技术摘要：
公开了聚合物装置，其具有改变其吸收途径的微结构表面。通常通过破裂成高表面能碎片而在水中降解的聚合物被改性成在体内降解、而不形成尖锐碎片。公开拥有经改善处理特性并且按有利于形成可溶性单体、而非固体微粒的均匀且连续的方式在水性环境中降解的装置。具有所公  全部
背景技术：
虽然此章节主要致力于已确立的观察和理论，但是此章节中所包含的一些材料关 于解释或所感知的应用是新的，尽管基础理论是已知的。因此，申请人并不打算此章节中所 公开的观点必需构成现有技术，并且在现有技术的不同状态之间形成的一些连接可以构成 本发明，尤其是关于促进微结构装置的表面水合的机制。 流体钉扎（fluid  pinning）是使水定位在固体衬底的特定区域上的重要方式。润 湿是液相和固相之间的关系，并且润湿对于流体钉扎是必不可少的。润湿的特征在于液体 和固体表面之间的界面处的接触角。所述接触角代表液体和固体之间的分子间相互作用， 其中相互作用的能量被最小化。所述接触角还可以与附着力和内聚力之间的力平衡相关 联。润湿在两种材料的结合或粘附中很重要。 存在两种类型的润湿：非反应性（静态）润湿和活性（动态）润湿。液体和固体之间 的附着力导致液滴跨越固体的表面散布（Wenzel润湿）。液体内的内聚力导致液滴滚成球 形，并且避免与表面的接触（Cassie-Baxter润湿）。附着力和内聚力的并置导致流体钉扎， 其实质上是流体粘附地散布在表面上的趋势和流体抵抗附着和散布在表面上的趋势之间 的平衡。 接触角是表面纹理和相关相的化学组成的复杂函数。当对于表面纹理上的液体来 说接触角小时，液体-固体界面被认为处于Wenzel状态。当对于表面纹理上的液体来说接触 角大时，液体-固体界面被认为处于Cassie-Baxter状态。当液体的一部分处于Wenzel状态， 并且液体的另一部分处于Cassie-  Baxter状态时，所组合的状态被认为处于Wenzel- Cassie状态。 当两个固体表面诸如在植入物和身体之间形成液体界面时，表面纹理在植入物表 面的水合作用中起重要作用。微结构表面和活体表面（living  surface）之间的相互作用的 尺度由微结构装置的表面纹理限定。微结构通常分层，并且特征在于至少两个空间尺度，一 个大约1-10 微米（微米），并且另一个大约10-1000微米。 应了解的是，在本公开中，分层意指不同空间尺度的微结构。分层微结构限定在二 维表面上，所述二维表面由尺寸x和y以及平面外尺寸z表征。每一微结构尺度可以由驻留在 由函数f(x,  y)描述的二维表面上的特性尺寸x’、y’和z’限定。函数f(x,  y)无需是平面的。 4 CN 111601624 A 说　明　书 2/19 页 分层微结构是一组按比例缩放的微结构，每个微结构由(x’,  y’,  z’)、(x”,  y”,  z”)等等 表征；其中，第一微结构驻留在由(x,  y,  z1)限定的区域中，并且第二微结构驻留在由(x,  y,  z2)限定的区域中等等。范围z1横跨由zmin    z2  >…  。例如，分层微 结构可以包括一组高度为10并且直径为2的圆柱体，其布置在高度为100并且直径为20的布 置在平面中的圆柱体的顶部表面上。 如果特征尺寸的比按常数因子缩放，则分层微结构是自相似的。自相似性可以发 生在所有尺度维度或所述尺度维度的任何子组中。在圆柱体的示例中，圆柱体之间的间距 在各种空间尺度p1,  p2,  p3,...下是自相似的，条件是所述间距满足恒定比p1  /  p2  =  p2  /  p3  =...  =  c，  其中c是常数。间距被定义为两个相似结构的中心之间的距离。在大多数 情况下，间距对于给定类型的结构是恒定的。纵横比是相关的度量，其被定义为结构的高度 与其宽度的比。 现在参考可植入材料的组成，生物可吸收聚合物（诸如衍生自乳酸和乙醇酸的脂 肪族聚酯聚合物）在临床上被用作缝合线、骨折固定装置和持续药物输送系统。其在水性介 质中的降解机制是文献中论述的问题。 PLA/GA聚合物是一类立体共聚物和在原位异质降解的共聚物。聚合物的本体中的 降解比在形成一层降解程度较低的材料的表面处更快。这已经在体外和体内被观察到。 在固有非晶态PLA/GA材料的特定情况下，所述现象特别重要，因为当内部低聚物 残余物变得可溶并析出时，聚合物降解导致中空结构。这些中空结构随后破裂，从而留下然 后引发慢性炎症反应的大量尖锐的高表面能碎片。植入的最初损伤驻留时，炎症的此后期 引发是延迟愈合和导致坏死的慢性炎症的原因。 一般来说，在浸入水性介质中之后的聚合物表皮形成以水吸收起始。渗透的水从 表面到本体中心线迅速形成负的水浓度梯度。降解然后从内部开始。 水解是最常见形式的聚合物降解。可溶低聚物形成并且容易从本体聚合物逸出。 靠近于表面的可溶低聚物在完全降解之前析出，而位于本体内部的那些仍然被截留并且显 著贡献于自动催化效应。酸性基团的所产生浓度差导致由抗降解聚合物构成的表皮的形 成。 表皮的厚度取决于许多因素，诸如各种进化物种的扩散速率以及键断裂的速率。 可溶低聚物的扩散系数主要取决于摩尔质量、本体中聚合物的溶胀程度以及大分子构象和 刚度。降解速率可以取决于手性和非手性单元沿着聚合物链的顺序分布。可溶低聚物的释 放取决于表面能，包括pH-介导边界层、离子强度和缓冲作用。如果降解的聚合物是晶体状 的或变成晶体状的，则本体降解（bulk  degradation）可以比具有类似组成的非晶态形式进 行地更快。 矛盾的是，申请人期望具有小于临界皮肤厚度两倍的厚度的植入物降解地更缓慢 且更均匀。出乎意料的效果是由于可析出低聚化合物在本体水解或酶促降解的显著自动催 化作用可以发生之前逸出。 存在轶事证据支持如下假设：植入物的厚度约大，降解越快。Grizzi等人发现，由 PLA50制成的大型装置比较小装置更快地降解，这与扩散-催化模型良好吻合。 5 CN 111601624 A 说　明　书 3/19 页 在本上下文中，术语“可降解”、“生物可吸收”和“可吸收”可互换使用，并且适用于 通过多种过程（包括物理分解、通过生物学机制的生物降解以及对单体单元的化学反应）分 解的聚合物。仅经历物理分解的材料作为植入物具有有限用途，因为其通常引起延长的异 物反应。理想地，由聚合物降解产生的单体被其所植入的生物系统新陈代谢。 防止聚合物表皮形成的一种方法是改变聚合物的表面性质。表面性质改性可以通 过辐照实现，例如借助激光灯、离子和电子束、UV灯、X射线和g射线或在等离子体放电中的 处理。辐照导致聚合物链的降解、化学键断裂、自由基的形成以及气态降解产物的释放。通 过辐照所致的表面改性的一个缺点是瞬态高反应性物质的释放。其他不期望影响是形成过 多双键、产生低质量稳定降解产物、大交联结构和氧化结构。 表面改性的另一方法涉及暴露至等离子体放电。改性程度和所诱发变化的特性取 决于环境大气的组成、等离子体离子的能量、处理期间的温度以及放电功率。聚合物的表面 性质可以连续改变，诸如润湿性、粘附性、耐化学性、润滑性或生物相容性。 等离子体处理在几个方面都是不利的。表面改性通常仅数十微米厚。经改性的表 面性质在水性环境中快速逆转，从而使等离子体处理在植入物情况下无效。等离子体处理 是需要对等离子体组成、气体的流量和压力、衬底温度、反应器几何形状、放电功率和频率 的精确控制的极其复杂的过程。 这些观察结果表明，有意的表面纹理设计可以减轻聚合物表皮形成。表面纹理工 程设计是永久改变聚合物的表面能的已知方法。聚合物表面上的纹理的精确设计可以抑制 碎片化降解形态。特别地，在生物相容植入物的制造中，申请人发现，使表面纹理与聚合物 表皮厚度匹配是重要的可行考虑因素。 聚合物表面微结构和生物吸收动力学之间的关系在生物相容性量度中起重要作 用。表面微结构可以充当确定植入物分级和溶解的降解成核位点。涉及尖锐高表面能微粒 形成的植入物降解可能触发可能不利地影响植入物的生物相容性的多种细胞反应。特别 地，慢性炎症反应已经与植入物降解形态相关联，植入物降解形态与尖锐固相降解产物相 关联。 具有同质微结构的聚合物系统表现出同时聚合物降解和单体释放。聚合物的表面 纹理可能影响生物吸收速率和所释放降解产物的形状。对于异质共聚物，高表面能微粒形 成的风险最高。表面纹理化可能扰乱降解过程，并且介导沿着异质区域之间的边界的降解。 申请人已经发现，对植入物的细胞反应机制可以由聚合物表面微结构指导，从而 增强植入物的生物相容性。 植入物充当组织支架而非异物刺激源的程度在植入物的生物相容性上起关键作 用。每当细胞接种，便可以促进增殖和新组织形成，活性氧（reaction  oxygen  specie）释放 的程度减少。最生物相容的植入物是降解速率与新组织形成的速率相当的那些植入物。可 以使用表面纹理改性来使降解速率与细胞浸润速率相匹配。 新组织形成受到活性氧的存在和与炎症相关联的细胞浸润的抑制。已经使用一些 表面改性技术（诸如盐析、纤维织物加工、气体发泡、乳液冷冻干燥、三维打印和相分离）来 增强植入物上的细胞浸润。然而，通常，这些方法忽略包括植入物的聚合物材料的降解动力 学。此外，用于组织工程设计的许多聚合物支架的高度多孔性促进微粒形成，这最终干扰健 康组织增长。这些支架已经在工程设计多种组织的研究中显示出巨大的希望。然而，工程设 6 CN 111601624 A 说　明　书 4/19 页 计临床上有用的组织和器官仍然是挑战。对聚合物表面纹理和降解形态的原理的理解远不 能令人满意。 表面特征大小、特征域之间的连接以及表面积被广泛认为是用于组织工程设计的 支架的重要参数。其他架构特征（诸如特征形状、分层形态以及支架材料的特征之间的空间 周期性）也被认为对细胞接种、迁移、生长、大量运输、基因表达以及三维新组织形成很重 要。
技术实现要素：
本发明涉及具有表面微结构的植入物，其能够：1)  最小化植入物在体内的迁移， 2)  促进健康组织浸润并且避免异物反应，3)  与无表面微结构的具有相同材料和厚度的植 入物相比具有优异柔性，  4)  在发生异物反应的情况下，指引不利微粒形成的大小的范围， 并且，最重要的是，5)  促进表面水合并且抑制本体聚合物水合。最后一个特征促进植入物 到可溶性单体中的溶解并且抑制固相微粒的形成，特别是表面纹理抑制具有高表面能的微 粒的形成。 本发明是一种被设计成降解、而不形成微粒的环境可吸收装置。特别地，由在植入 患者的组织中时降解的聚合物制成的外科植入物，并且所述外科植入物具有适于以不同于 所述外科植入物的其余部分的速率降解的优先水合区。对于本文中描述的实施例，外科植 入物被示出为在部署到组织中时可以形成为片材的外科软组织加强装置，尽管本发明还可 适用于许多其他类型的植入物、假体以及其他聚合物外科植入物。本发明并不限于医学应 用，并且可以特别用于具有经增强环境降解速率的塑料制品的制造中。 申请人已经制作出具有生物吸收引导的表面纹理的可植入聚合物表面，以形成具 有经增强的生物相容性的降解途径。使用良好控制的特征间连接，本发明的可生物降解的 聚合物装置控制降解产物的速率和微粒大小。 在一个实施例中，优先水合区包括为表面特有水合作用提供高表面积的分层表面 微结构。 在另一实施例中，外科植入物在其表面的至少一部分上具有堆叠分层表面，并且 优先水合区包括表面纹理的自相似区。 在另一实施例中，外科植入物在外科植入物到患者的组织中的部署期间形成优先 水合区。在此实施例的一个变型中，优先水合区包括在外科植入物的部署期间优先经历水 解或酶促降解的微结构，从而导致外科植入物的聚合物的至少一部分到患者的组织中的溶 解。 在另一个实施例中，外科植入物是外科软组织加强装置，其可物理接触地部署并 充当外科屏障以防止患者的组织层之间的粘附形成。在此实施例中，表面微结构用于使植 入物局部化以抵抗迁移，并且防止植入物的微粒降解。申请人已经发现，分层表面微结构可 以改善植入物的操作性质。例如，表面微结构减少了通常因试图将扁平植入物装配到弯曲 组织表面而导致的植入物折叠的可能性。表面微结构显著地增强了缝合线放置的精度，并 且减少刺穿植入物所需的力。 在此实施例的一个变型中，微结构提供抗迁移手段，由此表面纹理粘附到患者组 织。 7 CN 111601624 A 说　明　书 5/19 页 在此实施例的另一变型中，表面纹理改变聚合物的表面能，并且特别是亲水性的 以促进装置的第一表面的水合。所述第一表面按水解方法在装置与患者组织之间的界面处 溶解，并且并不形成固相微粒。 本发明的目的是制造一种可吸收医用植入物，其具有生物相容的可吸收芯部部分 以及覆盖芯部部分的生物可吸收的纹理化外表面部分。 本发明的目的是一种用作用于组织增大、粘附屏障或药物输送的假体的纹理化植 入物。 本发明的目的是一种生物相容植入物，其具有包封芯部部分的纹理化外表面部 分，并且向外部环境呈现高表面积、生物可吸收纹理化表面。当植入后在植入物周围形成胶 囊时，植入物的外表面的不规则轮廓导致植入物的表面比本体材料更大程度地水合，因此 防止聚合物表皮形成，这在胶囊的形成期间和/或在胶囊形成之后抑制植入物的部分分解。 植入物的外部生物可吸收表面部分通过减小植入物的聚合物成分的分子量由主人的身体 吸收，从而使其还原为可溶较低分子量部分、而非固相微粒。 本发明的目的是提供一种带有表面微结构的由聚乳酸、聚乳酸/聚乙醇酸共聚物 或聚酯氨基甲酸酯构成的柔性软组织增大植入物，其能够：1)  最小化植入物在体内的迁 移，  2)  促进健康组织浸润并且避免异物反应，3)  与无表面微结构的具有相同材料和厚度 的植入物相比具有优异柔性，4)  在发生异物反应的情况下，指引不利微粒形成的尺寸的范 围，并且，最重要的是，5) 促进表面水合并且抑制本体聚合物水合。 附图说明 在所附权利要求书中特别阐述被认为是新颖的本发明的特征。然而，可以通过参 考结合附图考虑的以下描述关于组织和操作方法两者以及本发明的其他目的和优点更好 地理解本发明本身，在附图中： 图1是根据本发明的植入物的第一优选实施例的一部分的截面视图。 图2是根据本发明的植入物的第二优选实施例的一部分的截面视图。 图3是根据图2的并且在植入体内之后的植入物的第二优选实施例的截面视图，其 示出了植入物上的微结构的水合作用。 图4是根据图3的并且在植入体内之后的植入物的第二优选实施例的截面视图，其 示出了溶剂化而没有在植入物上的微结构表面的微粒形成。 图5绘示了如本文所公开的包括微结构表面的可植入片材装置。