ所示的化合物，其互变异构 体、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物在制备预防或治疗受益于 FXR激动的疾病的用途，所述受益于FXR激动的疾病，包括心血管疾病、肝/胆系统疾病、肥胖 症、糖尿病、下尿路症状(附近地区)与良性前列腺增生(BPH)或输尿管结石。 本申请的另一方面提供用于预防或治疗受益于FXR激动的疾病的方法，包括给予 患者治疗有效量的如式Ⅰ所示的化合物，其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的 盐或者上述药物组合物，所述受益于FXR激动的疾病，包括心血管疾病、肝/胆系统疾病、肥 胖症、糖尿病、下尿路症状(附近地区)与良性前列腺增生(BPH)或输尿管结石。 发明详述 本申请的一方面提供式Ⅰ所示化合物、其互变异构体、其立体异构体或其药学上可 接受的盐： 其中， R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN，或选自任选被1、2、3、4或5个R取 代的C1-3烷基或C1-3烷氧基，任选地，R8和R9可连接在一起形成一个3～6元环；或者，R9选自H， R7和R8与所连碳原子形成任选被1、2、3、4或5个R取代的5～6元杂芳环或C3-6环烷基； 上述R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、SH，或任选被1、2、3、4或5个R’取代的C1-3 烷基、C1-3杂烷基； 上述R’选自卤素、CN、OH、NH2、SH、Me或三氟甲基； 条件是，R7、R8和R9不同时为H，并且，当R8为OH时，R7和R9不同时选自H，并且，R8或R9 不选自 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、Me、Et、 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R7选自H或 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，上述R8和R9分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、 NH2、SH、CN、Me、Et、 或者，R8和R9连接在一起形成C3-6环烷基。 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，上述R8和R9分别独立地选自H、F、OH、Me、Et、 16 CN 111574577 A 说 明 书 5/115 页 或者，R8和R9连接在一起形成环丙基，且R8和R9不同时为H。 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R9选自H，R7和R8与所连碳原子形成任选被1或 2个R取代的咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、恶唑基、噻唑基、呋喃基或环丙基。 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R9选自H，R7和R8与所连碳原子形成任选被甲 基或氨基取代的 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R 9选自H，R 7和R 8与所连碳原子形成 本申请的另一方面提供式Ⅱ、式III或式IV所示化合物、其互变异构体或其药学上 可接受的盐： 其中， R1、R2、R3、R5分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN，或选自任选被1、2、3、4或5个R 取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基； 当R2为OH时，R1和R3不同时选自H； 任选地，R2、R3可连接在一起形成一个3～6元环； 代表单键或双键； 环A选自任选被1、2、3、4或5个R取代的5～6元杂芳环； L选自：单键、-C(＝O)、-C(＝O)S-、-C(＝O)N(RL)S(＝O)2(C(RL)2)0-2-、-C(＝O)N(C (RL)3)S(＝O)2-、-N(RL)C(＝O)O(C(RL)2)0-2-、-N(RL)C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2-、-OC(＝O)N (RL)-、-OS(＝O)2N(RL)-、-N(RL)C(＝S)N(RL)-、-N(RL)C(＝S)-、-P(＝O)(ORL)O-、-S(＝O)2N (RL)-； RL选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的C1-3烷基； R4选自H、或选自任选被1、2、3、4、或5个R取代的：C1-3烷基、C3-10环烷基、3～6元杂环 烷基、5～6元芳基或5～6元杂芳基； R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、SH、或任选被1、2、3、4、或5个R’取代的：C1-3烷 17 CN 111574577 A 说 明 书 6/115 页 基、C1-3杂烷基；和/或 任选地，任何一个RL可与R4连接在一起形成一个任选被1、2、3、4、或5个R取代的4～ 6元环； R’选自卤素、CN、OH、NH2、SH、Me、三氟甲基； “杂”代表杂原子或杂原子团，选自-NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝ O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-； 每个上述含“杂”的基团上所述“杂”的数目为1、2、3、4、或5个。 本发明的一个方案中，上述R选自卤素、CN、OH、NH2、SH、或任选被1、2、3、4、或5个R’ 取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基。 本发明的一个方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、SH、Me、Et、 CF3。 本发明的一个方案中，上述R1、R2、R3、R5分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN、Me、 Et、 本发明的一个方案中，上述R2、R3连接在一起形成一个环丙基。 本发明的一个方案中，上述环A选自任选被1或2个R取代的咪唑基、吡唑基、吡咯 基、噻吩基、恶唑基、噻唑基、呋喃基。 本发明的一个方案中，上述环A选自被甲基取代的 本发明的一个方案中，上述环A选自 本发明的一个方案中，上述R4选自H，或任选被1、2、3、4、或5个R取代的Me、Et、 本发明的一个方案中，上述R4选自H，或选自任选被1、2、3、4、或5个R取代的Me、Et、 18 CN 111574577 A 说 明 书 7/115 页 本发明的一个方案中，上述R4选自：H、Me、Et、 本发明的一个方案中，上述L选自：单键、-C(＝O)、-C(＝O)S-、-C(＝O)NHS(＝O)2 (CH2)0-2-、-C(＝O)N(CH3)S(＝O)2-、-NHC(＝O)O(CH2)0-2-、-NHC(＝O)N(RL)(CH2)0-2-、-OC(＝ O)NH-、-OS(＝O)2NH-、-NHC(＝S)NH-、-NHC(＝S)-、-P(＝O)(ORL)O-、-S(＝O)2NH-。 本发明的一个方案中，上述L选自：单键、-C(＝O)、-C(＝O)S-、-C(＝O)NHS(＝O)2-、- C(＝O)NHS(＝O)2CH2-、-C(＝O)NHS(＝O)2(CH2)2-、-C(＝O)N(CH3)S(＝O)2-、-NHC(＝O)O (CH2)0-2-、-NHC(＝O)O-、-NHC(＝O)OCH2-、-NHC(＝O)O(CH2)2-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O) NHCH2-、-NHC(＝O)NH(CH2)2-、-OC(＝O)NH-、-OS(＝O)2NH-、-NHC(＝S)NH-、-NHC(＝S)-、-P (＝O)(OEt)O-、-S(＝O)2NH-。 本发明的一个方案中，上述RL和R4连接在一起形成一个任选被1、2、3、4、或5个R取 代的4～6元环时，结构单元-L-R4选自任选被1或2个R取代的 本发明的一个方案中，上述RL和R4连接在一起形成一个任选被1、2、3、4、或5个R取 代的4～6元环时，结构单元-L-R4选自 本发明的一个方案中，上述结构单元-L-R4选自： 19 CN 111574577 A 说 明 书 8/115 页 本申请的另一方面提供式Ⅴ所示化合物、其互变异构体、其立体异构体或其药学 上可接受的盐： 其中， R4选自H、或选自任选被1、2、3、4或5个R取代的C1-3烷基、C3-10环烷基、3～6元杂环烷 基、5～6元芳基或5～6元杂芳基； R5选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN，或选自任选被1、2、3、4或5个R取代的C1-3烷基或C1-3 烷氧基； R6选自H或OH； n选自0、1或2； L选自：单键、-C(＝O)-、-C(＝O)S-、-C(＝O)N(RL)S(＝O)2(C(RL)2)0-2-、-C(＝O)N 20 CN 111574577 A 说 明 书 9/115 页 (C(RL)3)S(＝O)2-、-N(RL)C(＝O)O(C(RL)2)0-2-、-N(RL)C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2-、-OC(＝O)N (RL)-、-OS(＝O)2N(RL)-、-N(RL)C(＝S)N(RL)-、-N(RL)C(＝S)-、-P(＝O)(OEt)O-、-S(＝O)2N (RL)-、-C(＝O)NHS(＝O)2NH-、-C(＝O)NHS(＝O)2NHCH2-、-C(＝O)NHS(＝O)2N(RL)-、-C(＝O) NHS(＝O)2NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、-NHC(＝O)C(＝O)O-或-OP(＝O)(ORL)O-； 上述RL选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的C1-3烷基，优选RL选自H或C1-3烷基； 上述R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、SH，或任选被1、2、3、4或5个R’取代的：C1-3 烷基、C1-3杂烷基和/或 任选地，任何一个RL与R4连接在一起形成一个任选被1、2、3、4、或5个R取代的4～6 元环； 上述R’选自卤素、CN、OH、NH2、SH、Me或三氟甲基； 条件是，当R4选自C1-3烷基时，R不选自OH和NH2。 在一个方案中，所述式Ⅴ所示化合物的立体异构体如下式Ⅴ’所示： 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R选自卤素、CN、OH、NH2、SH，或任选被1、 2、3、4或5个R’取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基。 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R优选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、SH、Me、 Et、 或CF3。 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R优选自F、Cl、OH、NH2、SH、Me、Et、 或CF3。 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、Me、Et、 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，R5选自H、Me或Et。 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R4选自H，或任选被1、2、3、4或5个R取代 的Me、Et, 21 CN 111574577 A 说 明 书 10/115 页 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R4优选自H，或选自任选被1、2、3、4或5 个R取代的Me、Et、 在一 个方 案中 ，在式 Ⅴ所 示化合 物中 ，上 述 R 4 更 优选自 H 、M e 、E t 、 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述L选自单键、-C(＝O)-、-C(＝O)S-、-C (＝O)NHS(＝O)2(CH2)0-2-、-C(＝O)N(CH3)S(＝O)2-、-NHC(＝O)O(CH2)0-2-、-NHC(＝O)N(RL) (CH2)0-2-、-OC(＝O)NH-、-OS(＝O)2NH-、-NHC(＝S)NH-、-NHC(＝S)-、-P(＝O)(OEt)O-、-S(＝ O)2NH-、-C(＝O)NHS(＝O)2NH-、-C(＝O)NHS(＝O)2NHCH2-、-C(＝O)NHS(＝O)2N(RL)-、-C(＝ O)NHS(＝O)2NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、-NHC(＝O)C(＝O)O-或-OP(＝O)(ORL)O-。 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述L优选自单键、-C(＝O)-、-C(＝O)S-、-C (＝O)NHS(＝O)2-、-C(＝O)NHS(＝O)2CH2-、-C(＝O)NHS(＝O)2(CH2)2-、-C(＝O)N(CH3)S(＝ O)2-、-NHC(＝O)O-、-NHC(＝O)OCH2-、-NHC(＝O)O(CH2)2-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O) NHCH2-、-NHC(＝O)NH(CH2)2-、-OC(＝O)NH-、-OS(＝O)2NH-、-NHC(＝S)NH-、-NHC(＝S)-、-P (＝O)(OEt)O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NHS(＝O)2NH-、-C(＝O)NHS(＝O)2NHCH2-、-C(＝O)NHS (＝O)2N(CH3)-、-C(＝O)NHS(＝O)2NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、-NHC(＝O)C(＝O)O-或-OP(＝ O)(OMe)O-。 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述RL和R4连接在一起形成一个任选被1、2、 3、4或 5个R取代的 4～6元环时 ，结构单元 - L - R 4 选自任选被1或 2个R取代的 22 CN 111574577 A 说 明 书 11/115 页 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述RL和R4连接在一起形成一个任选被1、2、 3、4或5个R取代的4～6元环时，结构单元-L-R4优选自 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述结构单元-L-R4选自： 23 CN 111574577 A 说 明 书 12/115 页 如下所述化合物： 24 CN 111574577 A 说 明 书 13/115 页 25 CN 111574577 A 说 明 书 14/115 页 26 CN 111574577 A 说 明 书 15/115 页 27 CN 111574577 A 说 明 书 16/115 页 28 CN 111574577 A 说 明 书 17/115 页 29 CN 111574577 A 说 明 书 18/115 页 药物组合物 本申请另一方面提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的如式Ⅰ、式Ⅱ、式III、 式IV或式Ⅴ所示的化合物，其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种 或多种药学上可接受的载体或赋形剂。 本申请的化合物或其盐可以作为活性物质单独给药，优选以其药物组合物的形式 给药。 另一方面，本申请提供了药物组合物，其含有通式Ⅰ、式Ⅱ、式III、式IV或式Ⅴ所示 的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型、代谢物作为活性成分，以及一种或多 30 CN 111574577 A 说 明 书 19/115 页 种药学上可接受的载体。 本申请化合物或其药学上可接受的盐的给药可以以纯的形式或适宜的药物组合 物的形式通过提供类似用途的药物的任何可接受的给药方式来进行。本申请的药物组合物 可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的载体、稀释剂、介质或赋形剂相组合而 制备。本申请的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、 粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等 等。 本申请的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型的给药途径包括 但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、 眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药等。优选的给药途径是口服给药。 本申请的药物组合物可以采用本领域普通技术人员所知悉的方法制造，如常规的 混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。 在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式的。对于口服给药，可以通过将活性 化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本 申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用 于对患者口服给药。 可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服药物组合物。例如，可通过 下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需 要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合 的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶 纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸 钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维 素钠、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基 纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的 核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。 本申请的药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、 混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。 给予患者的化合物或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预 防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或 至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和 主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等 因素。 给予患者的组合物可以是上述药用组合物形式。可通过常规灭菌技术或可过滤灭 菌，将这些组合物灭菌。可将水溶液包装原样使用，或冻干，给药前，将冻干制剂与无菌水性 载体混合。化合物制剂的pH通常为3～11，更优选5～9，最优选7～8。可以理解，使用某些前 述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药物盐。 治疗用途 本申请的化合物是FXR激动剂。本申请的化合物可用于预防或治疗血脂代谢紊乱 或与血脂代谢紊乱相关的疾病的方法，该方法包括对需要该治疗的患者施用治疗有效量的 31 CN 111574577 A 说 明 书 20/115 页 本申请的化合物。 本申请的化合物可用于降低总胆固醇水平，降低LDL胆固醇水平，降低VLDL胆固醇 水平、提高HDL胆固醇水平，和/或降低甘油三酯水平。本申请所述的降低甘油三酯水平是指 将需要治疗的对象中的甘油三酯降低到低于该预防或治疗对象在服用本申请化合物之前 的最初的甘油三酯水平。例如，本申请化合物可以通过减少脂肪吸收，减少肝的甘油三酯产 生或者减少肝的甘油三酯分泌。本申请化合物还可以降低血清甘油三脂和肝甘油三脂。 本申请的化合物可以用于预防或治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)中与高 甘油三酯血和/或高胆固醇血有关的心血管疾病，例如但不仅限于动脉粥样硬化、动脉硬化 症、高胆固醇血症、高血脂症、血栓形成、冠状动脉病、中风或高血压疾病。 本申请的化合物可以用于预防或治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)的肝/ 胆系统疾病，例如但不仅限于胆汁淤积性肝疾病、高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤 维变性疾病，具体例如但不仅限于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化 (PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆结石、非酒精性肝硬化、胆管闭锁、胆汁淤积性肝病、 慢性肝病、肝炎感染(B型或C型)、酒精性肝病或肝纤维变性。 本申请的化合物可以用于预防或治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)的肥胖 症。 本申请的化合物可以用于预防或治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)的糖尿 病，或胰岛素抗性、葡萄糖不耐受相关的疾病。 本申请的化合物可以用于预防或治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)的下尿 路症状(附近地区)与良性前列腺增生(BPH)或输尿管结石。 本申请另一方面提供如式Ⅰ、式Ⅱ、式III、式IV或式Ⅴ所示的化合物，其互变异构 体、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物在制备预防或治疗受益于 FXR激动的疾病的用途，所述受益于FXR激动的疾病，包括心血管疾病、肝/胆系统疾病、肥胖 症、糖尿病、下尿路症状(附近地区)与良性前列腺增生(BPH)或输尿管结石。 本申请的另一方面提供用于预防或治疗受益于FXR激动的疾病的方法，包括给予 患者治疗有效量的如式Ⅰ、式Ⅱ、式III、式IV或式Ⅴ所示的化合物，其互变异构体、其立体异 构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物，所述受益于FXR激动的疾病，包括心血管 疾病、肝/胆系统疾病、肥胖症、糖尿病、下尿路症状(附近地区)与良性前列腺增生(BPH)或 输尿管结石。 所述心血管疾病包括与高甘油三酯血和/或高胆固醇血有关的心血管疾病。所述 心血管疾病进一步包括动脉粥样硬化、动脉硬化症、高胆固醇血症、高血脂症、血栓形成、冠 状动脉病、中风或高血压。所述肝/胆系统疾病包括胆汁淤积性肝疾病、高HDL胆固醇疾病、 高甘油三酯疾病或纤维变性疾病。所述肝/胆系统疾病进一步包括非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆结石、非酒精性肝硬化、 胆管闭锁、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、肝炎感染(B型或C型)、酒精性肝病或肝纤维变性。 定义和说明 除非另有说明，本申请所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术 语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通 的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。在以下的说 32 CN 111574577 A 说 明 书 21/115 页 明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技 术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情 况下可实现实施方案。 除非本申请中另外要求，在说明书和权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其 英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意 义，即“包括但不限于”。 在整个本说明书中提到的“一个方案”或“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实 施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关 的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“一个方案”或 “在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必 全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施 方案中结合。 应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一” (对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提 到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通 常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。 术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描 述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙 基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或 完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团， 不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。 本文所用的Cm～n指该部分中具有m～n个碳原子。例如，“C1-3烷基”指该烷基具有1～ 3个碳原子。 本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如“C1-3烷基”指该基团可选自 C1、C2和C3的烷基；“C3-10环烷基”指该基团可选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10的环烷基；“3～6 元杂环烷基”指该基团可选自3元、4元、5元和6元的杂环烷基。 术语“取代”或“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取 代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当 取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任 选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化 学上可以实现的基础上可以是任意的。 当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况 下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地 至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组 合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。 当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如“A-L-Z”中L 代表单键时，表示该结构A与Z直接相连，实际上是A-Z。 当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这 个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结 33 CN 111574577 A 说 明 书 22/115 页 构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基 和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如， 结构单元 表示其可在环己基或者环基二烯上的任意一个位置 发生取代，包括 在本申请的部分优选方式中，所述L基团的右端与R4相连。例如，L可以选自-C(＝ O)S-，在本申请的部分优选方式中，-C(＝O)S-的右端与R4相连，即S原子与R4相连；又例如，L 可以选自-OC(＝O)N(RL)-，在本申请的部分优选方式中，-OC(＝O)N(RL)-的右端与R4相连， 即N原子与R4相连；又例如，L可以选自-N(RL)C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2-，在本申请的部分优选 方式中，-N(RL)C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2-的右端与R4相连，即“C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2”部分 中的N原子与R4相连。 除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、 氯、溴或碘原子。 术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通 过单键与分子的其余部分连接。该术语的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、 己基、庚基、辛基、壬基、癸基、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C (CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)等。术语“C1～8烷基”指具有1～8个碳原子的烷 基。术语“C1～6烷基”指具有1～6个碳原子的烷基。术语“C1～4烷基”指具有1～4个碳原子的烷 基。所述“烷基”、“C1～8烷基”、“C1～6烷基”或“C1～4烷基”可以是非取代的或是被一个或多个选 自羟基、卤素或氨基的取代基取代。 本文所用的术语“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的全碳的环状饱和烃基 团，包括单环结构、稠和并环结构、螺环结构或桥环结构，例如C3-10环烷基包括但不限于环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、 金刚烷基等。所述“环烷基” 可以是未取代的或被一个或多个取代基独立地取代，所述的取代基包括但不限于烷基、烷 氧基、氰基、羟基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基或羟基。 术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例 如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。“芳基”包括但不限于苯 基、萘基和蒽基等。 术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以 34 CN 111574577 A 说 明 书 23/115 页 外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝 (Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及 任选被被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-；每个 上述含“杂”的基团上所述“杂”的数目可选地为1、2、3、4或5个。 术语“杂烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团中， 部分碳原子和氢原子被上述杂原子或杂原子团取代或替代。在一些实施例中，术语“杂烷 基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目 的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫 原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于或杂烷基的任 何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。除非另有规定，术语“杂烷基”包括 “烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”。“杂烷基”的实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2- NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、- CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH (CH3)2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH (CH3)2。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。 术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自上述杂原子或杂 原子团的环原子结构，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选地，所述杂芳基包括 至少一个选自N、O、S的环原子。杂芳基的包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁 唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑 基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。术语“5元或6元杂芳基” 是指具有5～6个环原子的杂芳基。所述“杂芳基”或“5元或6元杂芳基”可以是非取代的或是 被一个或多个选自羟基、卤素或C1～4烷基的取代基取代。 术语“杂环烷基”是指无芳香性的单环、稠合多环、桥环或螺环体系基团，其中含有 至少一个选自上述杂原子或杂原子团的环原子结构，其余环原子为C。优选地，所述“杂环烷 基”包括至少一个子选自N、O、S、S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子作为环原子结构，其余环 原子为C。这样的环可以是饱和的或不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有完全 共轭的π-电子体系。“杂环烷基”的非限制性实例包括环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷 基、吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉 基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、二氢吡啶 基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂 环 庚 烷 基 、氧 杂 氮 杂 双 环 [ 2 . 2 . 1 ] 庚 基 和 氮 杂 螺 [ 3 . 3 ] 庚 基 、 等。术语“5元或6元杂环烷基”是指具有5～6个环原子的杂 环烷基。 除非另有规定，“环”表示环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、 芳基或杂芳基。其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基如前文所定义。其中，环烯基或环炔基 35 CN 111574577 A 说 明 书 24/115 页 是指在环烷基的环原子结构中包括烯基或炔基结构。杂环烯基或杂环炔基是指在环烯基或 环炔基中，其中含有至少一个选自上述杂原子或杂原子团的环原子结构，其余环原子为C。 环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基是不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有 完全共轭的π-电子体系。 这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂 型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有 过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。 术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，由本申请发现的具有特定取代 基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时，可 以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方 式获得碱加成盐。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或 合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学 上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，以及有机酸盐，还包括氨基酸(如精氨酸等)的 盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸 性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。 优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中 性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性 溶剂中的溶解度不同。 除了盐的形式，本申请所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的 前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本申请的化合物。此外，前体药物可以 在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本申请的化合物。 本申请的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形 式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本申请的范围之内。 本申请的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对 映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本申请的范围之内。 本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来 自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚 线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中 心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本申请 的范围之内。 本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类 化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和( )-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、 (D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富 集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不 对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。 可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)- 异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成 或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂 36 CN 111574577 A 说 明 书 25/115 页 开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如 羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分 步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和 非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选 地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。 本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原 子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本 申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。 术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本申请有效量活性物质、不干扰活性物 质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括 水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促 进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信 息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy ,21st Ed ., Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。 术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。 针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达 到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本申请中的口服剂型，组合物中一种活性物质 的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有 效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合 适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。 术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有 效地治疗目标紊乱、疾病或病症。 术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动 物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。 本文中使用的短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在 组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它 包括以下一项或多项： (1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状 的个体中预防疾病、紊乱或病症。 (2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制 疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。 (3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解 疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。 本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的 方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或 浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如 可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给 药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约 0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发 37 CN 111574577 A 说 明 书 26/115 页 展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给 药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。 本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下 面列举的
技术实现要素：
、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术 上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。 本申请
本申请公开了式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示化合物、其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，并公开了其在制备治疗FXR相关疾病药物中的应用。
背景技术：
尼酯X受体(FXR)是一种最初从大鼠肺cDNA文库中鉴定的孤儿核受体(BM.Forman， et al.，Cell 81：687-693(1995))，其与昆虫蜕皮激素受体密切相关。FXR是包括类固醇，类 维生素A，和甲状腺激素受体的配基-激活转录因子核受体家族的成员(DJ.Mangelsdorf，et al.，Cell 83：841-850(1995))。Northern和原位分析显示FXR在肺，肠，肾，和肾上腺中大量 表达(BM.Formanet al.，Cell 81：687-693(1995)和W。Seolet al.，Mol.Endocrinnol。9： 72-85(1995))。FXR与9-顺式维生素A酸受体(RXR)形成异源二聚体与DNA结合。FXR/RXR异源 二聚体优先与由共有AG(G/T)TCA的双核受体半位点组成的成分结合，其形成反向重复并被 单一核苷分离(IR-1模体)(BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995))。然而，这些化合 物无法激活小鼠和人类FXR，使得内源性FXR配基的自然性还不确定。一些自然发生的胆酸 在生理浓度下结合并激活FXR(PCTWO 00/37077，2000年6月29日出版))。如此所述，作为FXR 配基的胆酸包括鹅脱氧胆酸(CDCA)，脱氧胆酸(DCA)，石胆酸(LCA)，和这些胆酸的牛磺酸及 氨基乙酸共轭物。 WO-2005082925公开了INT747在制备治疗FXR相关疾病中的应用。 发明概述 本申请的一方面提供式Ⅰ所示化合物、其互变异构体、其立体异构体或其药学上可 接受的盐： 13 CN 111574577 A 说 明 书 2/115 页 其中， R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN，或选自任选被1、2、3、4或5个R取 代的C1-3烷基或C1-3烷氧基，任选地，R8和R9可连接在一起形成一个3～6元环；或者，R9选自H， R7和R8与所连碳原子形成任选被1、2、3、4或5个R取代的5～6元杂芳环或C3-6环烷基； 上述R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、SH，或任选被1、2、3、4或5个R’取代的C1-3 烷基、C1-3杂烷基； 上述R’选自卤素、CN、OH、NH2、SH、Me或三氟甲基； 条件是，R7、R8和R9不同时为H，并且，当R8为OH时，R7和R9不同时选自H，并且，R8或R9 不选自 本申请的另一方面提供式Ⅱ、式III或式IV所示化合物、其互变异构体或其药学上 可接受的盐： 其中， R1、R2、R3、R5分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN，或选自任选被1、2、3、4或5个R 取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基； 当R2为OH时，R1和R3不同时选自H； 任选地，R2、R3可连接在一起形成一个3～6元环； 代表单键或双键； 环A选自任选被1、2、3、4或5个R取代的5～6元杂芳环； L选自：单键、-C(＝O)、-C(＝O)S-、-C(＝O)N(RL)S(＝O)2(C(RL)2)0-2-、-C(＝O)N(C (RL)3)S(＝O)2-、-N(RL)C(＝O)O(C(RL)2)0-2-、-N(RL)C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2-、-OC(＝O)N (RL)-、-OS(＝O)2N(RL)-、-N(RL)C(＝S)N(RL)-、-N(RL)C(＝S)-、-P(＝O)(ORL)O-、-S(＝O)2N (RL)-； RL选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的C1-3烷基； R4选自H、或选自任选被1、2、3、4、或5个R取代的：C1-3烷基、C3-10环烷基、3～6元杂环 14 CN 111574577 A 说 明 书 3/115 页 烷基、5～6元芳基或5～6元杂芳基； R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、SH、或任选被1、2、3、4、或5个R’取代的：C1-3烷 基、C1-3杂烷基；和/或 任选地，任何一个RL可与R4连接在一起形成一个任选被1、2、3、4、或5个R取代的4～ 6元环； R’选自卤素、CN、OH、NH2、SH、Me、三氟甲基； “杂”代表杂原子或杂原子团，选自-NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝ O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-； 每个上述含“杂”的基团上所述“杂”的数目为1、2、3、4、或5个。 本申请另一方面提供式Ⅴ所示化合物、其互变异构体、其立体异构体或其药学上 可接受的盐： 其中， R4选自H、或选自任选被1、2、3、4或5个R取代的C1-3烷基、C3-10环烷基、3～6元杂环烷 基、5～6元芳基或5～6元杂芳基； R5选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN，或选自任选被1、2、3、4或5个R取代的C1-3烷基或C1-3 烷氧基； R6选自H或OH； n选自0、1或2； L选自：单键、-C(＝O)-、-C(＝O)S-、-C(＝O)N(RL)S(＝O)2(C(RL)2)0-2-、-C(＝O)N (C(RL)3)S(＝O)2-、-N(RL)C(＝O)O(C(RL)2)0-2-、-N(RL)C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2-、-OC(＝O)N (RL)-、-OS(＝O)2N(RL)-、-N(RL)C(＝S)N(RL)-、-N(RL)C(＝S)-、-P(＝O)(OEt)O-、-S(＝O)2N (RL)-、-C(＝O)NHS(＝O)2NH-、-C(＝O)NHS(＝O)2NHCH2-、-C(＝O)NHS(＝O)2N(RL)-、-C(＝O) NHS(＝O)2NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、-NHC(＝O)C(＝O)O-或-OP(＝O)(ORL)O-； 上述RL选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的C1-3烷基； 上述R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、SH，或任选被1、2、3、4或5个R’取代的：C1-3 烷基、C1-3杂烷基和/或 任选地，任何一个RL与R4连接在一起形成一个任选被1、2、3、4、或5个R取代的4～6 元环； 上述R’选自卤素、CN、OH、NH2、SH、Me或三氟甲基； 条件是，当R4选自C1-3烷基时，R不选自OH和NH2。 本申请的另一方面提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的如式Ⅰ、式Ⅱ、式 III、式IV或式Ⅴ所示的化合物，其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及 一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。 15 CN 111574577 A 说 明 书 4/115 页 本申请另一方面提供如式Ⅰ、式Ⅱ、式III、式IV或式Ⅴ所示的化合物，其互变异构 体、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物在制备预防或治疗受益于 FXR激动的疾病的用途，所述受益于FXR激动的疾病，包括心血管疾病、肝/胆系统疾病、肥胖 症、糖尿病、下尿路症状(附近地区)与良性前列腺增生(BPH)或输尿管结石。 本申请的另一方面提供用于预防或治疗受益于FXR激动的疾病的方法，包括给予 患者治疗有效量的如式Ⅰ所示的化合物，其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的 盐或者上述药物组合物，所述受益于FXR激动的疾病，包括心血管疾病、肝/胆系统疾病、肥 胖症、糖尿病、下尿路症状(附近地区)与良性前列腺增生(BPH)或输尿管结石。 发明详述 本申请的一方面提供式Ⅰ所示化合物、其互变异构体、其立体异构体或其药学上可 接受的盐： 其中， R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN，或选自任选被1、2、3、4或5个R取 代的C1-3烷基或C1-3烷氧基，任选地，R8和R9可连接在一起形成一个3～6元环；或者，R9选自H， R7和R8与所连碳原子形成任选被1、2、3、4或5个R取代的5～6元杂芳环或C3-6环烷基； 上述R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、SH，或任选被1、2、3、4或5个R’取代的C1-3 烷基、C1-3杂烷基； 上述R’选自卤素、CN、OH、NH2、SH、Me或三氟甲基； 条件是，R7、R8和R9不同时为H，并且，当R8为OH时，R7和R9不同时选自H，并且，R8或R9 不选自 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、Me、Et、 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R7选自H或 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，上述R8和R9分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、 NH2、SH、CN、Me、Et、 或者，R8和R9连接在一起形成C3-6环烷基。 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，上述R8和R9分别独立地选自H、F、OH、Me、Et、 16 CN 111574577 A 说 明 书 5/115 页 或者，R8和R9连接在一起形成环丙基，且R8和R9不同时为H。 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R9选自H，R7和R8与所连碳原子形成任选被1或 2个R取代的咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、恶唑基、噻唑基、呋喃基或环丙基。 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R9选自H，R7和R8与所连碳原子形成任选被甲 基或氨基取代的 在一个方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R 9选自H，R 7和R 8与所连碳原子形成 本申请的另一方面提供式Ⅱ、式III或式IV所示化合物、其互变异构体或其药学上 可接受的盐： 其中， R1、R2、R3、R5分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN，或选自任选被1、2、3、4或5个R 取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基； 当R2为OH时，R1和R3不同时选自H； 任选地，R2、R3可连接在一起形成一个3～6元环； 代表单键或双键； 环A选自任选被1、2、3、4或5个R取代的5～6元杂芳环； L选自：单键、-C(＝O)、-C(＝O)S-、-C(＝O)N(RL)S(＝O)2(C(RL)2)0-2-、-C(＝O)N(C (RL)3)S(＝O)2-、-N(RL)C(＝O)O(C(RL)2)0-2-、-N(RL)C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2-、-OC(＝O)N (RL)-、-OS(＝O)2N(RL)-、-N(RL)C(＝S)N(RL)-、-N(RL)C(＝S)-、-P(＝O)(ORL)O-、-S(＝O)2N (RL)-； RL选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的C1-3烷基； R4选自H、或选自任选被1、2、3、4、或5个R取代的：C1-3烷基、C3-10环烷基、3～6元杂环 烷基、5～6元芳基或5～6元杂芳基； R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、SH、或任选被1、2、3、4、或5个R’取代的：C1-3烷 17 CN 111574577 A 说 明 书 6/115 页 基、C1-3杂烷基；和/或 任选地，任何一个RL可与R4连接在一起形成一个任选被1、2、3、4、或5个R取代的4～ 6元环； R’选自卤素、CN、OH、NH2、SH、Me、三氟甲基； “杂”代表杂原子或杂原子团，选自-NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝ O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-； 每个上述含“杂”的基团上所述“杂”的数目为1、2、3、4、或5个。 本发明的一个方案中，上述R选自卤素、CN、OH、NH2、SH、或任选被1、2、3、4、或5个R’ 取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基。 本发明的一个方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、SH、Me、Et、 CF3。 本发明的一个方案中，上述R1、R2、R3、R5分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN、Me、 Et、 本发明的一个方案中，上述R2、R3连接在一起形成一个环丙基。 本发明的一个方案中，上述环A选自任选被1或2个R取代的咪唑基、吡唑基、吡咯 基、噻吩基、恶唑基、噻唑基、呋喃基。 本发明的一个方案中，上述环A选自被甲基取代的 本发明的一个方案中，上述环A选自 本发明的一个方案中，上述R4选自H，或任选被1、2、3、4、或5个R取代的Me、Et、 本发明的一个方案中，上述R4选自H，或选自任选被1、2、3、4、或5个R取代的Me、Et、 18 CN 111574577 A 说 明 书 7/115 页 本发明的一个方案中，上述R4选自：H、Me、Et、 本发明的一个方案中，上述L选自：单键、-C(＝O)、-C(＝O)S-、-C(＝O)NHS(＝O)2 (CH2)0-2-、-C(＝O)N(CH3)S(＝O)2-、-NHC(＝O)O(CH2)0-2-、-NHC(＝O)N(RL)(CH2)0-2-、-OC(＝ O)NH-、-OS(＝O)2NH-、-NHC(＝S)NH-、-NHC(＝S)-、-P(＝O)(ORL)O-、-S(＝O)2NH-。 本发明的一个方案中，上述L选自：单键、-C(＝O)、-C(＝O)S-、-C(＝O)NHS(＝O)2-、- C(＝O)NHS(＝O)2CH2-、-C(＝O)NHS(＝O)2(CH2)2-、-C(＝O)N(CH3)S(＝O)2-、-NHC(＝O)O (CH2)0-2-、-NHC(＝O)O-、-NHC(＝O)OCH2-、-NHC(＝O)O(CH2)2-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O) NHCH2-、-NHC(＝O)NH(CH2)2-、-OC(＝O)NH-、-OS(＝O)2NH-、-NHC(＝S)NH-、-NHC(＝S)-、-P (＝O)(OEt)O-、-S(＝O)2NH-。 本发明的一个方案中，上述RL和R4连接在一起形成一个任选被1、2、3、4、或5个R取 代的4～6元环时，结构单元-L-R4选自任选被1或2个R取代的 本发明的一个方案中，上述RL和R4连接在一起形成一个任选被1、2、3、4、或5个R取 代的4～6元环时，结构单元-L-R4选自 本发明的一个方案中，上述结构单元-L-R4选自： 19 CN 111574577 A 说 明 书 8/115 页 本申请的另一方面提供式Ⅴ所示化合物、其互变异构体、其立体异构体或其药学 上可接受的盐： 其中， R4选自H、或选自任选被1、2、3、4或5个R取代的C1-3烷基、C3-10环烷基、3～6元杂环烷 基、5～6元芳基或5～6元杂芳基； R5选自H、卤素、OH、NH2、SH、CN，或选自任选被1、2、3、4或5个R取代的C1-3烷基或C1-3 烷氧基； R6选自H或OH； n选自0、1或2； L选自：单键、-C(＝O)-、-C(＝O)S-、-C(＝O)N(RL)S(＝O)2(C(RL)2)0-2-、-C(＝O)N 20 CN 111574577 A 说 明 书 9/115 页 (C(RL)3)S(＝O)2-、-N(RL)C(＝O)O(C(RL)2)0-2-、-N(RL)C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2-、-OC(＝O)N (RL)-、-OS(＝O)2N(RL)-、-N(RL)C(＝S)N(RL)-、-N(RL)C(＝S)-、-P(＝O)(OEt)O-、-S(＝O)2N (RL)-、-C(＝O)NHS(＝O)2NH-、-C(＝O)NHS(＝O)2NHCH2-、-C(＝O)NHS(＝O)2N(RL)-、-C(＝O) NHS(＝O)2NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、-NHC(＝O)C(＝O)O-或-OP(＝O)(ORL)O-； 上述RL选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的C1-3烷基，优选RL选自H或C1-3烷基； 上述R分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2、SH，或任选被1、2、3、4或5个R’取代的：C1-3 烷基、C1-3杂烷基和/或 任选地，任何一个RL与R4连接在一起形成一个任选被1、2、3、4、或5个R取代的4～6 元环； 上述R’选自卤素、CN、OH、NH2、SH、Me或三氟甲基； 条件是，当R4选自C1-3烷基时，R不选自OH和NH2。 在一个方案中，所述式Ⅴ所示化合物的立体异构体如下式Ⅴ’所示： 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R选自卤素、CN、OH、NH2、SH，或任选被1、 2、3、4或5个R’取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基。 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R优选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、SH、Me、 Et、 或CF3。 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R优选自F、Cl、OH、NH2、SH、Me、Et、 或CF3。 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、Me、Et、 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，R5选自H、Me或Et。 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R4选自H，或任选被1、2、3、4或5个R取代 的Me、Et, 21 CN 111574577 A 说 明 书 10/115 页 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R4优选自H，或选自任选被1、2、3、4或5 个R取代的Me、Et、 在一 个方 案中 ，在式 Ⅴ所 示化合 物中 ，上 述 R 4 更 优选自 H 、M e 、E t 、 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述L选自单键、-C(＝O)-、-C(＝O)S-、-C (＝O)NHS(＝O)2(CH2)0-2-、-C(＝O)N(CH3)S(＝O)2-、-NHC(＝O)O(CH2)0-2-、-NHC(＝O)N(RL) (CH2)0-2-、-OC(＝O)NH-、-OS(＝O)2NH-、-NHC(＝S)NH-、-NHC(＝S)-、-P(＝O)(OEt)O-、-S(＝ O)2NH-、-C(＝O)NHS(＝O)2NH-、-C(＝O)NHS(＝O)2NHCH2-、-C(＝O)NHS(＝O)2N(RL)-、-C(＝ O)NHS(＝O)2NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、-NHC(＝O)C(＝O)O-或-OP(＝O)(ORL)O-。 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述L优选自单键、-C(＝O)-、-C(＝O)S-、-C (＝O)NHS(＝O)2-、-C(＝O)NHS(＝O)2CH2-、-C(＝O)NHS(＝O)2(CH2)2-、-C(＝O)N(CH3)S(＝ O)2-、-NHC(＝O)O-、-NHC(＝O)OCH2-、-NHC(＝O)O(CH2)2-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O) NHCH2-、-NHC(＝O)NH(CH2)2-、-OC(＝O)NH-、-OS(＝O)2NH-、-NHC(＝S)NH-、-NHC(＝S)-、-P (＝O)(OEt)O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NHS(＝O)2NH-、-C(＝O)NHS(＝O)2NHCH2-、-C(＝O)NHS (＝O)2N(CH3)-、-C(＝O)NHS(＝O)2NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、-NHC(＝O)C(＝O)O-或-OP(＝ O)(OMe)O-。 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述RL和R4连接在一起形成一个任选被1、2、 3、4或 5个R取代的 4～6元环时 ，结构单元 - L - R 4 选自任选被1或 2个R取代的 22 CN 111574577 A 说 明 书 11/115 页 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述RL和R4连接在一起形成一个任选被1、2、 3、4或5个R取代的4～6元环时，结构单元-L-R4优选自 在一个方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述结构单元-L-R4选自： 23 CN 111574577 A 说 明 书 12/115 页 如下所述化合物： 24 CN 111574577 A 说 明 书 13/115 页 25 CN 111574577 A 说 明 书 14/115 页 26 CN 111574577 A 说 明 书 15/115 页 27 CN 111574577 A 说 明 书 16/115 页 28 CN 111574577 A 说 明 书 17/115 页 29 CN 111574577 A 说 明 书 18/115 页 药物组合物 本申请另一方面提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的如式Ⅰ、式Ⅱ、式III、 式IV或式Ⅴ所示的化合物，其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种 或多种药学上可接受的载体或赋形剂。 本申请的化合物或其盐可以作为活性物质单独给药，优选以其药物组合物的形式 给药。 另一方面，本申请提供了药物组合物，其含有通式Ⅰ、式Ⅱ、式III、式IV或式Ⅴ所示 的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型、代谢物作为活性成分，以及一种或多 30 CN 111574577 A 说 明 书 19/115 页 种药学上可接受的载体。 本申请化合物或其药学上可接受的盐的给药可以以纯的形式或适宜的药物组合 物的形式通过提供类似用途的药物的任何可接受的给药方式来进行。本申请的药物组合物 可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的载体、稀释剂、介质或赋形剂相组合而 制备。本申请的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、 粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等 等。 本申请的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型的给药途径包括 但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、 眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药等。优选的给药途径是口服给药。 本申请的药物组合物可以采用本领域普通技术人员所知悉的方法制造，如常规的 混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。 在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式的。对于口服给药，可以通过将活性 化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本 申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用 于对患者口服给药。 可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服药物组合物。例如，可通过 下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需 要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合 的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶 纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸 钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维 素钠、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基 纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的 核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。 本申请的药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、 混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。 给予患者的化合物或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预 防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或 至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和 主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等 因素。 给予患者的组合物可以是上述药用组合物形式。可通过常规灭菌技术或可过滤灭 菌，将这些组合物灭菌。可将水溶液包装原样使用，或冻干，给药前，将冻干制剂与无菌水性 载体混合。化合物制剂的pH通常为3～11，更优选5～9，最优选7～8。可以理解，使用某些前 述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药物盐。 治疗用途 本申请的化合物是FXR激动剂。本申请的化合物可用于预防或治疗血脂代谢紊乱 或与血脂代谢紊乱相关的疾病的方法，该方法包括对需要该治疗的患者施用治疗有效量的 31 CN 111574577 A 说 明 书 20/115 页 本申请的化合物。 本申请的化合物可用于降低总胆固醇水平，降低LDL胆固醇水平，降低VLDL胆固醇 水平、提高HDL胆固醇水平，和/或降低甘油三酯水平。本申请所述的降低甘油三酯水平是指 将需要治疗的对象中的甘油三酯降低到低于该预防或治疗对象在服用本申请化合物之前 的最初的甘油三酯水平。例如，本申请化合物可以通过减少脂肪吸收，减少肝的甘油三酯产 生或者减少肝的甘油三酯分泌。本申请化合物还可以降低血清甘油三脂和肝甘油三脂。 本申请的化合物可以用于预防或治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)中与高 甘油三酯血和/或高胆固醇血有关的心血管疾病，例如但不仅限于动脉粥样硬化、动脉硬化 症、高胆固醇血症、高血脂症、血栓形成、冠状动脉病、中风或高血压疾病。 本申请的化合物可以用于预防或治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)的肝/ 胆系统疾病，例如但不仅限于胆汁淤积性肝疾病、高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤 维变性疾病，具体例如但不仅限于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化 (PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆结石、非酒精性肝硬化、胆管闭锁、胆汁淤积性肝病、 慢性肝病、肝炎感染(B型或C型)、酒精性肝病或肝纤维变性。 本申请的化合物可以用于预防或治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)的肥胖 症。 本申请的化合物可以用于预防或治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)的糖尿 病，或胰岛素抗性、葡萄糖不耐受相关的疾病。 本申请的化合物可以用于预防或治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)的下尿 路症状(附近地区)与良性前列腺增生(BPH)或输尿管结石。 本申请另一方面提供如式Ⅰ、式Ⅱ、式III、式IV或式Ⅴ所示的化合物，其互变异构 体、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物在制备预防或治疗受益于 FXR激动的疾病的用途，所述受益于FXR激动的疾病，包括心血管疾病、肝/胆系统疾病、肥胖 症、糖尿病、下尿路症状(附近地区)与良性前列腺增生(BPH)或输尿管结石。 本申请的另一方面提供用于预防或治疗受益于FXR激动的疾病的方法，包括给予 患者治疗有效量的如式Ⅰ、式Ⅱ、式III、式IV或式Ⅴ所示的化合物，其互变异构体、其立体异 构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物，所述受益于FXR激动的疾病，包括心血管 疾病、肝/胆系统疾病、肥胖症、糖尿病、下尿路症状(附近地区)与良性前列腺增生(BPH)或 输尿管结石。 所述心血管疾病包括与高甘油三酯血和/或高胆固醇血有关的心血管疾病。所述 心血管疾病进一步包括动脉粥样硬化、动脉硬化症、高胆固醇血症、高血脂症、血栓形成、冠 状动脉病、中风或高血压。所述肝/胆系统疾病包括胆汁淤积性肝疾病、高HDL胆固醇疾病、 高甘油三酯疾病或纤维变性疾病。所述肝/胆系统疾病进一步包括非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆结石、非酒精性肝硬化、 胆管闭锁、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、肝炎感染(B型或C型)、酒精性肝病或肝纤维变性。 定义和说明 除非另有说明，本申请所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术 语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通 的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。在以下的说 32 CN 111574577 A 说 明 书 21/115 页 明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技 术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情 况下可实现实施方案。 除非本申请中另外要求，在说明书和权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其 英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意 义，即“包括但不限于”。 在整个本说明书中提到的“一个方案”或“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实 施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关 的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“一个方案”或 “在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必 全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施 方案中结合。 应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一” (对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提 到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通 常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。 术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描 述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙 基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或 完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团， 不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。 本文所用的Cm～n指该部分中具有m～n个碳原子。例如，“C1-3烷基”指该烷基具有1～ 3个碳原子。 本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如“C1-3烷基”指该基团可选自 C1、C2和C3的烷基；“C3-10环烷基”指该基团可选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10的环烷基；“3～6 元杂环烷基”指该基团可选自3元、4元、5元和6元的杂环烷基。 术语“取代”或“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取 代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当 取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任 选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化 学上可以实现的基础上可以是任意的。 当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况 下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地 至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组 合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。 当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如“A-L-Z”中L 代表单键时，表示该结构A与Z直接相连，实际上是A-Z。 当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这 个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结 33 CN 111574577 A 说 明 书 22/115 页 构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基 和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如， 结构单元 表示其可在环己基或者环基二烯上的任意一个位置 发生取代，包括 在本申请的部分优选方式中，所述L基团的右端与R4相连。例如，L可以选自-C(＝ O)S-，在本申请的部分优选方式中，-C(＝O)S-的右端与R4相连，即S原子与R4相连；又例如，L 可以选自-OC(＝O)N(RL)-，在本申请的部分优选方式中，-OC(＝O)N(RL)-的右端与R4相连， 即N原子与R4相连；又例如，L可以选自-N(RL)C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2-，在本申请的部分优选 方式中，-N(RL)C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2-的右端与R4相连，即“C(＝O)N(RL)(C(RL)2)0-2”部分 中的N原子与R4相连。 除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、 氯、溴或碘原子。 术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通 过单键与分子的其余部分连接。该术语的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、 己基、庚基、辛基、壬基、癸基、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C (CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)等。术语“C1～8烷基”指具有1～8个碳原子的烷 基。术语“C1～6烷基”指具有1～6个碳原子的烷基。术语“C1～4烷基”指具有1～4个碳原子的烷 基。所述“烷基”、“C1～8烷基”、“C1～6烷基”或“C1～4烷基”可以是非取代的或是被一个或多个选 自羟基、卤素或氨基的取代基取代。 本文所用的术语“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的全碳的环状饱和烃基 团，包括单环结构、稠和并环结构、螺环结构或桥环结构，例如C3-10环烷基包括但不限于环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、 金刚烷基等。所述“环烷基” 可以是未取代的或被一个或多个取代基独立地取代，所述的取代基包括但不限于烷基、烷 氧基、氰基、羟基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基或羟基。 术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例 如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。“芳基”包括但不限于苯 基、萘基和蒽基等。 术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以 34 CN 111574577 A 说 明 书 23/115 页 外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝 (Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及 任选被被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-；每个 上述含“杂”的基团上所述“杂”的数目可选地为1、2、3、4或5个。 术语“杂烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团中， 部分碳原子和氢原子被上述杂原子或杂原子团取代或替代。在一些实施例中，术语“杂烷 基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目 的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫 原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于或杂烷基的任 何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。除非另有规定，术语“杂烷基”包括 “烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”。“杂烷基”的实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2- NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、- CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH (CH3)2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH (CH3)2。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。 术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自上述杂原子或杂 原子团的环原子结构，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选地，所述杂芳基包括 至少一个选自N、O、S的环原子。杂芳基的包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁 唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑 基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。术语“5元或6元杂芳基” 是指具有5～6个环原子的杂芳基。所述“杂芳基”或“5元或6元杂芳基”可以是非取代的或是 被一个或多个选自羟基、卤素或C1～4烷基的取代基取代。 术语“杂环烷基”是指无芳香性的单环、稠合多环、桥环或螺环体系基团，其中含有 至少一个选自上述杂原子或杂原子团的环原子结构，其余环原子为C。优选地，所述“杂环烷 基”包括至少一个子选自N、O、S、S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子作为环原子结构，其余环 原子为C。这样的环可以是饱和的或不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有完全 共轭的π-电子体系。“杂环烷基”的非限制性实例包括环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷 基、吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉 基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、二氢吡啶 基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂 环 庚 烷 基 、氧 杂 氮 杂 双 环 [ 2 . 2 . 1 ] 庚 基 和 氮 杂 螺 [ 3 . 3 ] 庚 基 、 等。术语“5元或6元杂环烷基”是指具有5～6个环原子的杂 环烷基。 除非另有规定，“环”表示环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、 芳基或杂芳基。其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基如前文所定义。其中，环烯基或环炔基 35 CN 111574577 A 说 明 书 24/115 页 是指在环烷基的环原子结构中包括烯基或炔基结构。杂环烯基或杂环炔基是指在环烯基或 环炔基中，其中含有至少一个选自上述杂原子或杂原子团的环原子结构，其余环原子为C。 环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基是不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有 完全共轭的π-电子体系。 这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂 型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有 过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。 术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，由本申请发现的具有特定取代 基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时，可 以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方 式获得碱加成盐。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或 合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学 上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，以及有机酸盐，还包括氨基酸(如精氨酸等)的 盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸 性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。 优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中 性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性 溶剂中的溶解度不同。 除了盐的形式，本申请所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的 前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本申请的化合物。此外，前体药物可以 在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本申请的化合物。 本申请的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形 式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本申请的范围之内。 本申请的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对 映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本申请的范围之内。 本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来 自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚 线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中 心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本申请 的范围之内。 本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类 化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和( )-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、 (D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富 集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不 对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。 可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)- 异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成 或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂 36 CN 111574577 A 说 明 书 25/115 页 开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如 羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分 步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和 非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选 地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。 本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原 子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本 申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。 术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本申请有效量活性物质、不干扰活性物 质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括 水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促 进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信 息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy ,21st Ed ., Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。 术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。 针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达 到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本申请中的口服剂型，组合物中一种活性物质 的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有 效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合 适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。 术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有 效地治疗目标紊乱、疾病或病症。 术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动 物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。 本文中使用的短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在 组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它 包括以下一项或多项： (1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状 的个体中预防疾病、紊乱或病症。 (2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制 疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。 (3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解 疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。 本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的 方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或 浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如 可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给 药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约 0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发 37 CN 111574577 A 说 明 书 26/115 页 展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给 药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。 本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下 面列举的
技术实现要素：
、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术 上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。 本申请
