技术摘要：
本发明涉及一种法匹拉韦的制备方法。所述制备方法的步骤包括：于第一溶剂中溶解6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺，加入第一氟化剂，搅拌反应，制备6‑溴‑3‑氟吡嗪‑2‑甲酰胺；于第二溶剂中溶解所述6‑溴‑3‑氟吡嗪‑2‑甲酰胺、第二氟化剂和催化剂，加热反应，制备6 全部
背景技术：
法匹拉韦，化学名为：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，主要用于治疗成人新型或再次 流行的流感，对流感病毒有较好的治疗作用，对布尼亚病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒和沙 粒病毒等也有较好疗效。其结构式如下： 目前，在有关的法匹拉韦合成的报道中，其合成路线主要如下： 路线一： 上述方法在工业上应用比较广泛，其中，3,6-二氟-2-氰基吡嗪是关键的中间体， 然而，常见的3,6-二氟-2-氰基在合成路线为： 在此过程中，会生产大量的含磷废水，以及高浓缩的有机废水，给工业生产带来很 大的环保压力，同时，在生产3,6-二氟-2-氰基吡嗪中，中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪对人体 有很强的致敏性，也给生产操作带来了很大的压力。 路线二： 该路线由3-氨基-2-吡嗪甲酸作为起始原料经过羟基化、酯化、胺化、硝化、还原、 氟化六步反应制得目标化合物，该路线反应步骤较长，而且6-硝基-3-羟基-2-吡嗪酰胺在 3 CN 111592499 A 说 明 书 2/12 页 一般有机溶剂中溶解度有限，将其还原成氨基化合物较困难，收率较低，而且，在合成路线 中，还使用了昂贵的钯试剂，成本较高，最后一步中还使用吡啶氢氟酸腐蚀性强。 路线三： 该路线以6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸为原料，经过酯化、在重氮化水解反应、羟基保 护、氟代、脱保护、氨化得到法匹拉韦。该路线反应步骤较长，使用Pd催化剂脱保护，成本较 高。 综上，目前法匹拉韦的合成路线在工业生产中的应用还存在弊端，有待进一步完 善。
技术实现要素：
基于此，本发明提供了一种法匹拉韦的制备方法，采用新的合成路线制备法匹拉 韦，在本发明的法匹拉韦的制备方法中，反应操作简便安全，三废少，合成路线绿色环保，对 环境友好，制得的法匹拉韦收率较高，并且稳定，生产成本低，适合于工业化生产。 本发明的技术方案为： 一种法匹拉韦的制备方法，包括以下步骤： 于第一溶剂中溶解6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，加入第一氟化剂，搅拌反应，制备 6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺； 于第二溶剂中溶解所述6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺、第二氟化剂和催化剂，加热反 应，制备6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺； 对所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺进行羟基取代，制备法匹拉韦。 在一些优选的实施方式中，所述第一氟化剂选自二乙胺基三氟化硫、四氟化硫/三 氟化硫吗啉和[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫中的一种或几种。 在一些优选的实施方式中，所述第二氟化剂为氟化钾。 在一些优选的实施方式中，所述第一溶剂选自二氯甲烷。 在一些优选的实施方式中，所述第二溶剂为甲苯。 在一些优选的实施方式中，所述催化剂为18-冠醚-6。 在一些优选的实施方式中，所述6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与第一氟化剂的摩尔 4 CN 111592499 A 说 明 书 3/12 页 比为1:(1-1.2)。 在一些优选的实施方式中，所述搅拌反应的温度为0℃-5℃，时间为4h-6h。 在一些优选的实施方式中，所述6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺与第二氟化剂的摩尔比 为1：(1.8-2.2)。 在一些优选的实施方式中，所述加热反应的温度为100℃-110℃，时间为15h-25h。 在一些优选的实施方式中，所述羟基取代的步骤包括： 混合所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺、碱性物质和第二溶剂，加热至50℃-60℃，反 应7h-9h。 在一些优选的实施方式中，所述碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸 钾中的一种或几种。 在一些优选的实施方式中，所述第二溶剂为甲醇和水。 与现有方案相比，本发明具有以下有益效果： 与已有的合成路线不同，本申请发明人以其在本领域的长期经验累积和大量创造 性的实验，得到了一种法匹拉韦的新的合成路线，在本发明的法匹拉韦的制备方法中，以6- 溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺最为起始原料，通过两次氟代反应，制备6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰 胺，然后，对所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺进行羟基取代，获得法匹拉韦，没有对人体有害 的中间体，反应条件温和，反应操作简便安全，有用溶剂均可以回收套用，三废少，合成路线 绿色环保，对环境友好，通过大量实验，证明本发明的制备方法制得的法匹拉韦收率较高， 并且稳定，生产成本低，适合于工业化生产。 附图说明 图1为对照品的液相色谱图； 图2为实施例1的产物的液相色谱图； 图3为实施例1的产物的碳谱图； 图4为实施例1的产物的氢谱图。
本发明涉及一种法匹拉韦的制备方法。所述制备方法的步骤包括：于第一溶剂中溶解6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺，加入第一氟化剂，搅拌反应，制备6‑溴‑3‑氟吡嗪‑2‑甲酰胺；于第二溶剂中溶解所述6‑溴‑3‑氟吡嗪‑2‑甲酰胺、第二氟化剂和催化剂，加热反应，制备6 全部
背景技术：
法匹拉韦，化学名为：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，主要用于治疗成人新型或再次 流行的流感，对流感病毒有较好的治疗作用，对布尼亚病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒和沙 粒病毒等也有较好疗效。其结构式如下： 目前，在有关的法匹拉韦合成的报道中，其合成路线主要如下： 路线一： 上述方法在工业上应用比较广泛，其中，3,6-二氟-2-氰基吡嗪是关键的中间体， 然而，常见的3,6-二氟-2-氰基在合成路线为： 在此过程中，会生产大量的含磷废水，以及高浓缩的有机废水，给工业生产带来很 大的环保压力，同时，在生产3,6-二氟-2-氰基吡嗪中，中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪对人体 有很强的致敏性，也给生产操作带来了很大的压力。 路线二： 该路线由3-氨基-2-吡嗪甲酸作为起始原料经过羟基化、酯化、胺化、硝化、还原、 氟化六步反应制得目标化合物，该路线反应步骤较长，而且6-硝基-3-羟基-2-吡嗪酰胺在 3 CN 111592499 A 说 明 书 2/12 页 一般有机溶剂中溶解度有限，将其还原成氨基化合物较困难，收率较低，而且，在合成路线 中，还使用了昂贵的钯试剂，成本较高，最后一步中还使用吡啶氢氟酸腐蚀性强。 路线三： 该路线以6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸为原料，经过酯化、在重氮化水解反应、羟基保 护、氟代、脱保护、氨化得到法匹拉韦。该路线反应步骤较长，使用Pd催化剂脱保护，成本较 高。 综上，目前法匹拉韦的合成路线在工业生产中的应用还存在弊端，有待进一步完 善。
技术实现要素：
基于此，本发明提供了一种法匹拉韦的制备方法，采用新的合成路线制备法匹拉 韦，在本发明的法匹拉韦的制备方法中，反应操作简便安全，三废少，合成路线绿色环保，对 环境友好，制得的法匹拉韦收率较高，并且稳定，生产成本低，适合于工业化生产。 本发明的技术方案为： 一种法匹拉韦的制备方法，包括以下步骤： 于第一溶剂中溶解6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，加入第一氟化剂，搅拌反应，制备 6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺； 于第二溶剂中溶解所述6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺、第二氟化剂和催化剂，加热反 应，制备6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺； 对所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺进行羟基取代，制备法匹拉韦。 在一些优选的实施方式中，所述第一氟化剂选自二乙胺基三氟化硫、四氟化硫/三 氟化硫吗啉和[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫中的一种或几种。 在一些优选的实施方式中，所述第二氟化剂为氟化钾。 在一些优选的实施方式中，所述第一溶剂选自二氯甲烷。 在一些优选的实施方式中，所述第二溶剂为甲苯。 在一些优选的实施方式中，所述催化剂为18-冠醚-6。 在一些优选的实施方式中，所述6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与第一氟化剂的摩尔 4 CN 111592499 A 说 明 书 3/12 页 比为1:(1-1.2)。 在一些优选的实施方式中，所述搅拌反应的温度为0℃-5℃，时间为4h-6h。 在一些优选的实施方式中，所述6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺与第二氟化剂的摩尔比 为1：(1.8-2.2)。 在一些优选的实施方式中，所述加热反应的温度为100℃-110℃，时间为15h-25h。 在一些优选的实施方式中，所述羟基取代的步骤包括： 混合所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺、碱性物质和第二溶剂，加热至50℃-60℃，反 应7h-9h。 在一些优选的实施方式中，所述碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸 钾中的一种或几种。 在一些优选的实施方式中，所述第二溶剂为甲醇和水。 与现有方案相比，本发明具有以下有益效果： 与已有的合成路线不同，本申请发明人以其在本领域的长期经验累积和大量创造 性的实验，得到了一种法匹拉韦的新的合成路线，在本发明的法匹拉韦的制备方法中，以6- 溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺最为起始原料，通过两次氟代反应，制备6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰 胺，然后，对所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺进行羟基取代，获得法匹拉韦，没有对人体有害 的中间体，反应条件温和，反应操作简便安全，有用溶剂均可以回收套用，三废少，合成路线 绿色环保，对环境友好，通过大量实验，证明本发明的制备方法制得的法匹拉韦收率较高， 并且稳定，生产成本低，适合于工业化生产。 附图说明 图1为对照品的液相色谱图； 图2为实施例1的产物的液相色谱图； 图3为实施例1的产物的碳谱图； 图4为实施例1的产物的氢谱图。
