技术摘要：
本发明的课题在于，提供新自闭症谱系障碍改善剂、精神疾病改善剂、实现社会性行动改善或社会性促进或抗焦虑·抗压力效果的补剂或实现这样的效果的功能性食品。本发明此外还提供脑内的催产素和/或加压素的分泌促进剂。通过以D‑阿洛酮糖作为有效成分的自闭症谱系障碍改善  全部
背景技术：
自闭症谱系障碍(ASD)是指精神障碍诊断和统计手册第5版(DSM-5)上的各种各样 的神经发育症(Neuro  developmental  disorder)的分类。其特征在于，社会性交流和相互 关系中的持续性障碍、以及限定的反复模式的行动、兴趣、活动这两个核心症状，包括从轻 度至重度的谱系。 作为对ASD的治疗药，根据症状作为对症疗法将中枢神经刺激药、抗精神病药、抗 癫痫药、选择性血清素再摄取抑制药等开具处方，但现状是没有改善核心症状的有效药剂。 催产素是通过脑的下丘脑而产生的肽激素，已知具有用于诱导分娩的子宫收缩刺 激、乳汁分泌刺激作用。最近，暗示了催产素对自闭症谱系障碍或ASD的患者中观察到的反 复行动的发病具有潜在贡献(例如非专利文献1)，报告了通过滴鼻给予来改善自闭症患者 的社会性行动(例如非专利文献2、3)。 但是，在利用催产素滴鼻给予的治疗中，也报告了非有效例，其效果有限。可能是 由于滴鼻是泄露多的给予途径，因此催产素的血中转移变得不稳定。此外，血中催产素的脑 屏障通过极其微量，因此推测催产素向脑中的转移不稳定且微量。进一步，自闭症患者本人 或家人切实地滴鼻给予也不能称为容易。 加压素与催产素同样，是由脑的下丘脑合成、从垂体后叶向血中分泌的肽激素，已 知具有抗利尿、血压上升作用。另一方面，作为脑内的神经传递物质而发挥功能的加压素与 催产素同样，已知与精神分裂症、自闭症等精神功能相关联(非专利文献4、5)。 现有技术文献 非专利文献 非专利文献1：Eric  Hollander,  et  al.,  "Oxytocin  Infusion  Reduces  Repetitive  Be ha v i o rs  i n  Ad u l ts  w i t h  A u t i s t i c  a nd  As pe rg e r’s  D i s o rd e rs "  Neuropsychopharmacology  (2003)  28,  193-198 非专利文献2：Yatawara ,  C.J.,  et  al.,  "The  effect  of  oxytocin  nasal  spray  on  social  interaction  deficits  observed  in  young  children  with  autism:  a  randomized  clinical  crossover  trial."  Molecular  Psychiatry,  (2015) 非专利文献3：Watanabe ,  T.,  et  al.,  "Clinical  and  neural  effects  of  six- week  administration  of  oxytocin  on  core  symptoms  of  autism."  Brain:  a  Journal  of  Neurology  138(11):  3400-12,  (2015) 非专利文献4：江头伸昭等，日药理志、2009、134、3-7。 非专利文献5：Meyer-Lindenberg  A.  et  al., “Oxytocin  and  vasopressin  in  the  3 CN 111615392 A 说　明　书 2/11 页 human  brain:  social  neuropeptides  for  translational  medicine .”  Nat  Rev  Neurosci.  2011,  12(9):  524-38。 专利文献 专利文献1：日本特表2007-525442号 专利文献2：日本特开2014-171392号。
技术实现要素：
发明要解决的课题 本发明的目的在于，提供具有催产素和/或加压素的分泌促进作用的药剂，进一步在 于，提供具有催产素和/或加压素的分泌促进作用、由此能够治疗自闭症谱系障碍的药剂。 本发明的目的还在于，提供对自闭症谱系障碍的治疗有效的新药剂。此外，本发明 的目的进一步在于，提供新的精神疾病改善剂。 本发明的进一步的目的在于，提供克服滴鼻催产素那样的不稳定性的自闭症谱系 障碍的治疗药。 本发明的进一步的目的在于，提供将中枢催产素和/或加压素神经细胞活化、由此 能够治疗自闭症谱系障碍的药剂。 本发明的另一个目的在于，提供实现社会性行动改善或社会性促进或抗焦虑·抗 压力效果的补剂或实现这样的效果的功能性食品。 解决课题的手段 本发明人等发现，如果对小鼠经口给予作为稀少糖的D-阿洛酮糖，则发现社会性行动 的改善。此外，还发现通过D-阿洛酮糖的经口给予，下丘脑被活化，室旁核(PVN)和视上核 (SON)和其他新部位的催产素神经元和加压素神经元被活化，进一步下丘脑中的催产素和 加压素的mRNA的表达亢进。这些的结果显示，通过D-阿洛酮糖的经口给予，产生已知为社会 性行动改善、抗焦虑、抗压力、学习促进、抗肥胖作用等的催产素和/或加压素的神经元的功 能被活化，或催产素和/或加压素的分泌被促进，从而改善自闭症谱系障碍，实现抗焦虑、抗 压力效果。 因此，本发明提供包含D-阿洛酮糖作为有效成分的催产素和/或加压素的分泌促 进剂。 上述方式中，前述分泌促进剂优选为经口给予剂。 上述方式中，前述分泌促进剂在给予时，能够不与蔗糖或含蔗糖食品同时摄取而 给予，故而优选。 上述方式中，前述分泌促进剂能够活化脑内的催产素和/或加压素神经元，或能够 促进催产素和/或加压素的分泌，故而优选。 本发明此外还提供用于催产素和/或加压素的分泌促进的D-阿洛酮糖。 本发明此外还提供以下的实施方式。 ＜1＞自闭症谱系障碍改善剂，其包含D-阿洛酮糖作为有效成分。 ＜2＞精神疾病改善剂，其包含D-阿洛酮糖作为有效成分。 ＜3＞社会性促进或社会性行动改善剂，其包含D-阿洛酮糖作为有效成分。 ＜4＞抗焦虑剂，其包含D-阿洛酮糖作为有效成分。 4 CN 111615392 A 说　明　书 3/11 页 ＜5＞抗压力剂，其包含D-阿洛酮糖作为有效成分。 ＜6＞焦虑减轻食品，其包含D-阿洛酮糖作为有效成分。 ＜7＞压力减轻食品，其包含D-阿洛酮糖作为有效成分。 ＜8＞催产素和/或加压素的分泌促进剂，其包含D-阿洛酮糖作为有效成分。 ＜9＞根据＜1＞或＜2＞所述的药剂，其用于通过经口给予D-阿洛酮糖而促进催 产素和/或加压素的脑内分泌，由此改善自闭症谱系障碍、或治疗精神疾病。 此外，本发明提供以下方式。 ＜10＞D-阿洛酮糖，其用于治疗或改善下述疾病或症状： (i)选自自闭症谱系障碍和精神疾病中的一种或多种疾病； (ii)选自社会性行动的障碍、焦虑症和压力中的一种或多种症状。 ＜11＞根据＜10＞所述的D-阿洛酮糖，其被经口给予。 ＜12＞根据＜10＞或＜11＞所述的D-阿洛酮糖，其用于通过促进催产素和/或加 压素的分泌，从而治疗或改善前述疾病或症状。 进一步，本发明提供以下方式。 ＜20＞下述疾病或症状的治疗或改善方法，其包括将有效量的D-阿洛酮糖对具有 下述疾病或症状的患者给予： (i)选自自闭症谱系障碍和精神疾病中的一种或多种疾病； (ii)选自社会性行动的障碍、焦虑症和压力中的一种或多种症状。 ＜21＞根据＜20＞所述的方法，其中，D-阿洛酮糖被经口给予。 ＜22＞通过将催产素和/或加压素分泌促进剂对患者给予，从而治疗或改善下述 疾病或症状的方法： (i)选自自闭症谱系障碍和精神疾病中的一种或多种疾病； (ii)选自社会性行动的障碍、焦虑症和压力中的一种或多种症状； 前述催产素和加压素分泌促进剂为D-阿洛酮糖。 ＜23＞根据＜22＞所述的方法，其中，D-阿洛酮糖被经口给予。 发明的效果 通过本发明的药剂，能够促进人或动物的脑内的催产素和/或加压素的分泌。 通过本发明，能够提供对自闭症谱系障碍有效的药剂。此外，本发明进一步提供新 的精神疾病改善剂。 本发明的药剂通过经口给予而实现效果，能够提供克服滴鼻催产素那样的给予途 径中的不稳定性的自闭症谱系障碍的改善剂。 此外，本发明的药剂能够活化中枢催产素神经细胞，因此能够解决滴鼻催产素中 的血脑屏障通过的问题。 本发明的另一个目的在于，提供实现社会性行动改善或社会性促进或抗焦虑·抗 压力效果的补剂或实现这样的效果的功能性食品。 此外，通过本发明，由于无安全性、副作用的问题，进一步能够经口给予，具有甜 味，因此能够提供容易被儿童摄取的药剂。 5 CN 111615392 A 说　明　书 4/11 页 附图说明 图1A示出通过本发明的药剂的经口给予，下丘脑的特别是室旁核(PVN)、视上核 (SON)、和新区域中使c-Fos表达量显著亢进。 图1B示出小鼠下丘脑(Bregma-1.22mm)的组图谱。除此之外，本发明中不存在醒目 的区域名称的新区域在图中用四角框表示。 图1C示出本发明药剂经口给予后的c-Fos免疫染色的小鼠下丘脑切片的显微镜照 片。图中的表示为新区域的区域中观察到c-Fos阳性(黑点)细胞。 图1D是将图1C的新区域部分放大的图。 图2A示出通过本发明的药剂的经口给予，室旁核(PVN)的催产素(OXT)神经元被活 化。细胞质整体显示为淡灰色的部分是催产素阳性细胞，核内小而显示为白色的部分表示 c-Fos蛋白表达。 图2B示出下丘脑室旁核(PVN)催产素神经元中的c-Fos阳性神经元的比例(%)。 图2C示出通过本发明的药剂的经口给予，室旁核(PVN)的加压素(AVP)神经元被活 化。细胞质整体显示为淡灰色的部分是加压素阳性细胞，核内小而显示为白色的部分表示 c-Fos蛋白表达。 图2D示出下丘脑室旁核(PVN)加压素神经元中的c-Fos阳性神经元的比例(%)。 图3A示出下丘脑视上核(SON)催产素(OXT)和加压素(AVP)神经元被活化。显示为 淡灰色的部分是催产素或加压素阳性细胞，显示为白色的部分表示细胞的核中存在的c- Fos蛋白表达。 图3B示出下丘脑视上核(SON)中的催产素和加压素神经元中的c-Fos阳性神经元 的比例(%)。 图4A示出下丘脑新区域的催产素(OXT)(A-C)和加压素(AVP)(D-F)神经元被活化。 显示为淡灰色的部分是催产素或加压素阳性细胞，显示为白色的部分表示细胞的核中存在 的c-Fos蛋白表达。图A内的B、C的放大图示于图B、图C。此外，图D中的E、F的放大图示于图E、 F。 图4B示出下丘脑新区域中的催产素和加压素神经元中的c-Fos阳性神经元的比例 (%)。 图5示出给予本发明的药剂的小鼠的下丘脑中的催产素和加压素mRNA的表达变化 量。 图6A示出给予本发明的药剂的小鼠的旷场实验的情况。 图6B示出经口给予本发明的药剂1g/kg和3g/kg的小鼠的旷场实验的结果。 图7A示出给予本发明的药剂的小鼠的社会性测试的情况和结果。 图7B示出经口给予本发明的药剂1g/kg和3g/kg的小鼠的社会性测试的结果(探索 行动时间)。