技术摘要：
本申请总体上涉及缩放生产化学、药物和/或生物技术产品的生产过程和/或缩放相应生产设备的生产状态。特别地，提供了一种缩放生产化学、药物和/或生物技术产品的生产过程的计算机实现的方法，该缩放是从源规模到目标规模，其中生产过程由控制生产过程的执行的一个或多个 全部
背景技术：
用于生产化学、药物和/或生物技术产品的过程是规模相关的；换句话说，与大规 模(例如，在生产中)相比，过程在小规模(例如，在实验室中)上至少部分地表现不同。通常， 先在小规模上然后在相继更大的规模上执行过程。 然而，在每次规模转换时，存在将损失过程性能的风险。这个损失可能是较大规模 上的灾难性故障，或者只是产品质量或滴定度的降低。过程性能出现问题是因为不可能在 各规模上保持所有过程和物理参数不变。例如，混合时间作为就生物反应器中的细胞所见 的微环境而言的重要驱动因素，往往随着规模而增加。为了补偿这一点，可以在较大的规模 上选择较大的搅拌速度。然而，这将显著地增加具体的功率输入，而这本质上可能不利于细 胞或产品。类似地，在较小规模上，与在较大规模上相比，蒸发和采样包括更大比例的生物 反应器体积。 因此，存在与如何最好地按比例放大已经被发现为在小规模上最佳的过程相关的 问题，或者换句话说，如何可能通过中间目标规模最好地将过程从源规模转变到目标规模。 在用于在各规模之间转变的当前方法中，将规模无关参数用作不同规模之间的中 介或连接。从用于源机构配置的一组已知参数(诸如生物反应器的搅拌速度、填充体积和出 气速率)开始，通过将已知参数相结合来导出规模无关参数(例如，每体积的功率输入)。然 后，针对目标机构配置来设定给定的参数(例如，期望的填充体积)。最终，计算目标机构配 置的剩余参数(例如，搅拌速度和出气速率)以匹配规模无关参数的先前获得的值。 然而，上述规模转换方法受若干问题影响： -仅使用单个规模无关变量作为各规模之间的中介，然而这些过程需要多个变量 之间的谨慎妥协。 -处理规模转变就像这些规模转变仅仅是单步转变，即，从一个源规模直接转变到 单个目标规模，然而经常在多个规模上发生规模转变(所谓的“缩放队列”)。换句话说，在典 型的方法中，每个转变一次仅考虑两个规模，而没有考虑到可能的后续转变。因此，如果第 一转变因为没有考虑到最终目标而导致“死胡同”，则后续转变(例如，转变到甚至更大的规 模)就可能成问题。“死胡同”是就失败的转变的前景而言后续缩放有风险的配置。例如，从 小规模到中间规模的转变可能有利于中间规模上的极低搅拌速度(例如，以在细胞环境中 维持低剪切力)，但是这样的低搅拌速度然后可能因为混合时间的结果而无法转变到大规 模。 -未能考虑到各规模之间的变量差异的结果可能是不对称的事实。例如，混合时间 考虑是高度不对称的：减少混合时间通常不是问题，但增加混合时间就可能是问题。类似 地，过程可以免于kLa的增加，但不能免于其减少。 8 CN 111615674 A 说 明 书 2/42 页 -没有提供让关于构成最佳过程的内容的先验信息(例如，在大规模上减少能量输 入的期望、在小规模上频繁地采样的期望)可以与匹配各规模之间的某些条件的需要整合 的方式。这个先验信息包括两个方面。第一，就期望如何运行生物反应器的约束而言的目 标。例如，使用者可能想要用特定约束(例如，5％到95％的最大搅拌速度)来运行生物反应 器。第二，关于有机体或过程的敏感性的知识，例如，特定的有机体或过程可能高度需要氧、 高度pH敏感等并且转变需要考虑到这一点。类似地，特定的有机体、产品或过程可能是剪切 敏感的，并且因此在转变时就叶尖速度/涡旋大小/等而言需要考虑到这一点。在典型的方 法中，缩放时没有考虑到先验过程知识。相反，它是事后才引入的，从而导致不现实的过程 参数值。-提供关于目标规模的一个或多个参数的二元结果，即，好/可接受或坏/不可接受。 实际上，存在与降低过程性能的较低或较高风险相关联的可能值范围。换句话说，现有技术 方法没有提供调查过程对一个或多个参数的敏感性的方式。 -没有提供通过将过程作为整体考虑来将过程从一个规模缩放到另一规模的方 式，反而集中于过程内的单个时间点。如果没有整体考虑过程，则该过程内的某些时间点的 优化对于其他时间点来说可能是不利的。 因此，需要一种降低与规模转换相关联的风险的缩放方法。特别地，需要识别大规 模下的适当过程条件以降低与后续较大规模下的差过程性能相关的风险。
技术实现要素：
本发明的目标是就过程的成功而言以在各规模之间最大化过程的相似度的方式 将(用于生产化学、药物和/或生物技术产品的)过程从源规模转移到目标规模。如果根据先 验知识确定的性能的重要预测(例如，就生产率或滴定度而言)本身在源过程与目标过程之 间是相似的，则该过程在不同规模下是相似的。 例如，如果源规模下的过程在整个过程中导致低百分比的溶解氧(DO)，则目标规 模下的良好转变将典型地例如通过调整搅拌速度或出气而在整个过程中维持低百分比的 DO。已知DO的百分比通常是有机体的性能的预测并且也是生产率和质量的预测。尽管在一 些情况下，较高的DO百分比在目标规模下的生产率或质量方面可能更好，但导致较高DO百 分比的缩放将被认为不好，因为过程之间的相似度较低。然而，如果已知有机体对DO百分比 不敏感，则将基于实际影响产品的其他方面来评估过程之间的相似度。 特别地，缩放不应仅仅优化过程在目标规模下的结果，例如，产品的质量和产量。 相反，还在不同规模之间的相似度方面优化过程本身。因此，从过程本身和产品两个角度来 找到源规模下的过程与目标规模下的过程之间的最佳匹配。 换句话说，本发明的目标是识别如何在给定的规模(例如，较大规模)下运行过程 以最大化获得在另一个规模(例如，较小规模)下获得的相同性能的机会。本发明的目标还 是识别如何鉴于另一个规模(例如，较大规模)下的预期部署来在给定的规模(例如，较小规 模)下运行过程。特别地，设想识别可以在较小规模下运行的过程变体的范围，其中合理地 期待它们在一个或多个较大规模下表现类似。因此，当在小规模下优化过程(通过在确定的 范围内进行实验)时，经优化的过程然后很好地转变回到较大规模。 本发明的另一个目标是在硬件上部署之前识别计算机中的过程的问题，以及找到 克服这些问题的过程替代方案。 9 CN 111615674 A 说 明 书 3/42 页 在独立权利要求中阐述了实现根据本发明的这些目标。本发明的进一步发展是从 属权利要求的主题。 根据一方面，提供了一种缩放生产化学、药物和/或生物技术产品的生产过程的计 算机实现的方法。 根据本申请的过程的示例是工业过程、特别是生物制药过程。其他示例包括研究 与开发过程或科学研究。 用于根据本申请的生产过程的输入或原料的示例可以包括生物材料，即，包括生 物系统的材料，诸如细胞、细胞成分、细胞产品和其他分子，以及从生物系统导出的材料，诸 如蛋白质、抗体和生长因子。其他原料可以包括化学化合物和各种基质。 输入的示例可以包括气体和液体。气体是空气、氧气、氮气、富氧空气和二氧化碳 中的任一个或全部。液体典型地是： -介质(缓冲液中的营养物混合物，例如，葡萄糖 氨基酸 盐 水) -接种物(介质中的相对高密度的有机体) -碱(用于调节pH，例如，氢氧化铵溶液) -酸(用于调节pH，例如，HCl溶液) -营养物补料(缓冲液中的高浓度营养物混合物) -诱导物(调节有机体的行为)。 本申请的生产过程可以涉及材料的化学或微生物转换以及质量、热量和动量的转 移。该过程可以包括同质或异质化学和/或生物化学反应。该过程可以包括但不限于混合、 过滤、净化、离心和/或细胞培养。生产过程可以涉及要花时间完成的化学或生物反应，例 如，对于大肠杆菌微生物分批来说要6小时并且对于哺乳动物灌注过程来说要60天。 特别地，“生产”化学、药物和/或生物技术产品指示对输入的任何处理，包括但不 限于修改任一输入的状态(例如，改变其温度、氧含量等)、可逆地或不可逆地组合任一输 入、使用输入来创建新材料。 可能的产品可以包括转化的基质、面包酵母、乳酸发酵剂、脂肪酶、转化酶、凝乳 酶。可以根据本申请中描述的技术生产的其他示例性生物制药产品包括以下：重组和非重 组蛋白、疫苗、基因载体、DNA、RNA、抗生素、次级代谢产物、生长因子、用于细胞疗法或再生 医药的细胞、半合成产品(例如，人工器官)。可以使用各种生产系统来促成过程，例如，基于 细胞的系统，诸如动物细胞(例如CHO、HEK、PerC6、VERO、MDCK)、昆虫细胞(例如SF9、SF21)、 微生物(例如大肠杆菌、S.ceravisae、P.pastoris等)、藻类、植物细胞、无细胞表达系统(细 胞抽提物、重组核蛋白体系统等)、原始细胞、干细胞、自然和基因操纵的患者特定细胞、基 于基质的细胞系统。 示例性地，生产过程可以是分批过程，其中提供用于对有机体进行布料的具体量 的补料介质作为初始条件，然后接着是控制时期。 生产过程可以是补料分批过程。补料分批过程可以涉及培养，其中基础介质支持 初始细胞培养，并且一旦初始营养物被耗尽，就添加补料介质来支持进一步生长或产品生 产。换句话说，补料分批过程可以涉及分批时期接着是补料时期。 生产过程可以是灌注过程，其中分批时期之后是补料时期，其中例如通过过滤来 连续移除产品。 10 CN 111615674 A 说 明 书 4/42 页 本申请中描述的技术可以用于生物反应器过程，并且用于在其他生产水平执行的 过程。 生产过程由控制生产过程的执行的一个或多个过程参数所指定的多个步骤限定。 生产过程由被执行以便达成产品的步骤序列限定。一些步骤可以彼此同时地发 生，并且其他步骤可以按时间序列一个接一个地发生。步骤可以对应于在生产过程期间执 行的动作，其中动作可以是被动的，诸如等待事件发生(诸如含氧量因培养处于不活动状态 而增加)，或者是主动的，诸如致使事件发生(例如，搅拌或添加流体)或设定给定量的值和/ 或曲线。 示例性地，在生物反应器中的生产过程内执行动作的步骤可以由以下非详尽列表 表示： -就搅拌、气体供应、气体混合、温度而言，设定设定点 -就搅拌、气体供应、气体混合、温度而言，执行描绘的变化 -将选择的液体添加到生物反应器容器 -从生物反应器容器移除液体 -指定特定流体与生物反应器的连接和此类流体的成分。 此外，过程可以包括描述执行的流程的步骤类型，例如，指定事件如何/何时发生， 诸如：执行一个或多个步骤直到满足条件为止；和/或针对指定数量的迭代，取决于生物反 应器的状态而在各种选项之间选择；等待直到条件变为真为止(例如，在开始补料之前等待 直到溶解氧上升以指示分批阶段结束为止)；同时执行一个或一组步骤(例如，在温度控制 的同时执行pH控制)。 多个步骤的执行由一个或多个过程参数控制。示例性地，多个步骤可以由多个参 数指定，其中每个步骤由一个或多个过程参数限定。 换句话说，生产过程可以包括对过程的性能(例如，产品滴定量、质量属性)和由过 程产生的产品有影响的至少一个过程参数(即，可以根据该过程参数来执行)。 从过程参数影响过程的进程的意义上随后，过程参数控制过程的执行，但它们中 的至少一些也可能反过来受过程影响。此外，过程参数可以彼此影响。 具体地，一些过程参数可以是可控制的，即，在执行过程之前和/或期间，可以具体 地调整至少一些过程参数的值。换句话说，过程参数中的至少一个可以由例如操作者或控 制系统设定。特别地，这些参数可以是描述和/或管理用于生产过程的设备(例如，生物反应 器)的状态和/或行为的参数。在下文中，这些参数也可以被称为“配方参数”，因为它们可以 在配方中设定，如下文解释。 因此，可调整的过程参数可以是过程参数的适当子集。在生物反应器的情况下，这 些可以包括但不限于： -与生物反应器中的干预直接相关的一个或多个参数，例如在采样步骤中移除的 液体量； -向控制回路提供输入的一个或多个参数，例如生物反应器中的氧的设定点(生物 反应器系统中的控制回路然后将监测氧并且调整例如搅拌或出气以达到设定点)； -向曲线提供输入的一个或多个参数，例如，补料的指数增加中的速率指数；和/或 -指定要满足的条件的一个或多个参数(例如，在补料阶段可以开始之前，溶解氧 11 CN 111615674 A 说 明 书 5/42 页 必须达到90％)。 示例性地，生物反应器的配方参数可以是或包括搅拌速度、温度、出气、液体添加、 采样、相对曲线以及关于添加哪些液体的指示。 特别地，可调整参数可以被给予由给定数字表达的恒定固定值或者被表达为自变 数的函数的值，其中自变数可以是另一个过程参数(具有恒定值或变化值)或另一个量，诸 如时间。因此，可调整参数的值可以在生产过程开始执行时设定，或者可以在生产过程期间 动态地确定。例如，可以动态地确定设定点和曲线，以考虑到在生产过程期间发生的事件。 过程参数还可以包括描述生产的状态的一个或多个参数，其当然至少部分地由设 备的行为以及设备的详情和所使用的输入(例如，有机体)确定。这些参数的值可以是生产 过程所固有的并且不可直接调整。然而，它们可以通过修改影响它们的因素来间接地调整， 诸如配方参数。 这些参数的值可以在生产过程期间改变，并且因此在下文中，它们可以被称为“动 态参数”。在过程(在现实世界中执行或模拟)期间的给定时间测量到的动态参数的值对应 于通常所称的“过程值”或“过程变量”。 例如，生物反应器中的生产过程的动态参数可以被分类为： a .作为生物反应器的几何形状和能力的结果的配方参数的可计算连锁效应，例 如，叶尖速度、作为最大生物反应器搅拌速度的一部分的搅拌速度、表面气体速度； b.可以从先前的经验研究中获得的连锁效应，例如，kLa、混合时间、功率输入、最 小涡旋大小； c.可以根据点(b)中的那些以及生物反应器的属性计算的变量，例如每单位体积 的功率； d .因过程中的控制回路而由来自模拟的生物反应器属性的反馈和过程的各方面 产生的变量，例如，出气速率、气体混合和搅拌速度； e.在受例如搅拌速度、出气等的影响时由生物反应器内的氧气或其他气体的动力 学所引起的变量，例如，DO、二氧化碳的分压(ppCO2)； f.由有机体的动力学所引起的变量，如由有机体模型以及上面和下面的其他变量 所决定(例如，细胞计数、细胞活动、细胞代谢)； g.由液体添加或移除所引起的可根据配方参数(例如，填充体积)和可能地蒸发模 型计算的变量， h.由液体添加和移除的组合以及还有有机体的动力学所引起的变量，例如分析物 的浓度。 示例性地，过程参数包括配方参数和动态参数两者。 基于以上内容，过程参数的示例可以包括但不限于：温度(影响细胞生长)、体积、 pH(影响细胞生长)、具体缓冲能力(影响pH变化速率)、细胞密度、细胞活动状态(平均)、细 胞代谢状态(平均)、kLa(影响氧传递)、雷诺数(影响混合时间和细胞生长)、弗劳德数、混合 时间、功率输入、每体积的功率输入、搅拌速度、叶尖速度、作为系统中的最大可能叶尖速度 的一部分的叶尖速度、出气速率、出气混合、最小涡旋大小(可能影响细胞健康)、表面气体 速度、抽提的营养物的浓度(例如一次碳源、二次碳源、废产物、产品、碱、酸、一次氮源、二次 氮源)、诱导物、关键分析物(例如产品质量、细胞碎片)、蛋白质浓度(例如，可以影响泡沫生 12 CN 111615674 A 说 明 书 6/42 页 产)、细胞参数(例如，细胞亚群)、生物反应器异质性(例如，生物反应器内的温度的变化)、 流体动态属性(例如，处于高剪切环境的时间细胞的比例)相对没有搅拌的生物反应器的比 例(死区)、每单位时间被叶轮扫掠的生物反应器的比例、二氧化碳和碳酸动态、止泡剂浓度 (与kLa和其他气体转移相互作用)，以及泡沫累积参数(例如，SGV以及蛋白质浓度的函数)。 在源规模与目标规模之间执行过程的缩放。 规模特别地是指配置，例如，用于执行生产过程的机构的大小，其中配置尤其决定 生产过程的吞吐量和成本。示例性地，对于用生物反应器执行的生产过程，规模值可以是指 生物反应器的体积和/或其一个或多个部件，诸如叶轮(例如其类型和/或大小)。典型地执 行生产过程的规模的范围包括2mL(例如，在微流体示例中)、小于15ml、15mL、250mL、2L、 10L、50L、200L、1000L和2000L。在这些规模下操作的生物反应器包括Sartorius产品，诸如 和BIOSTAT 规模可以分成三组：小规模、中间规模和大规模。 一些规模可以属于不止一个组。例如，2L可以是小规模和中间规模两者，而50L可以是中间 规模和大规模两者。 将过程缩放指示在源规模下设计和/或测试的过程被适配成用于目标规模，使得 过程仍成功。可以例如基于以下项来评估过程的成功情况：所生产的产品的量(滴定度)、产 品的质量(例如化学成分，包括糖基化，以及蛋白质的折叠模式)，以及介质中的导致下游难 以净化的其他因素的存在/不存在。例如，质量属性可以用于评估成功情况，其中质量属性 可以是应在适当的极限、范围或分布内的物理、化学、生物或微生物性质，以确保期望的产 品质量。 在缩放过程时，可以修改多个步骤中的一个或多个，特别地可以改变指定步骤的 过程参数中的一个或多个、特别是配方参数。此外，在一些示例中，可以通过添加或移除一 个或多个步骤来修改多个步骤，例如通过添加对条件的依赖性来修改动作，和/或改变步骤 的顺序。 在给定的规模下执行生产过程然后进行缩放的原因如下。在大规模下执行生产过 程是昂贵的，例如，每次运行超过10000欧元。很多变量有助于生产的成功，但这些不是每个 过程先验地已知的。因此，执行小规模实验以识别生产有机体(克隆体)并且在转移到大规 模之前优化生产过程。根据实现生产过程的典型工作流程如下： -极小规模(例如，15ml或更小)：在大量试验(例如，48至1000次)的情况下识别代 表性过程中的克隆体； -小规模(例如，250ml或2L)：在中间数量的试验(例如，24至96次)的情况下改进过 程，其中目的是修改过程直到最大化成功因素为止； -中间规模(例如，50L)：初始过程转移，潜在的其他过程改进； -制造规模(例如，1000L)：产品的重复生产。 在每一阶段都存在一定程度的优化，诸如基于最佳表现的克隆体来选择克隆体或 者选择最佳出气条件。在每个阶段转变中，并非所有的参数都可以在各规模之间匹配，因为 转变是非线性的。具体地： -每个阶段的需求可能不同，例如，所要求的样本量在小规模下较小(很少的测试) 并且之后较大(例如，>1mL)，但实际上相对于总生物反应器大小而言较小，或者最小化能量 输入在小规模下不是问题，而在较大规模下可能是问题； 13 CN 111615674 A 说 明 书 7/42 页 -机会可能不同，因为在小规模下进行大量的运行更便宜，并且在小规模下自动改 变过程参数是相对容易的； -约束可能不同：pH控制I出气的准确性在较小规模下可能较低，分析的可用性随 规模而增加，对干预(例如，采样)耐受性朝向制造规模而降低，在给定的规模下生物反应器 的各方面改变可以实现的内容(例如，在较大规模下，越来越难以从微生物培养中去除适当 的热量和/或混合时间趋向于增加)。 鉴于以上问题，需要使小规模尽可能代表大规模，使过程转变中的每个阶段尽可 能地低风险(即，最小化改变成功标准的风险)，还要考虑到后续步骤的风险。 在一些示例中，源规模可以小于目标规模，例如，源规模可以是250mL并且目标规 模可以是2L。在其他示例中，源规模可以与目标规模相同，但对生产过程的约束可以不同， 例如可能期望较短的过程时间。或者，规模可以相同，但设备的配置可以不同，例如，带有3 叶片叶轮和6叶片叶轮的BIOSTAT 50与带有两个3叶片叶轮的BIOSTAT 50。在 此类情况下，缩放的目标之一可以是最小化在较大规模下获得在较小规模下获得的相同性 能的机会。 在另外的其他示例中，源规模可以大于目标规模。如果在较小规模下，用于优化过 程的一些操作可以更快且以更低成本完成，则情况可以是这样。因此，从在较大规模下实际 执行的过程开始，缩放的目标可以是确定可以在较小规模下运行并且然后在良好性能的情 况下缩放回到原始较大规模的过程变体(就步骤和/或参数而言)的范围。例如，可以使用按 比例缩小过程来在不同的克隆体之间进行选择，即，目标是找到在按比例放大时将表现良 好的克隆体。实际上，可以在小规模下测试若干克隆体(例如，在<15mL的规模下大约数千 个，或者在15mL的规模下约50个)。 该方法包括检索描述过程参数的时间演化的参数演化信息。 参数演化信息表征一个或多个过程参数如何随时间变化，包括过程参数的初始条 件。特别地，参数演化信息可以包括从生产过程的先前执行中以经验导出的关系和/或通过 关于生产过程的演化的理论模型导出的方程。演化信息可以包括一个或多个参数对时间的 显式依赖性以及将过程参数彼此连接的关系。参数演化信息还可以包括关于没有直接地指 定生产过程的步骤但间接地影响过程参数和因此生产过程的执行的变量的信息。 参数演化信息可以具有许多组成部分，例如，与细胞动态、生物反应器动态和/或 在生物反应器内发生的化学反应相关的参数演化信息。 例如，参数演化信息可以包括配方参数(诸如，搅拌速度、出气速率和填充体积)与 动态参数(诸如，混合时间、kLa和功率输入)之间的经验导出的映射。另外地或替代地，参数 演化信息可以包括细胞培养模型的理论导出的或经验导出的方程和起始点。 参数演化信息还可以描述与可以严格地被认为是生产过程本身的内容相关和超 越此的事件。特别地，参数演化信息还可以描述生物反应器外发生的情况，例如，所采取的 样本的时间演化，或在二次反应器容器中或者在下游处理设施(例如，净化单元)中和/或在 一件分析设备中发生的情况。 在一个示例中，使用描述“细胞过程”的分层次常微分方程组来对细胞培养进行建 模，其中任一单独的细胞过程尤其描述细胞过程的依赖性，即，其速率如何取决于各种营养 物的pH、DO、温度和浓度，以及由于该过程处于活动状态而引起的该过程的结果，即，细胞计 14 CN 111615674 A 说 明 书 8/42 页 数、滴定度、pH、DO等发生的变化。 允许给定的细胞过程A取决于一个或多个驱动过程X、Y……，使得计算A的速率并 且然后乘以X、Y的速率的总和或乘积。给定的细胞过程可以取决于无驱动细胞过程或任何 数量的驱动细胞过程，并且给定的细胞过程可以不驱动其他细胞过程或者驱动任何数量的 其他细胞过程。 在极简单的情况下，例如，在只有一种依赖性(依赖于温度)和一个结果(细胞生 长)的情况下，这相当于解出微分方程： 其中ρ为细胞密度，t为时间，rg为最大生长速率，T为温度，Topt为最佳生长温度， Tsens指示生长对温度的敏感性，并且N(x，s)指示正态分布的值，其中在x处的标准偏差为 s。 更典型的情况将具有相当多的依赖性(例如，对关键营养物的依赖性)和结果(例 如，DO因细胞活动而减少、温度在微生物细胞活动的情况下升高、营养物的量减少等)。另 外，许多此类细胞过程可以伴随累加效应，例如，基本生长、因毒素存在引起的死亡、产品累 积等。 细胞生长的参数演化信息便相当于描述“细胞过程”参数和对彼此的依赖性。这可 以采取若干形式： a .列表数据(诸如可以存在于电子表格中)，由此每一个细胞过程本身具有一行， 并且在每一行内，提供各种潜在依赖性的参数(关于依赖性的函数形式的硬编码储库) b.数据库表，例如，其中可以存在用于以下项的表： DB_CELL_CULTURE_MODEL， DB_CELL_CULTURE_PROCESS， DB_CELL_CULTURE_PROCESS_LINK， DB_CELL_CULTURE_PROCESS_DEPENDENCY， DB_CELL_CULTURE_PROCESS_DEPENDENCY_PARAMETER， 其中DB_CELL_CULTURE_MODEL编入然后可以由软件引用的命名模型，DB_CELL_ CULTURE_PROCESS编入任一模型内的细胞培养过程，DB_CELL_CULTURE_PROCESS_LINk将DB_ CELL_CULTURE_PROCESS中的条目联系在一起以指示一些过程驱动其他过程的事实，DB_ CELL_CULTURE_PROCESS_DEPENDENCY指示特定依赖性(例如，通过指示依赖性的轨迹变量和 依赖性的形式)等等。 c.结构化数据格式，诸如XML或同样地JSON或者专有形式。 这些数据然后可以按若干方式存储： a.在负责执行规模转换的软件内，例如，嵌入在DLL或可执行文件内 b.在可用于the文件系统上的s/w的文件中(文件可以提供这些形式中的任一个) c.在数据库实例内 然后可以进一步存储和访问数据： a .在执行转换的软件本地，例如在相同的文件系统上，或者由构建到s/w中、可能 在存储器、SD卡、硬盘驱动器、CDROM、DVDROM等内的数据库引擎访问 b.在可供软件访问的a网络上的文件共享内 c.在客户端/服务器(例如网络服务)系统上，其中客户端与服务器物理地分离，也 15 CN 111615674 A 说 明 书 9/42 页 就是说，靠近软件定位(物理地)，或者可由软件在网络上访问，在后一种情况下存储在一个 位置或分布在多个位点。 除了细胞培养外，参数演化信息中描述了过程的物理动态。这包括参数在某一时 间点如何彼此相关以及每个参数如何随时间演化。 就像细胞培养模型一样，物理动态的模型可以存储为XML、数据库表等，并且数据 的基底可以是DVD、CDROM、硬盘等，并且数据的位置是在本地或不同的，并且数据的分布是 在一个位置或分布的。 概括而言，可以根据多个不同的实现方式来检索表示参数演化信息的数据。特别 地，数据可以在检索之前已经这样存储，或者它们可以在需要时动态计算。 该方法包括检索多个配方模板。 配方包括限定生产过程的多个步骤。换句话说，配方是生产过程(例如，生物反应 器的活动)的结构化表示。这意味着，以结构化方式(例如，以可以被机器解译的格式)来表 达多个步骤。 如已经在上文解释，存在指示动作(被动或主动)的步骤和控制流程的步骤，例如， 序列(按顺序执行所包含的步骤)、重复(重复所包含的步骤直到满足条件或给定的次数为 止)和选择(根据条件，执行一个步骤或另一个步骤)。 如所讨论，在(实际或模拟)执行期间的步骤的实际行为，即，发生的情况由过程参 数中的一个或多个决定，其中这些包括配方参数和动态参数两者。然而，配方可以只包括配 方参数，即，可以实际设定以便运行过程的那些。过程参数可以被表达为数字、代数表达式 或其他变量的函数。 因此，配方特别地包括多个步骤以及制定步骤的配方参数的一个或多个值。换句 话说，配方特别地提供可以在执行生产过程时直接实现并且指示如何随时间来控制过程设 备的明确限定的过程。值可以在执行期间动态地馈送到配方，但在任一情况下，预先确定将 馈送哪些值。 相反，配方模板特别地是指定多个步骤的配方过程参数中的至少一个是可变的且 一开始没有预定值的参数的配方。 因此，配方模板涉及关于如何执行生产过程的一个或多个自由度。至少一个可变 参数的不同值导致从给定的模板中产生不同的配方。差异可能仅仅是过程参数的值或者也 可能是步骤的序列，例如，如果模板内的路径取决于可变参数的话。多个参数在一个配方模 板内可以是自由的。 将自由变化的示例性参数(即，可变参数)可以包括但不限于以下各项中的一个或 多个： -关于生物反应器系统的附加物 ·分批介质中的一次碳源的浓度 ·补料介质中的一次氮源的浓度 ·附加用于最先控制pH的酸的pH ·分批介质的缓冲能力 ·接种物中的细胞密度 ·富氧空气中的氧的百分比 16 CN 111615674 A 说 明 书 10/42 页 -关于曲线和设定点 ·分批阶段中的恒定出气的供应速率 ·分批阶段中搅拌速度随时间递增的速率 ·用于出气控制的PI反馈回路中的P或I参数 ·在补氧发生之前的最大空气流动速率 ·指数补料曲线中的指数系数 ·指数补料曲线中的初始补料速率 ·补料曲线中的平台阶段的持续时间(例如，在指数时期之后) ·在诱导的温度变化期间温度下降速率 ·分批阶段期间的温度设定点 -关于配方中的离散事件 ·生物反应器填充体积(作为总生物反应器体积的一部分) ·接种物体积(作为例如生物反应器填充体积的一部分) -关于配方结构和流程控制 ·DO控制中的级联顺序(例如，搅拌然后出气然后是O2补充；或 者出气然后搅拌然后是O2补充) ·一次碳源和/或溶解氧(DO)的阈值以开始补料阶段 ·采样的频率 ·每次采取样本时样本的体积 ·样本中的阈值一次碳源以致使补料补充 ·阈值样本密度以开始收获。 在不同有机体、克隆体或生产过程、部署系统(例如，一次性相对于不锈钢可重复 使用的生产生物反应器)的粒度上可以使用不同的配方模板。如果反馈缩放在特定配方模 板下工作更好或更糟，则可以进一步改进。 配方模板还可以在组织之间共享或者在仓库中在网络上分类。它们可以基于关于 缩放成功或失败的使用者反馈进行选择。 配方模板可以是储库的一部分，并且可以类似于参数演化信息那样检索。例如，配 方模板可以以结构化数据格式(例如，由XML的序列化器保持)进行存储。配方模板可以同样 地存储在数据库、电子表格中，以及本地存储在组织文件系统中、在组织内的数据库中或在 云上(远程)。 配方和因此配方模板可以包括标识生产过程的具体部分的标记。示例性地，开始 标记和结束标记可以围住过程的一部分。标记可以区分生产过程的例如在缩放时更相关或 关键的部分，如下文将参考可接受性函数和轨迹比较来解释。 参数演化信息和配方模板两者可以在多个不同的规模转变中使用，前提是讨论中 的生产过程被参数演化信息和配方模板中所考虑的步骤和过程参数所覆盖。 方法所要求的其他输入反而可以针对每次具体转变来提供。实际上，方法还包括 接收：用于在源规模执行生产过程的源机构的源机构规格，源机构规格包括源规模值；用于 在目标规模执行生产过程的目标机构的目标机构规格，目标机构规格包括目标规模值；限 定源规模下的生产过程的源配方。 17 CN 111615674 A 说 明 书 11/42 页 机构规格包括关于用于执行生产过程的过程设备的机构的信息，首先是设备的规 模值，例如，用公升表达的生物反应器的容量。此外，机构规格可以包括机构的部件中的至 少一个及其特性，例如，指定设备包括叶轮以及可选地哪种叶轮等等。另外，可以通过参考 产品的型号(例如， )来指示设备的其他特性。换句话说，机构规格描述了 用于在给定的规模执行生产过程的设备，特别是提供了模拟过程所必要的信息，如下文将 讨论。 特别地，机构规格可以指定在部署配方之前必须馈送到配方和/或根据此可以选 择具体的参数演化信息或配方模板的一个或多个过程参数的值(例如，最大填充体积、最小 填充体积、最大搅拌速度、最大出气速率、最小出气速率、下部叶轮高度、上部叶轮高度、液 体横截面积)。 源机构规格和目标机构规格的示例分别是：带有标准分布器和哺乳动物叶轮的 250生物反应器，以及带有环形分布器和两个3叶片叶轮的Sartorius 50。 另外，提供源配方。鉴于上文给出的配方的定义，源配方恰恰是包括限定如在源规 模下进行的过程的多个步骤(和过程参数的相对值)的配方。 源配方的示例可以对应于以下过程：“用0.2L的给定介质填充生物反应器；加热到 35度；用克隆体接种至1e6细胞mL-1的密度；以600rpm孵育搅拌36小时；利用底部和顶部控 制将pH控制到7.4，即，根据需要添加酸或碱以将pH推回到7.4；维持温度；利用空气以每分 钟0.1总体积的速率出气；利用复合补料进行补料36小时；继续监测和控制pH、温度；利用搅 拌和出气来控制DO；添加诱导物以触发生产。36小时之后收获。” 此外，该方法包括接收限定源规模和/或目标规模下的过程参数的值的条件的至 少一个可接受性函数。可接受性函数可以限定配方参数和动态参数两者的条件。 可接受性函数是从过程参数或过程参数的组合到指示可接受性的值的参数化函 数映射。可接受性的值可以是0与1之间的实数，即，等于0或1或者大于0且小于1。因此，从值 被视为接受或不接受的意义来说，针对过程参数的值限定的条件可以是二元条件，但它们 也可以是更细微的条件，其中表达给定的值的可接受性程度。换句话说，可接受性函数可以 表达关于允许哪些值的精确约束和/或指示对给定值的拟合程度如何。 示例性地，可接受性函数可以分成两类：绝对和相对。 相对可接受性函数提供对在相对于其他量考虑过程参数的值(示例性地，相同的 过程参数在另一个规模下的值)时该值的可接受程度的评估。特别地，相对可接受性函数可 以考虑源规模和目标规模下的过程参数的值。可以相对于彼此以不同方式放置源值和目标 值，例如，考虑到差异或比率。 如果混合时间在源处比在目标处少，则相对可接受性函数的示例将混合时间的源 值与目标值之间差异映射到0，否则映射到1。另一个示例将源规模和目标规模下的每体积 功率(PPV)值之间的差异映射到正态分布。 在其他示例中，可接受性函数可以是两个或更多个过程参数的函数。例如，源规模 与目标规模之间的细胞密度和细胞活动的产物的差异可以映射到正态分布。 相反，绝对可接受性函数提供对在独立地考虑过程参数的值时该值的可接受程度 的评估。 绝对可接受性函数的示例将最大可能搅拌速度(鉴于目标生物反应器)的0％与 18 CN 111615674 A 说 明 书 12/42 页 5％之间或者95％与100％之间的搅拌速度映射到0，并且将最大可能搅拌速度的5％与95％ 之间的搅拌速度映射到1。另一个示例将PPV映射到给定的最大值附近的正态分布。 示例性，至少一个可接受性函数可以是包括至少一个绝对可接受性函数和至少一 个相对可接受性函数的多个可接受性函数。 可接受性函数可以根据它们适用的规模进行分组，例如根据三个组：小规模组、中 间规模组和大规模组。如上所述，某些规模可以分到一个以上组。可以存在三个以上不同的 规模组。 可以从外部来源(例如，使用者和/或被配置成执行生产过程的控制系统)接收机 构规格、源配方和一个或多个可接受性函数作为输入。 方法还包括：使用源机构规格、源配方和参数演化信息来模拟生产过程在源规模 下的执行；以及根据模拟来确定过程参数的一个或多个源轨迹，其中轨迹对应于在模拟生 产过程的执行期间可记录的值的基于时间的曲线。 生产过程的执行的模拟是借助于计算机系统执行的对生产过程在现实世界中执 行的模仿。源机构规格和源配方提供模拟的初始条件和要模拟的过程的描述，而参数演化 信息对过程随时间的演化建模。 特别地，有可能在过程演化期间的不同时间导出过程参数的值以便获得轨迹。因 此，可以获得与如在源规模下执行过程时演化的多个过程参数相对应的多个源轨迹。在一 些示例中，可以针对配方参数和动态参数两者来确定轨迹。在其他示例中，可以仅针对动态 参数来确定轨迹。 每个轨迹可以被理解为概括并提供相关联的过程参数的概述。每个轨迹可以被实 现为描述在模拟生产过程的执行期间过程参数的时间演化的曲线或曲线图。特别地，每个 轨迹可以包括表示与不同时刻相对应的参数的值的多个点。例如，连续点之间的时间单位 可以是一个小时。 方法还包括执行目标确定步骤，其中在目标规模下模拟生产过程的执行。为了执 行模拟，选择多个配方模板中的一个，并且提供所选择的配方模板中的至少一个可变参数 的输入值。 所选择的配方模板和可变参数的输入值的组合提供可以用于模拟的目标规模的 配方，类似于源配方如何用于在源规模下进行模拟。当存在多个可变参数时，提供对应的多 个输入值，即，每个可变参数的输入值，使得完全地指定配方。 配方模板可以在所有可用的配方模板之间选择或者在与特定缩放相关的配方模 板的子组内选择。此处的“相关”可以意味着：基于组织知识和/或过程知识，适合于部署过 程或适合于有机体。选择可以由使用者执行或者根据例如存在于配方模板中且指示它们的 适合性的标志自动地执行。 输入值可以是基于过程知识的据理猜测，并且它可以是关联到具体配方模板的一 组可能值的部分。例如，配方模板可以包括一个或多个候选值以及每个值的测试范围，使得 输入值可以被选择为在候选值附近的间隔内的任一值。因此，可以连同配方模板一起检索 候选值。替代地，输入值可以由使用者供应。 使用目标机构规格、所选择的配方模板、至少一个可变参数的输入值和参数演化 信息来模拟生产过程在目标规模下的执行。类似于对源规模所做的，然后确定过程参数的 19 CN 111615674 A 说 明 书 13/42 页 一个或多个轨迹。 目标确定步骤还包括将源轨迹与目标轨迹进行比较。如果仅确定了给定的过程参 数的一个源轨迹，则可以仅确定相同过程参数的对应目标轨迹，并且可以将这两者进行比 较。如果确定了源规模和目标规模的多个轨迹，则成对地比较轨迹，即，将给定的过程参数 的源轨迹与相同过程参数的目标轨迹进行比较。 示例性地，可以通过将目标轨迹上的点与源轨迹上的对应点进行比较来执行该比 较。每个轨迹表示过程参数随时间的数值描述，使得轨迹上的每个点是特定时间的过程参 数的值。 比较可以例如包括计算目标轨迹中的点值与相同参数的源轨迹中的对应(即，同 时)点值之间的差异。可以执行比较的其他定量评价，诸如取得值的比率或者根据给定的关 系将值进行组合。 目标确定步骤还包括基于比较和至少一个可接受性函数来计算所选择的配方模 板的可接受性得分。特别地，将可接受性得分分配到所选择的配方模板和至少一个可变参 数的提供的(初始)值的组合。 可接受性得分指示目标规模下的生产过程与可接受性函数的条件的符合程度。换 句话说，根据可接受性函数中设定的可接受性标准，可接受性得分提供对配方模板和可变 参数的值的组合的评估。 如上文所解释，可接受性函数将过程参数或其组合映射到可接受性值。因此，将一 个或多个适用的可接受性函数应用于对应的过程参数的目标轨迹，以便获得配方模板和可 变参数的值的组合的可接受性得分。换句话说，经由过程参数轨迹来评价配方模板的适合 性加上用于在目标规模下执行过程的可变参数的值。 “适用的”意味着可接受性函数限定与源轨迹和/或目标轨迹相对应的过程参数的 条件。应注意，轨迹的过程参数可以或可以不与可变参数一致。换句话说，可接受性得分可 以以间接方式表达对可变参数的值的评价，前提是轨迹过程参数与可变参数之间存在关 系，即，它们没有完全地独立于彼此。 特别地，当将绝对可接受性函数应用于目标轨迹时，可以不需要与源轨迹比较， 即，“基于比较”可以是计算可接受性得分(的至少部分)的可选特征。换句话说，可以将绝对 可接受性函数应用于与轨迹中的点相对应的值。当将相对可接受性函数应用于目标轨迹 时，可以将可接受性函数应用于目标轨迹与对应的源轨迹之间的比较。换句话说，可以将相 对可接受性函数应用于与轨迹中的点相对应的值之间的比较，诸如成对差异。此外，可以存 在要求多个源轨迹(例如，pH和DO)与对应的(即，也是pH和DO)目标轨迹之间的比较的更高 维数的可接受性函数。 具体地，如果仅存在一个适用的可接受性函数，则将这应用于目标轨迹以获得可 接受性得分。在一些实现方式中，这包括计算目标轨迹中的每个时间点的可接受性值以及 将不同时间点的可接受性值累积以获得可接受性得分。F例如，通过考虑可接受性得分的平 均值(代数或几何)或中值或乘积来完成累积，例如，可接受性得分可以是S1＝
