技术摘要：
本发明涉及在乙酸中由乳酸的水溶液和乙酸酐开始制备(S)‑2‑乙酰氧基丙酸的连续方法。(S)‑2‑乙酰氧基丙酸用于制备(S)‑2‑乙酰氧基丙酰氯，一种对于制备碘帕醇必需的中间化合物，并且必须工业化生产具有高纯度和适合的品质，以用于生产按照药典要求的碘帕醇。因此， 全部
背景技术：
碘帕醇(Merck索引，第十三版，2001年，5073号)(N,N'-二[2-羟基-1-(羟甲基)乙 基]-5-[[(2S)-2-羟基-1-氧基丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(见下式)是通过X 射线诊断调查中广泛使用的造影剂。 它的合成从八十年代起是已知的，并且公开在GB1472050中。从那时起，已经发展 了其制备用的替代方法，例如由5-硝基间苯二甲酸开始，适当地例如通过催化氢化的方法 还原成相应的氨基衍生物，且然后在苯环上碘化，以便形成相应的2,4,6-三碘衍生物。这个 物质，例如在亚硫酰氯的存在下，然后转化成相应的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的二氯 化物(参见，即：WO 96/037458、WO 96/037459、WO 96/016927e WO 96/036590)。 从5-氨基-2 ,4 ,6-三碘间苯二甲酸(I)的二氯化物及其变体(例如参见：WO 96/ 037460、US 5,362,905、WO 97/047590、WO 98/24757、WO 98/028259和WO 99/058494)合成 碘帕醇的方法可以示意性地表示如下： 3 CN 111548268 A 说 明 书 2/13 页 (I)在(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(acetyloxypropionic acid chloride)的存在下转 化成相应的式(II)化合物。如此制备的式(II)中间化合物，然后在2-氨基-1,3-丙二醇(丝 氨醇)存在下转化成式(III)的乙酰-碘帕醇。 最后，式(III)化合物水解，随后将所得产物纯化，提供分离的式(IV)的碘帕醇化 合物(欧洲药典6.0版，01/2008:1115)。 即使不同的方法变体已经公开并用于碘帕醇制备，对于所有合成通用的一种关键 试剂仍旧是(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，其纯度对于实现最终产物的药典要求是决定性的。 这种试剂的制备例如公开在EP773925中，其中起始试剂是在乙酸中的乳酸钠，在 HCl和乙酸酐存在下进行；然后用亚硫酰氯氯化如此获得的(S)-2-乙酰氧基丙酸中间体，以 得到相应的氯化物。乳酸钠，可商购获得但是非常昂贵，首先必须通过加入氯化氢气体来原 位转化成乳酸，然后乙酰化。HCl的加入导致形成氯化钠，它必须通过机械手段(通常通过过 滤)来除去。这些步骤已经总结在EP2230227(现有技术讨论)中。 现有技术还公开了(S)-2-乙酰氧基丙酸合成及其氯化的几种变体。例如，Zhang J.等，Fine and Specialty Chemicals,2011,6:26-29，公开了由乳酸开始，使用乙酰氯作 为乙酰化剂制备(S)-2-乙酰氧基丙酰氯。低的产率使得不能工业规模发展。 WO2012/155676公开了从在甲苯中的乳酸(85％)合成(S)-2-乙酰氧基丙酸，在作 为催化剂的乙酸和硫酸存在下，该反应需要在回流下进行若干小时。 US2,299,595描述了在乙酸酐和乙酸存在下从乳酸(纯的或者以80％水溶液形式) 合成(S)-2-乙酰氧基丙酸的一些途径。在这些途径中，试剂被大量过量使用，即使当使用例 如HCl或H2SO4酸催化剂和/或将有机溶剂加入至反应以除去水的时候。产率变化非常大，并 且无论如何都不超过80％。 US2004/0110974描述了从在乙酸中85％乳酸与H2SO4以连续方式合成(S)-2-乙酰 氧基丙酸；然而，不存在乙酰化剂如乙酰氯或乙酸酐，乙酰化需要高的反应温度，这导致形 成二聚物和聚合副产物。 因此，这些途径大部分都相当低效地进行，并且有大量的试剂废弃物(waste)。事 4 CN 111548268 A 说 明 书 3/13 页 实上，当在起始试剂中存在水时，即使以非常小的量，反应效率大大降低。此外，在现有技术 方法中，没有在起始反应中循环过量试剂。
技术实现要素：
本发明涉及用于制备(S)-2-乙酰氧基丙酸的连续方法，其由乳酸的水溶液开始， 并且用乙酸酐在乙酸中进行乙酰化反应。进一步地，本发明包括乙酰氧基丙酸的氯化及其 纯化，以提供高质量(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，供碘化X-射线造影剂的生产中使用。 因为商业化的乳酸在工业规模上通常以水溶液的形式可获得(通常以50％或88- 90％浓度出售)，按照本方法的阶段a')，必须蒸馏出水并且用乙酸替代，以得到乳酸在乙酸 中的最终溶液。通过该步骤获得的乳酸的最终浓度是包含10％至80重量％，并更优选包含 20％至60％。 步骤a)，其中用乙酸酐将乙酸中的乳酸乙酰化，提供(S)-2-乙酰氧基丙酸反应混 合物，按照步骤b)从中馏出乙酸和剩余的乙酸酐，以获得(S)-2-乙酰氧基丙酸。 在该方法中，优选在酸性催化剂存在下进行乳酸乙酰化，更优选多相催化剂 (heterogeneous catalyst)，选自由以下组成的组：布朗斯台德酸和路易斯酸。特别优选的 是选自由以下组成的组的酸性催化剂：酸性形式的磺酸树脂、沸石和蒙脱石。 按照优选实施方案，在步骤b)中的乙酸蒸馏在两步中发生。 该方法用于(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的制备，因此包括2-乙酰氧基丙酸在亚硫酰氯 存在下的连续氯化及其蒸馏。用亚硫酰氯的氯化，发生在至少2、优选3个分离的/独立的反 应器中进行，各自具有自己的冷凝单元(condensation unit)，并且具有其自身的向反应器 的独立冷凝再循环系统，在所述反应器中发生氯化反应。 附图说明 图1.合成反应的方案 图2.氯化反应 图3.连续方法。包括步骤a')-a)-b)-c)-d)的实施方案的方案。 图4.连续方法。在同一反应器中进行水蒸馏和乙酰化的实施方案的方案。 图5.连续方法。有优选的循环指示的实施方案的方案。 发明详述 本发明涉及用于制备(S)-2-乙酰氧基丙酸的连续方法，由乳酸水溶液开始，并且 在乙酸中用乙酸酐进行乙酰化反应。 就其而言，(S)-2-乙酰氧基丙酸是制备(S)-2-乙酰氧基丙酰氯用的原材料，一种 碘帕醇制备用的重要的中间产物。(S)-2-乙酰氧基丙酰氯必须以高纯度和合适的品质制 备，来按照药典要求生产碘帕醇。 根据本发明的连续方法，包含以下步骤： a ')在乳酸溶液中用乙酸置换水，通过向蒸馏塔(distillatio column)进料商业 化水性乳酸溶液和乙酸物流(stream)进行，其中水馏出，以获得乳酸在乙酸中的最终溶液； a)乳酸乙酰化，在反应器中进行，其中在乙酸酐存在下将乙酸中的乳酸乙酰化，以 获得(S)-2-乙酰氧基丙酸； 5 CN 111548268 A 说 明 书 4/13 页 b)从步骤a)中获得的包含在乙酸中的(S)-2-乙酰氧基丙酸的溶液蒸馏乙酸，以提 供(S)-2-乙酰氧基丙酸。这种蒸馏还除去过量的乙酸酐。 之前已经通过均相催化尝试了乳酸用乙酸酐的乙酰化，如在US 2,399,595中，其 中形成了大量乳酸的乙酰化二聚物(dymers)，这降低了产率，并且使得该方法从工业化观 点看没有兴趣。为了避免这个问题，已经使用乳酸钠作为起始试剂。 使用乳酸钠将二聚化作用最小化，但是形成了相应量的乙酸钠。通过加入HCl(例 如参见EP 773925)，形成了NaCl沉淀，其必须通过机械手段除去，通常通过过滤，并且这个 副产物必须作为废弃物处理。 在本方法中避免了现有技术的缺点，其中通过将乙酸中的乳酸进料进行乙酰化反 应。在工业规模方法上，这通过使用商品级乳酸(即，在水溶液中)来实现，并且在使用之前 用CH3COOH连续地且原位替换水。 这避免在乙酰化反应a)中使用水溶液中的乳酸(这是不方便的)，其原因在于将乙 酸酐直接加入到乳酸水溶液，会涉及该反应物的过度消耗，因而从工业观点来看该整体方 法吸引力小得多。 因此，非常想要的是要从商品化乳酸溶液除去水，所述溶液可以在不同浓度下获 得(例如30％、50％或88-90％乳酸溶液)。如上所述，根据该方法的步骤a')，在该方法中，将 水馏出并引入乙酸，以获得乳酸在乙酸中的最终溶液，乳酸浓度包含10重量％至80重量％， 优选40-60重量％。优选使用25至60％、一般约50％的浓度下的商品化乳酸溶液(图3，[1])。 在步骤a')中置换水，优选通过在蒸馏塔上蒸馏来进行，其中在蒸馏塔上连续进料 水溶液中的乳酸，并且从底部进料乙酸物流，后者是液相或蒸气相的(图3[2])。水或水和乙 酸的混合物，作为塔顶产物取出(图3[3])，同时在乙酸溶液中的乳酸是在底部的最终产物。 蒸馏塔可以是具有蒸馏塔板或填充材料的塔，优选在其底部以液相或蒸气相进料 无水乙酸，并且在其顶部用乳酸水溶液进料。带有8至30个塔板数的塔，保证水从乳酸几乎 完全分离。 优选在真空下进行蒸馏，残余压力为10至400毫巴，更优选20至100毫巴。更低的压 力值是可能的，但它们需要使用具有更大直径的塔，因而更加昂贵。 在步骤a)中的乙酰化反应，是通过用乙酸溶液中的乳酸和乙酸酐[5]进料反应器 来进行，优选以乙酸酐稍微摩尔过量，其中这种过量是1mol％至40mol％(1:1.01-1:1.40乳 酸：乙酸酐摩尔比例范围)。 反应优选在20℃至120℃的温度下进行，更优选30℃至60℃的温度下。 在酸催化剂存在下进行乙酰化反应，更优选非均相的催化剂(在本说明书中也称 作"多相催化剂")，将它引入并固定在乙酰化反应器床中，它的除去不需要额外的操作，并 且可以循环。 多相催化剂或固相催化剂是指固相中的催化剂，其中阳离子交换基团结合至固 相，即，聚合物或网状的基体，在乙酰化反应的苛刻条件中是惰性的。 优选的非均相的酸催化剂是布朗斯台德酸或路易斯酸。特别是，在第一类型中，优 选阳离子树脂，更优选酸形式的磺酸型树脂，例如AmberlystTM15 Dry，它是最优选的。沸石 和蒙脱石属于第二类型多相酸催化剂，例如Montmorillonit K10和Nafion T M， Montmorillonit NR 50。优选AmberlystTM 15Dry式树脂，因为它们可以按无水形式商购获 6 CN 111548268 A 说 明 书 5/13 页 得。其它具有类网状型基质的阳离子树脂，以它们的干燥形式，可以以相当的结果使用。可 以在不同的反应器类型中选择乙酰化反应器。根据一个实施方案，反应器是活塞流。在使用 多相催化剂的情况下，优选固定床型的。惰性填充材料，例如Rashig环或玻璃珠，也优选在 这种反应器类型中与催化剂一起使用，以平衡催化剂体积和热交换表面。 按照另一个实施方案，在闭合系统中进行反应，在一个或多个含有多相催化剂的 床上再循环反应混合物。 按照优选实施方案，反应器是由两个串联反应器制成，其中第一反应器是在多相 催化剂床上有再循环的回路反应器，且第二个是有固定树脂床的活塞流反应器，其中完成 乳酸向(S)-2-乙酰氧基丙酸的转化。 反应a)是放热的，因而反应器几何形状必须提供最佳的热交换，以确保特定的有 效温度控制，这本质上避免副反应并限制杂质生成，从而优化反应产率。 在优选实施方案中，以小于1小时的停留时间进行乙酰化，在受限的反应器尺寸中 在上述所示的温度条件下进行。 即，限制停留时间和将水蒸馏和乙酰化反应期间优化热排能力，两者都是对本方 法工业化非常重要的方面。虽然表面上相当简单，从乳酸开始合成(S)-2-乙酰氧基丙酸，从 实践观点来看变得极为复杂，因为乳酸具有两个潜在反应性官能团。大规模和为了生产高 标准品质的(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，初步除去水(步骤a')和乙酰化反应(步骤a)两者都是 决定性的。事实上，可能同时发生的乳酸聚合，极大减少了产率，并且得到必须清理掉的副 产物，必须被避免，因为它引起重要的经济和环境负担。在现有技术中，使用乳酸钠作为避 免水蒸馏并限制副产物形成的原材料，因而使得乳酸钠合成适合于工业应用。然而，如上所 述，必须除去作为反应副产物形成的氯化钠。通过过滤进行的这个额外的操作，与在分批法 中(使用包括即使少量水的乳酸溶液)直接乳酸乙酰化的缺点相比，在任意情况下是优选 的。 现在已经发现：按照本发明的连续方法，大大减少了与使用乳酸水溶液制备(S)- 2-乙酰氧基丙酸有关的缺陷。事实上，有利的是，在本发明的连续方法中，在蒸馏再沸器中 乳酸停留时间以及之后反应时间的最小化，极大地减少了低聚物形成，从而允许获得几乎 定量的产率。这使得使用乳酸作为乙酰化反应的起始试剂在工业上成为可行。 在连续的特定步骤a')中，与分批法相比提供下列益处： ·在水和乙酸分离中更高的效率，以及随之发生的逆流减少； ·获得在乙酸溶液中具有控制的水量(优选小于3％，更优选小于1％)的乳酸，在 随后的乙酰化反应中因而减少乙酸酐消耗； ·在再沸器中短的乳酸停留时间(小于30'，优选大约15分钟)，这使低聚物形成最 小化； ·由于短的停留时间，与在分批法中所需的相比，使用更高蒸馏温度和更低真空 条件的可能性，在塔尺寸(column size)中具有明显的下降。 此外，因为下列原因，使用乳酸比乳酸钠是有利的： i)商品化试剂与乳酸钠相比非常便宜； ii)如上面已经讨论的，它避免了氯化钠形成，所述氯化钠要通过机械手段从反应 除去。 7 CN 111548268 A 说 明 书 6/13 页 有利地，本方法保证与用之前工业方法实现的最终产物相同的纯度等级，并且适 合于在目前实施中的欧洲药典下生产碘帕醇。此外，该连续方法提供例如可能再循环和/或 重复利用至少一些试剂的进一步益处。特别是，按照在图5中公开的优选实施方案之一，在 发生水蒸馏/置换的步骤a')中，蒸气或液体乙酸进料([II])优选来自步骤b)中进行的乙酸 蒸馏(在乳酸乙酰化之后)，而不是新鲜购买的乙酸。如已经提到的，用乙酸酐乙酰化乳酸， 是在乙酸溶液中进行的，并且得到乙酸作为副产物，提供了在b)中蒸馏之后回收所述副产 物用于在a')中再循环的可能性。 在步骤a)中存在多相酸催化剂存在下(相当于优选实施方案)，反应很快，转化时 间低于30分钟。在不存在催化剂下也会发生反应，但是要在更高的温度和更长的时间下(例 如，在70-100℃h下2小时以上)，然而加入酸催化剂可以在小于30分钟下完成反应，优选约 25分钟，在显著更低的温度下操作(30-60℃，更优选35-55℃)。如上所述，在该反应中还可 以使用均相的酸催化剂。在有用的催化剂中，应提到强酸，例如硫酸和高氯酸；然而，这些必 须在蒸馏步骤之前除去。因此，虽然这代表了可实施的实施方案，它远不如前者有利，因为 要提供额外的步骤(即，中和及进一步通过过滤除去盐)。 还可以根据在图4中所示的备选实施方案来进行乙酰化反应a)，即：在水蒸馏a') 期间直接进行。 这通过用商品化乳酸水溶液进料蒸馏塔，并且用乙酸酐物流或者乙酸与乙酸酐的 混合物在底部[2]进料再沸器来实现。在该情况下，乙酸酐与乳酸之间的优选摩尔比为 1.01:1至1.4:1。乙酸酐流可包含乙酸作为溶剂，与乙酸酐的重量比从0.2:1至5:1。 根据这个实施方案，在蒸馏再沸器内部直接生产在乙酸中的(S)-2-乙酰氧基丙酸 (图4)。这个备选实施方案的益处是对于除去水和将乳酸乙酰化两者可能使用单个装置，利 用由乙酰化反应产生的放热热来蒸发水。将按照乙酰化反应每个备选实施方案获得的(S)- 2-乙酰氧基丙酸在乙酸中的溶液，按照步骤b)蒸馏，来除去乙酸和剩余的乙酸酐，其优选在 步骤a')中循环，并在塔底部提供产物(S)-2-乙酰氧基丙酸(图3：[8]；图5：XI)用于之后的 氯化反应。 在步骤b)中的乙酸和乙酸酐蒸馏，避免了在后续氯化反应中生成副产物乙酰氯， 消耗亚硫酰氯，并且最重要的是，形成在最终产物纯化期间必须除去的酸性副产物。 按照在图5中图示的优选实施方案，在两个后续步骤中进行蒸馏：首先，将来自乙 酰化反应器([VI]，在图3中也用[6]表示，或者在图4中也用[4]表示)的流出物，导入至真空 下的第一蒸馏塔，在低于100毫巴的压力下进行。在这个塔中，通过蒸馏除去乙酸和乙酸酐， 同时在底部获得(S)-2-乙酰氧基丙酸的浓溶液；这种浓溶液还可包含一些乙酸和乙酸酐。 因此，优选进行进一步的蒸馏步骤(图5，最终蒸发)，来进一步除去乙酸和乙酸酐。 按照这个实施方案，例如在蒸馏塔上进行第一蒸馏步骤，在70至90℃的温度下操 作(通常为80℃，20毫巴)，直至获得在(S)-2-乙酰氧基丙酸中低于15％、优选低于10％的残 余乙酸含量。 例如在搅拌反应器或薄膜式蒸发器中进行第二蒸馏步骤，在高温下，例如100至 130℃，并且在低于30毫巴的压力下(优选120℃，20毫巴)操作，从而获得低于3％、优选低于 2％的残余乙酸含量。在第二蒸馏步骤中获得的蒸气，可以循环至第一步骤，以回收在馏出 物中含有的(S)-2-乙酰氧基丙酸。 8 CN 111548268 A 说 明 书 7/13 页 然而，还可以在单个步骤中连续进行乙酸蒸馏，如在图3中公开的，通过使用装备 有合适的有低停留时间的再沸器的塔，例如降膜式(falling-film)蒸发器。 如以上公开的，可能以液相或蒸气相将由乙酸最后蒸发获得的乙酸和乙酸酐(图5 [X])回收并循环，来进料第一步骤(a')中的塔，即：用乙酸替换乳酸水溶液的水。因而，进行 这样的循环操作，表示连续方法的优选实施方案，步骤a')-a)-b)，如在图5中所示，步骤VI 至XI。 (S)-2-乙酰氧基丙酸，不含在步b)中通过蒸馏除去的乙酸和乙酸酐，然后经历： c)用亚硫酰氯氯化，以得到相应的氯化物； d)纯化(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，优选通过蒸馏进行。 因此，该连续方法优选包括步骤：a')、a)、b)、c)和d)，并且适合于高纯度(S)-2-乙 酰氧基丙酰氯的工业生产，从而在碘化造影剂，特别是碘帕醇的合成中使用。 按照优选实施方案，氯化反应c)在包含一系列至少2个CSTR反应器(连续搅拌釜反 应器)的反应器中进行，其中每个部件装备有自身的冷凝单元和自身的独立排气管，来将在 各个单元中冷凝的亚硫酰氯循环回起始反应器中，从而在设备各个部分处保证合适的亚硫 酰氯浓度。 按照特别优选的实施方案，在步骤c)中，(S)-2-乙酰氧基丙酸的转化率高于80％， 优选高于90％，甚至更优选高于95％，停留时间不高于3小时。这是通过使用一系列2个且更 优选至少3或4或5或6个CSTR实现，每个具有自身的冷凝单元和自身的独立排气管，并且将 SOCl2循环到起始氯化反应器中。 氯化反应c)还产生作为副产物的盐酸和二氧化硫(sulfurous anhydride)(SO2和 HCl，参见图2)，它们在气体形式下留在反应器中(图3[10])。亚硫酰氯还产生蒸气，如上所 公开的，通过一个或多个冷凝单元回收。事实上，虽然盐酸和二氧化硫要被处理掉，亚硫酰 氯被回收、再冷凝并循环到起始组件中(图5，亚硫酰冷凝)。 在优选实施方案中，按照当地法律要求,来自氯化反应器和之后的蒸馏塔的酸性 气体，在它们排放之前被处理，以减少盐酸、二氧化硫、乙酰氯和可能的痕量亚硫酰氯，如在 图5步骤XIII、XXI、XXIII所示。 根据这个方面，(S)-2-乙酰氧基丙酸连续氯化反应，特别是通过CSTR串连，与分批 法相比是特别有利的，至少因为两个理由：以恒定流速发生酸性气体的生产，从而提供减少 (cutting-down)系统，来在稳态条件下运作，这对于方法安全具有明显的益处；此外，将亚 硫酰氯(它也是极其危险的)回收并循环，没有显著的分散或损失(图5，冷凝)。 将最终产物(S)-2-乙酰氧基丙酰氯从衍生自氯化反应c)终点的混合物分离(图3 [11]和图5XIV)并纯化，优选通过蒸馏(步骤d)，在两个步骤中进行。因此，首先除去低沸点 杂质[12]，然后是高沸点杂质[14]，如残余的2-乙酰氧基丙酸和(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的 二聚物(在图5中步骤XV和XVII)。 在第二蒸馏后获得的产物具有下列规格： (S)-2-乙酰氧基丙酰氯 98.0-102.0％ 亚硫酰氯 ≤1.0％ 乙酰氯 ≤0.2％ 乳酰氯/其它 ≤2.0％ 9 CN 111548268 A 说 明 书 8/13 页 并且按照目前有效的欧洲药典的要求它因而适合于合成用于体内诊断使用的碘 化造影剂。 按照本发明在工厂(生产量＞80kg/h，优选＞100kg/h，直至500kg/h)进行的连续 反应循环，步骤a')-d)，一般具有高于90％的总产率，并且因此适合于大规模生产。 试验部分和附图意欲结合本说明书，而不表示限制它。 特别是在图1中，按照步骤a)-c)图示反应。 在图2中，公开的是在与亚硫酰氯(SOCl2)反应期间形成的副产物(二氧化硫SO2和 盐酸HCl)。 包括步骤a')-d)的整个方法的图表简图，其导致纯净形式的(S)-2-乙酰氧基丙酰 氯并适合于制备碘帕醇，示于图3中，其中描述按照步骤a')-d)连续方法的实现。 图4和5描述一些优选实施方案：特别地，图4显示以上公开的方法变体，其中在步 骤a')中水蒸馏期间进行乙酰化。 在图5中，图表简图还显示优选的循环。任选再循环的物流，已经按照示例性优选 实施方案用罗马数字表示；该图不表示图4的备选实施方案，然而可以使用它。 具体实施方案 实验部分 实施例1：制备在乙酸中的乳酸 将商品化的乳酸在水中的溶液(含有46.5％乳酸单体和3.2％二聚体)从具有5cm 直径装备有30个孔板的Oldershaw蒸馏塔顶部，进料至第一塔板，开始计量，在其底部进料 乙酸物流。两种进料的流速分别是1040和550mL/h。塔顶压力是50托，且回流比是1。 馏出物流速是550mL/h。顶部产物只含有水和痕量乙酸，同时来自塔底部的产物的 组成(重量％)如下： 表1 组分 重量％ 乳酸 40.0 乳酸二聚物 3.9 (S)-2-乙酰氧基丙酸 0.5 (S)-2-乙酰氧基丙酸二聚体 0.3 水 2.8 乙酸 51.6 实施例2：乳酸的乙酰化 a.均相催化 在乙酸中的乳酸溶液，含有51.1％乳酸和5.9％的低聚物，低聚物/乳酸的比例等 于0.11，将其进料至具有2.6L体积直径2cm的管式反应器。反应器装备有恒温夹套。在反应 器内部，将流体温度保持在57℃。将溶液与含有硫酸的乙酸酐物流一起进料至反应器中，以 使得乙酸酐与乳酸之间的摩尔比为1.3/1的流速。硫酸在反应混合物中的浓度是0.5重 量％。在反应器内部的停留时间是89分钟，得到的转化率(％)示于表2中。将反应器的流出 物连续地引导至具有2L的再沸器体积的蒸发器中，在8毫巴下工作，其中通过蒸馏除去大部 10 CN 111548268 A 说 明 书 9/13 页 分乙酸。再沸器温度是95℃。 在乙酰化反应器出口处和在蒸发器(底部)的物流组成分别如下： 表2 因而，在乙酰化反应器出口处的乙酰化低聚物/乙酰氧基丙酸的比例是0.17，而在 蒸发器出口处增加至0.38。 b.多相催化 在乙酸中的乳酸溶液，含有56.4％乳酸和6％的低聚物，低聚物/乳酸的比例等于 0.11，将其进料至具有4cm直径的管式反应器，其含有60g 15，具有4.7meq/g磺 酸基的酸形式的磺酸型树脂。反应器装备有恒温夹套。将溶液与含有硫酸的乙酸酐物流一 起进料至反应器中，以使得乙酸酐与乳酸之间的摩尔比为1.38/1的流速。反应器中空间速 度是29.8(g/h)/g树脂。 反应器中流体温度为47℃。 将来自反应器的流出物连续送至蒸发器，在10毫巴下工作，具有2L锅炉(boiler) 体积，它分离出大部分乙酸。锅炉温度是84℃。在蒸发器顶部用馏出物来除去乙酸和残余的 乙酸酐，同时在再沸器的出口收集(S)-2-乙酰氧基丙酸和重质化合物。 在乙酰化反应器出口处和蒸发器(底部)的物流百分比组成如下： 表3 因而，在乙酰化反应器出口处和蒸发器出口处(底部)乙酰化低聚物/乙酰氧基丙 酸的比例是相当的，分别是0.10和0.09。 在实施例2a和实施例2b结果之间的比较表明：均相催化剂的存在，它在反应结束 11 CN 111548268 A 说 明 书 10/13 页 时不除去，导致(S)-2-乙酰氧基丙酸在蒸发器再沸器中一定的二聚化作用。或者，用多相催 化剂，它保持在乙酰化反应器内部，在反应器出口处的混合物不含催化剂，并且即使在相对 高的温度下是稳定的，例如在蒸发器中采用的那些。因此，考虑到乙酰化和随后的蒸馏步骤 的总和，通过使用多相催化剂，可以按定量产率获得(S)-2-乙酰氧基丙酸。 实施例3：乙酰氧基丙酸的氯化 3.1用3个反应器和一个冷凝单元制备 将从实施例1中描述的蒸发器底部获得的(S)-2-乙酰氧基丙酸，与亚硫酰氯一起 进料至由具有回流冷凝单元的连续搅拌反应器和两个水平管式反应器(PFR1和PFR2)串联 形成的系列反应器中，其反应气体被引导至第一搅拌反应器的冷凝单元。来自各个冷凝单 元的冷凝物被完全再引导至第一搅拌反应器。3个反应器的有效体积分别是586、1380和 1480mL，合计总体积3446mL。 除了酸本身，乙酰氧基丙酸溶液含有2重量％的乙酸、6重量％的乙酰化二聚物和 约2％的其它产物。溶液向第一反应器的进物流速是524.7g/h，相当于乙酰氧基丙酸的流速 为522.8g/h。在第一反应器中还以522.8g/h的流速进料亚硫酰氯。在亚硫酰氯和乙酰氧基 丙酸之间的进料摩尔比结果是1.24摩尔/摩尔，同时在亚硫酰氯和所有反应性羧基总和之 间的比例是1.14摩尔/摩尔。 比照进口条件，考虑亚硫酰氯密度，全部持续时间结果是4.1小时。一旦达到稳态， 三个反应器的温度分别等于76.4℃、76.7℃和71.9℃。 测量两种试剂在各个反应器出口处的残余浓度，获得以下结果： 表4 因而，值得注意的是：单一冷凝单元和4小时的持续时间，转化不完全。 3.2用3个带有分离的冷凝单元的反应器制备 将(S)-2-乙酰氧基丙酸与亚硫酰氯一起进料至一系列3个搅拌的连续反应器中， 各自具有其自身的回流冷凝单元。来自各个冷凝单元的冷凝物被再次完全送至起始搅拌反 应器。3个反应器的有效体积分别是40、38和44mL，总体积合计122mL。 在这个实验中(S)-2-乙酰氧基丙酸溶液的浓度滴定度(titer)是98％。溶液向第 一反应器的进物流速是30.4g/h。以28.7g/h的流速将亚硫酰氯进料至第一反应器中。在亚 硫酰氯和乙酰氧基丙酸之间的进料摩尔比为1.05摩尔/摩尔。 比照进口条件，考虑亚硫酰氯密度，全部持续时间是4.0小时。 一旦达到稳态，三个反应器的温度分别是：85、88和85℃。 测量来自各个反应器出口处的组成，获得以下结果： 表5 12 CN 111548268 A 说 明 书 11/13 页 因而，用这个反应器设置，通过使用4小时的持续时间(与实施例3.1中相同)，(S)- 2-乙酰氧基丙酸转化(通过HPLC测量残余)几乎完成。 3.3用6个带有分离的冷凝单元的反应器制备 将(S)-2-乙酰氧基丙酸与亚硫酰氯一起进料至一系列6个大约相同体积的连续反 应器，各自具有它自身的回流冷凝单元。来自各个冷凝单元的冷凝物被再次完全送至起始 搅拌反应器。6个反应器的总体积是4389mL。 (S)-2-乙酰氧基丙酸溶液的滴定度是92％。溶液向第一反应器的进料速率是 839g/h。以998g/h的流速也将亚硫酰氯进料至第一反应器中。在亚硫酰氯和乙酰氧基丙酸 之间的进料摩尔比是1.26摩尔/摩尔。 比照进口条件，考虑到亚硫酰氯密度，全部持续时间是3.03小时。 一旦达到稳态，第一反应器的温度是59℃，第二的温度是66℃且第四的温度是74 ℃。 测量来自各个反应器出口处的组成，获得以下结果： 表6 这些结果表明：用等于6个的若干串联反应器，只用3小时持续时间，获得了(S)-2- 乙酰氧基丙酸的几乎完全转化。 实施例4：粗的(S)-2-乙酰氧基-丙酰-氯化物的精馏 将在制备3.1中获得的粗氯化产物，导入至第一连续蒸馏Oldershaw塔的第13塔 板，该塔具有1英寸的直径，带有25个孔板，在30托的压头(head pressure)下工作，其中将 顶部轻产物，乙酰氯和亚硫酰氯除去，从再沸器获得缺少挥发性产物的(S)-2-乙酰氧丙酰 氯。将来自再沸器自身的产物供给至从第二连续蒸馏塔顶部开始第20个塔板，该塔具有1英 13 CN 111548268 A 说 明 书 12/13 页 寸的直径，有25个孔板，顶部分离具有99.％滴定度的产物。 本发明还包括下述具体实施方案： 1.一种制备(S)-2-乙酰氧丙酸用的连续工艺，包括以下步骤： a')从乳酸水溶液蒸馏水，并且通过液相或气相中的乙酸料流用乙酸替换， a)用乙酸酐将乙酸中的乳酸乙酰化， b)通过乙酸蒸馏，回收(S)-2-乙酰氧丙酸。 2.根据具体实施方案1所述的工艺，其中在酸催化剂存在下进行所述乙酰化。 3.根据具体实施方案2所述的工艺，其中所述酸催化剂是异相酸催化剂。 4.根据具体实施方案3所述的工艺，其中所述异相酸催化剂选自如下组成的组：布 朗斯台德酸和路易斯酸。 5.根据具体实施方案4所述的工艺，其中所述异相酸催化剂是酸性磺酸型树脂，或 者当其是路易斯酸时，选自如下组成的组：沸石和蒙脱石。 6.根据具体实施方案1-5任一项所述的工艺，其中在水蒸馏塔中进行乙酰化a)。 7.根据具体实施方案1-6任一项所述的工艺，其中将从步骤b)蒸馏出的乙酸，循环 至进入步骤a')中水蒸馏塔的乙酸料流。 8.根据具体实施方案1-7任一项所述的工艺，其中在两个步骤中进行乙酸蒸馏。 9.根据具体实施方案1-8任一项所述的工艺，进一步包括在亚硫酰氯(SOCl2)存在 下，以连续法将(S)-2-乙酰氧丙酸氯化成(S)-2-乙酰氧丙酰氯。 10.根据具体实施方案9所述的工艺，其中所述氯化工艺是在一系列至少2个反应 器中进行，所述各个反应器装备有其自身的冷凝单元，来将SOCl2冷凝进入所述氯化反应 器。 11.一种从水性乳酸溶液开始制备(S)-2-乙酰氧丙酰氯的工艺，包括以下步骤： a ')通过水蒸馏并通过液相或气相中的乙酸料流引入乙酸，用乙酸替换在所述水 性乳酸溶液中的水，以获得乳酸在乙酸中的溶液； a)用乙酸酐将乙酸中的乳酸乙酰化，以得到在乙酸中的2-乙酰氧丙酸； b)通过蒸馏乙酸和过量的乙酸酐，分离2-乙酰氧丙酸； c)通过亚硫酰氯来氯化(S)-2-乙酰氧丙酸，以得到(S)-2-乙酰氧丙酰氯； d)将(S)-2-乙酰氧丙酰氯纯化，优选通过蒸馏。 12.根据具体实施方案11所述的工艺，其中在异相酸催化剂存在下进行乙酰化反 应a)，优选选自由布朗斯台德酸和路易斯酸组成的组。 13.根据具体实施方案12所述的工艺，其中所述布朗斯台德酸是阳离子固相基质， 并且所述路易斯酸选自沸石和蒙脱石。 14.根据具体实施方案13所述的工艺，其中所述阳离子固相基质是酸形式的磺酸 型树脂。 15 .根据具体实施方案11-14任一项所述的工艺，其中在水蒸馏塔中进行乙酰化 a)。 16.根据具体实施方案1-15任一项所述的工艺，其中在至少两个步骤中进行所述 在步骤b)中的乙酸蒸馏。 17.根据具体实施方案1-16任一项所述的工艺，其中将所述蒸馏的乙酸循环至步 14 CN 111548268 A 说 明 书 13/13 页 骤a')中的水性乳酸溶液中。 18.根据具体实施方案11-17任一项所述的工艺，其中所述氯化是在一系列至少2 个反应器中进行，所述各个反应器装备有其自身的冷凝单元，来将SOCl2冷凝进入氯化反应 器。 15 CN 111548268 A 说 明 书 附 图 1/5 页 图1 16 CN 111548268 A 说 明 书 附 图 2/5 页 图2 17 CN 111548268 A 说 明 书 附 图 3/5 页 图3 18 CN 111548268 A 说 明 书 附 图 4/5 页 图4 19 CN 111548268 A 说 明 书 附 图 5/5 页 图5 20
本发明涉及在乙酸中由乳酸的水溶液和乙酸酐开始制备(S)‑2‑乙酰氧基丙酸的连续方法。(S)‑2‑乙酰氧基丙酸用于制备(S)‑2‑乙酰氧基丙酰氯，一种对于制备碘帕醇必需的中间化合物，并且必须工业化生产具有高纯度和适合的品质，以用于生产按照药典要求的碘帕醇。因此， 全部
背景技术：
碘帕醇(Merck索引，第十三版，2001年，5073号)(N,N'-二[2-羟基-1-(羟甲基)乙 基]-5-[[(2S)-2-羟基-1-氧基丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(见下式)是通过X 射线诊断调查中广泛使用的造影剂。 它的合成从八十年代起是已知的，并且公开在GB1472050中。从那时起，已经发展 了其制备用的替代方法，例如由5-硝基间苯二甲酸开始，适当地例如通过催化氢化的方法 还原成相应的氨基衍生物，且然后在苯环上碘化，以便形成相应的2,4,6-三碘衍生物。这个 物质，例如在亚硫酰氯的存在下，然后转化成相应的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的二氯 化物(参见，即：WO 96/037458、WO 96/037459、WO 96/016927e WO 96/036590)。 从5-氨基-2 ,4 ,6-三碘间苯二甲酸(I)的二氯化物及其变体(例如参见：WO 96/ 037460、US 5,362,905、WO 97/047590、WO 98/24757、WO 98/028259和WO 99/058494)合成 碘帕醇的方法可以示意性地表示如下： 3 CN 111548268 A 说 明 书 2/13 页 (I)在(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(acetyloxypropionic acid chloride)的存在下转 化成相应的式(II)化合物。如此制备的式(II)中间化合物，然后在2-氨基-1,3-丙二醇(丝 氨醇)存在下转化成式(III)的乙酰-碘帕醇。 最后，式(III)化合物水解，随后将所得产物纯化，提供分离的式(IV)的碘帕醇化 合物(欧洲药典6.0版，01/2008:1115)。 即使不同的方法变体已经公开并用于碘帕醇制备，对于所有合成通用的一种关键 试剂仍旧是(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，其纯度对于实现最终产物的药典要求是决定性的。 这种试剂的制备例如公开在EP773925中，其中起始试剂是在乙酸中的乳酸钠，在 HCl和乙酸酐存在下进行；然后用亚硫酰氯氯化如此获得的(S)-2-乙酰氧基丙酸中间体，以 得到相应的氯化物。乳酸钠，可商购获得但是非常昂贵，首先必须通过加入氯化氢气体来原 位转化成乳酸，然后乙酰化。HCl的加入导致形成氯化钠，它必须通过机械手段(通常通过过 滤)来除去。这些步骤已经总结在EP2230227(现有技术讨论)中。 现有技术还公开了(S)-2-乙酰氧基丙酸合成及其氯化的几种变体。例如，Zhang J.等，Fine and Specialty Chemicals,2011,6:26-29，公开了由乳酸开始，使用乙酰氯作 为乙酰化剂制备(S)-2-乙酰氧基丙酰氯。低的产率使得不能工业规模发展。 WO2012/155676公开了从在甲苯中的乳酸(85％)合成(S)-2-乙酰氧基丙酸，在作 为催化剂的乙酸和硫酸存在下，该反应需要在回流下进行若干小时。 US2,299,595描述了在乙酸酐和乙酸存在下从乳酸(纯的或者以80％水溶液形式) 合成(S)-2-乙酰氧基丙酸的一些途径。在这些途径中，试剂被大量过量使用，即使当使用例 如HCl或H2SO4酸催化剂和/或将有机溶剂加入至反应以除去水的时候。产率变化非常大，并 且无论如何都不超过80％。 US2004/0110974描述了从在乙酸中85％乳酸与H2SO4以连续方式合成(S)-2-乙酰 氧基丙酸；然而，不存在乙酰化剂如乙酰氯或乙酸酐，乙酰化需要高的反应温度，这导致形 成二聚物和聚合副产物。 因此，这些途径大部分都相当低效地进行，并且有大量的试剂废弃物(waste)。事 4 CN 111548268 A 说 明 书 3/13 页 实上，当在起始试剂中存在水时，即使以非常小的量，反应效率大大降低。此外，在现有技术 方法中，没有在起始反应中循环过量试剂。
技术实现要素：
本发明涉及用于制备(S)-2-乙酰氧基丙酸的连续方法，其由乳酸的水溶液开始， 并且用乙酸酐在乙酸中进行乙酰化反应。进一步地，本发明包括乙酰氧基丙酸的氯化及其 纯化，以提供高质量(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，供碘化X-射线造影剂的生产中使用。 因为商业化的乳酸在工业规模上通常以水溶液的形式可获得(通常以50％或88- 90％浓度出售)，按照本方法的阶段a')，必须蒸馏出水并且用乙酸替代，以得到乳酸在乙酸 中的最终溶液。通过该步骤获得的乳酸的最终浓度是包含10％至80重量％，并更优选包含 20％至60％。 步骤a)，其中用乙酸酐将乙酸中的乳酸乙酰化，提供(S)-2-乙酰氧基丙酸反应混 合物，按照步骤b)从中馏出乙酸和剩余的乙酸酐，以获得(S)-2-乙酰氧基丙酸。 在该方法中，优选在酸性催化剂存在下进行乳酸乙酰化，更优选多相催化剂 (heterogeneous catalyst)，选自由以下组成的组：布朗斯台德酸和路易斯酸。特别优选的 是选自由以下组成的组的酸性催化剂：酸性形式的磺酸树脂、沸石和蒙脱石。 按照优选实施方案，在步骤b)中的乙酸蒸馏在两步中发生。 该方法用于(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的制备，因此包括2-乙酰氧基丙酸在亚硫酰氯 存在下的连续氯化及其蒸馏。用亚硫酰氯的氯化，发生在至少2、优选3个分离的/独立的反 应器中进行，各自具有自己的冷凝单元(condensation unit)，并且具有其自身的向反应器 的独立冷凝再循环系统，在所述反应器中发生氯化反应。 附图说明 图1.合成反应的方案 图2.氯化反应 图3.连续方法。包括步骤a')-a)-b)-c)-d)的实施方案的方案。 图4.连续方法。在同一反应器中进行水蒸馏和乙酰化的实施方案的方案。 图5.连续方法。有优选的循环指示的实施方案的方案。 发明详述 本发明涉及用于制备(S)-2-乙酰氧基丙酸的连续方法，由乳酸水溶液开始，并且 在乙酸中用乙酸酐进行乙酰化反应。 就其而言，(S)-2-乙酰氧基丙酸是制备(S)-2-乙酰氧基丙酰氯用的原材料，一种 碘帕醇制备用的重要的中间产物。(S)-2-乙酰氧基丙酰氯必须以高纯度和合适的品质制 备，来按照药典要求生产碘帕醇。 根据本发明的连续方法，包含以下步骤： a ')在乳酸溶液中用乙酸置换水，通过向蒸馏塔(distillatio column)进料商业 化水性乳酸溶液和乙酸物流(stream)进行，其中水馏出，以获得乳酸在乙酸中的最终溶液； a)乳酸乙酰化，在反应器中进行，其中在乙酸酐存在下将乙酸中的乳酸乙酰化，以 获得(S)-2-乙酰氧基丙酸； 5 CN 111548268 A 说 明 书 4/13 页 b)从步骤a)中获得的包含在乙酸中的(S)-2-乙酰氧基丙酸的溶液蒸馏乙酸，以提 供(S)-2-乙酰氧基丙酸。这种蒸馏还除去过量的乙酸酐。 之前已经通过均相催化尝试了乳酸用乙酸酐的乙酰化，如在US 2,399,595中，其 中形成了大量乳酸的乙酰化二聚物(dymers)，这降低了产率，并且使得该方法从工业化观 点看没有兴趣。为了避免这个问题，已经使用乳酸钠作为起始试剂。 使用乳酸钠将二聚化作用最小化，但是形成了相应量的乙酸钠。通过加入HCl(例 如参见EP 773925)，形成了NaCl沉淀，其必须通过机械手段除去，通常通过过滤，并且这个 副产物必须作为废弃物处理。 在本方法中避免了现有技术的缺点，其中通过将乙酸中的乳酸进料进行乙酰化反 应。在工业规模方法上，这通过使用商品级乳酸(即，在水溶液中)来实现，并且在使用之前 用CH3COOH连续地且原位替换水。 这避免在乙酰化反应a)中使用水溶液中的乳酸(这是不方便的)，其原因在于将乙 酸酐直接加入到乳酸水溶液，会涉及该反应物的过度消耗，因而从工业观点来看该整体方 法吸引力小得多。 因此，非常想要的是要从商品化乳酸溶液除去水，所述溶液可以在不同浓度下获 得(例如30％、50％或88-90％乳酸溶液)。如上所述，根据该方法的步骤a')，在该方法中，将 水馏出并引入乙酸，以获得乳酸在乙酸中的最终溶液，乳酸浓度包含10重量％至80重量％， 优选40-60重量％。优选使用25至60％、一般约50％的浓度下的商品化乳酸溶液(图3，[1])。 在步骤a')中置换水，优选通过在蒸馏塔上蒸馏来进行，其中在蒸馏塔上连续进料 水溶液中的乳酸，并且从底部进料乙酸物流，后者是液相或蒸气相的(图3[2])。水或水和乙 酸的混合物，作为塔顶产物取出(图3[3])，同时在乙酸溶液中的乳酸是在底部的最终产物。 蒸馏塔可以是具有蒸馏塔板或填充材料的塔，优选在其底部以液相或蒸气相进料 无水乙酸，并且在其顶部用乳酸水溶液进料。带有8至30个塔板数的塔，保证水从乳酸几乎 完全分离。 优选在真空下进行蒸馏，残余压力为10至400毫巴，更优选20至100毫巴。更低的压 力值是可能的，但它们需要使用具有更大直径的塔，因而更加昂贵。 在步骤a)中的乙酰化反应，是通过用乙酸溶液中的乳酸和乙酸酐[5]进料反应器 来进行，优选以乙酸酐稍微摩尔过量，其中这种过量是1mol％至40mol％(1:1.01-1:1.40乳 酸：乙酸酐摩尔比例范围)。 反应优选在20℃至120℃的温度下进行，更优选30℃至60℃的温度下。 在酸催化剂存在下进行乙酰化反应，更优选非均相的催化剂(在本说明书中也称 作"多相催化剂")，将它引入并固定在乙酰化反应器床中，它的除去不需要额外的操作，并 且可以循环。 多相催化剂或固相催化剂是指固相中的催化剂，其中阳离子交换基团结合至固 相，即，聚合物或网状的基体，在乙酰化反应的苛刻条件中是惰性的。 优选的非均相的酸催化剂是布朗斯台德酸或路易斯酸。特别是，在第一类型中，优 选阳离子树脂，更优选酸形式的磺酸型树脂，例如AmberlystTM15 Dry，它是最优选的。沸石 和蒙脱石属于第二类型多相酸催化剂，例如Montmorillonit K10和Nafion T M， Montmorillonit NR 50。优选AmberlystTM 15Dry式树脂，因为它们可以按无水形式商购获 6 CN 111548268 A 说 明 书 5/13 页 得。其它具有类网状型基质的阳离子树脂，以它们的干燥形式，可以以相当的结果使用。可 以在不同的反应器类型中选择乙酰化反应器。根据一个实施方案，反应器是活塞流。在使用 多相催化剂的情况下，优选固定床型的。惰性填充材料，例如Rashig环或玻璃珠，也优选在 这种反应器类型中与催化剂一起使用，以平衡催化剂体积和热交换表面。 按照另一个实施方案，在闭合系统中进行反应，在一个或多个含有多相催化剂的 床上再循环反应混合物。 按照优选实施方案，反应器是由两个串联反应器制成，其中第一反应器是在多相 催化剂床上有再循环的回路反应器，且第二个是有固定树脂床的活塞流反应器，其中完成 乳酸向(S)-2-乙酰氧基丙酸的转化。 反应a)是放热的，因而反应器几何形状必须提供最佳的热交换，以确保特定的有 效温度控制，这本质上避免副反应并限制杂质生成，从而优化反应产率。 在优选实施方案中，以小于1小时的停留时间进行乙酰化，在受限的反应器尺寸中 在上述所示的温度条件下进行。 即，限制停留时间和将水蒸馏和乙酰化反应期间优化热排能力，两者都是对本方 法工业化非常重要的方面。虽然表面上相当简单，从乳酸开始合成(S)-2-乙酰氧基丙酸，从 实践观点来看变得极为复杂，因为乳酸具有两个潜在反应性官能团。大规模和为了生产高 标准品质的(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，初步除去水(步骤a')和乙酰化反应(步骤a)两者都是 决定性的。事实上，可能同时发生的乳酸聚合，极大减少了产率，并且得到必须清理掉的副 产物，必须被避免，因为它引起重要的经济和环境负担。在现有技术中，使用乳酸钠作为避 免水蒸馏并限制副产物形成的原材料，因而使得乳酸钠合成适合于工业应用。然而，如上所 述，必须除去作为反应副产物形成的氯化钠。通过过滤进行的这个额外的操作，与在分批法 中(使用包括即使少量水的乳酸溶液)直接乳酸乙酰化的缺点相比，在任意情况下是优选 的。 现在已经发现：按照本发明的连续方法，大大减少了与使用乳酸水溶液制备(S)- 2-乙酰氧基丙酸有关的缺陷。事实上，有利的是，在本发明的连续方法中，在蒸馏再沸器中 乳酸停留时间以及之后反应时间的最小化，极大地减少了低聚物形成，从而允许获得几乎 定量的产率。这使得使用乳酸作为乙酰化反应的起始试剂在工业上成为可行。 在连续的特定步骤a')中，与分批法相比提供下列益处： ·在水和乙酸分离中更高的效率，以及随之发生的逆流减少； ·获得在乙酸溶液中具有控制的水量(优选小于3％，更优选小于1％)的乳酸，在 随后的乙酰化反应中因而减少乙酸酐消耗； ·在再沸器中短的乳酸停留时间(小于30'，优选大约15分钟)，这使低聚物形成最 小化； ·由于短的停留时间，与在分批法中所需的相比，使用更高蒸馏温度和更低真空 条件的可能性，在塔尺寸(column size)中具有明显的下降。 此外，因为下列原因，使用乳酸比乳酸钠是有利的： i)商品化试剂与乳酸钠相比非常便宜； ii)如上面已经讨论的，它避免了氯化钠形成，所述氯化钠要通过机械手段从反应 除去。 7 CN 111548268 A 说 明 书 6/13 页 有利地，本方法保证与用之前工业方法实现的最终产物相同的纯度等级，并且适 合于在目前实施中的欧洲药典下生产碘帕醇。此外，该连续方法提供例如可能再循环和/或 重复利用至少一些试剂的进一步益处。特别是，按照在图5中公开的优选实施方案之一，在 发生水蒸馏/置换的步骤a')中，蒸气或液体乙酸进料([II])优选来自步骤b)中进行的乙酸 蒸馏(在乳酸乙酰化之后)，而不是新鲜购买的乙酸。如已经提到的，用乙酸酐乙酰化乳酸， 是在乙酸溶液中进行的，并且得到乙酸作为副产物，提供了在b)中蒸馏之后回收所述副产 物用于在a')中再循环的可能性。 在步骤a)中存在多相酸催化剂存在下(相当于优选实施方案)，反应很快，转化时 间低于30分钟。在不存在催化剂下也会发生反应，但是要在更高的温度和更长的时间下(例 如，在70-100℃h下2小时以上)，然而加入酸催化剂可以在小于30分钟下完成反应，优选约 25分钟，在显著更低的温度下操作(30-60℃，更优选35-55℃)。如上所述，在该反应中还可 以使用均相的酸催化剂。在有用的催化剂中，应提到强酸，例如硫酸和高氯酸；然而，这些必 须在蒸馏步骤之前除去。因此，虽然这代表了可实施的实施方案，它远不如前者有利，因为 要提供额外的步骤(即，中和及进一步通过过滤除去盐)。 还可以根据在图4中所示的备选实施方案来进行乙酰化反应a)，即：在水蒸馏a') 期间直接进行。 这通过用商品化乳酸水溶液进料蒸馏塔，并且用乙酸酐物流或者乙酸与乙酸酐的 混合物在底部[2]进料再沸器来实现。在该情况下，乙酸酐与乳酸之间的优选摩尔比为 1.01:1至1.4:1。乙酸酐流可包含乙酸作为溶剂，与乙酸酐的重量比从0.2:1至5:1。 根据这个实施方案，在蒸馏再沸器内部直接生产在乙酸中的(S)-2-乙酰氧基丙酸 (图4)。这个备选实施方案的益处是对于除去水和将乳酸乙酰化两者可能使用单个装置，利 用由乙酰化反应产生的放热热来蒸发水。将按照乙酰化反应每个备选实施方案获得的(S)- 2-乙酰氧基丙酸在乙酸中的溶液，按照步骤b)蒸馏，来除去乙酸和剩余的乙酸酐，其优选在 步骤a')中循环，并在塔底部提供产物(S)-2-乙酰氧基丙酸(图3：[8]；图5：XI)用于之后的 氯化反应。 在步骤b)中的乙酸和乙酸酐蒸馏，避免了在后续氯化反应中生成副产物乙酰氯， 消耗亚硫酰氯，并且最重要的是，形成在最终产物纯化期间必须除去的酸性副产物。 按照在图5中图示的优选实施方案，在两个后续步骤中进行蒸馏：首先，将来自乙 酰化反应器([VI]，在图3中也用[6]表示，或者在图4中也用[4]表示)的流出物，导入至真空 下的第一蒸馏塔，在低于100毫巴的压力下进行。在这个塔中，通过蒸馏除去乙酸和乙酸酐， 同时在底部获得(S)-2-乙酰氧基丙酸的浓溶液；这种浓溶液还可包含一些乙酸和乙酸酐。 因此，优选进行进一步的蒸馏步骤(图5，最终蒸发)，来进一步除去乙酸和乙酸酐。 按照这个实施方案，例如在蒸馏塔上进行第一蒸馏步骤，在70至90℃的温度下操 作(通常为80℃，20毫巴)，直至获得在(S)-2-乙酰氧基丙酸中低于15％、优选低于10％的残 余乙酸含量。 例如在搅拌反应器或薄膜式蒸发器中进行第二蒸馏步骤，在高温下，例如100至 130℃，并且在低于30毫巴的压力下(优选120℃，20毫巴)操作，从而获得低于3％、优选低于 2％的残余乙酸含量。在第二蒸馏步骤中获得的蒸气，可以循环至第一步骤，以回收在馏出 物中含有的(S)-2-乙酰氧基丙酸。 8 CN 111548268 A 说 明 书 7/13 页 然而，还可以在单个步骤中连续进行乙酸蒸馏，如在图3中公开的，通过使用装备 有合适的有低停留时间的再沸器的塔，例如降膜式(falling-film)蒸发器。 如以上公开的，可能以液相或蒸气相将由乙酸最后蒸发获得的乙酸和乙酸酐(图5 [X])回收并循环，来进料第一步骤(a')中的塔，即：用乙酸替换乳酸水溶液的水。因而，进行 这样的循环操作，表示连续方法的优选实施方案，步骤a')-a)-b)，如在图5中所示，步骤VI 至XI。 (S)-2-乙酰氧基丙酸，不含在步b)中通过蒸馏除去的乙酸和乙酸酐，然后经历： c)用亚硫酰氯氯化，以得到相应的氯化物； d)纯化(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，优选通过蒸馏进行。 因此，该连续方法优选包括步骤：a')、a)、b)、c)和d)，并且适合于高纯度(S)-2-乙 酰氧基丙酰氯的工业生产，从而在碘化造影剂，特别是碘帕醇的合成中使用。 按照优选实施方案，氯化反应c)在包含一系列至少2个CSTR反应器(连续搅拌釜反 应器)的反应器中进行，其中每个部件装备有自身的冷凝单元和自身的独立排气管，来将在 各个单元中冷凝的亚硫酰氯循环回起始反应器中，从而在设备各个部分处保证合适的亚硫 酰氯浓度。 按照特别优选的实施方案，在步骤c)中，(S)-2-乙酰氧基丙酸的转化率高于80％， 优选高于90％，甚至更优选高于95％，停留时间不高于3小时。这是通过使用一系列2个且更 优选至少3或4或5或6个CSTR实现，每个具有自身的冷凝单元和自身的独立排气管，并且将 SOCl2循环到起始氯化反应器中。 氯化反应c)还产生作为副产物的盐酸和二氧化硫(sulfurous anhydride)(SO2和 HCl，参见图2)，它们在气体形式下留在反应器中(图3[10])。亚硫酰氯还产生蒸气，如上所 公开的，通过一个或多个冷凝单元回收。事实上，虽然盐酸和二氧化硫要被处理掉，亚硫酰 氯被回收、再冷凝并循环到起始组件中(图5，亚硫酰冷凝)。 在优选实施方案中，按照当地法律要求,来自氯化反应器和之后的蒸馏塔的酸性 气体，在它们排放之前被处理，以减少盐酸、二氧化硫、乙酰氯和可能的痕量亚硫酰氯，如在 图5步骤XIII、XXI、XXIII所示。 根据这个方面，(S)-2-乙酰氧基丙酸连续氯化反应，特别是通过CSTR串连，与分批 法相比是特别有利的，至少因为两个理由：以恒定流速发生酸性气体的生产，从而提供减少 (cutting-down)系统，来在稳态条件下运作，这对于方法安全具有明显的益处；此外，将亚 硫酰氯(它也是极其危险的)回收并循环，没有显著的分散或损失(图5，冷凝)。 将最终产物(S)-2-乙酰氧基丙酰氯从衍生自氯化反应c)终点的混合物分离(图3 [11]和图5XIV)并纯化，优选通过蒸馏(步骤d)，在两个步骤中进行。因此，首先除去低沸点 杂质[12]，然后是高沸点杂质[14]，如残余的2-乙酰氧基丙酸和(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的 二聚物(在图5中步骤XV和XVII)。 在第二蒸馏后获得的产物具有下列规格： (S)-2-乙酰氧基丙酰氯 98.0-102.0％ 亚硫酰氯 ≤1.0％ 乙酰氯 ≤0.2％ 乳酰氯/其它 ≤2.0％ 9 CN 111548268 A 说 明 书 8/13 页 并且按照目前有效的欧洲药典的要求它因而适合于合成用于体内诊断使用的碘 化造影剂。 按照本发明在工厂(生产量＞80kg/h，优选＞100kg/h，直至500kg/h)进行的连续 反应循环，步骤a')-d)，一般具有高于90％的总产率，并且因此适合于大规模生产。 试验部分和附图意欲结合本说明书，而不表示限制它。 特别是在图1中，按照步骤a)-c)图示反应。 在图2中，公开的是在与亚硫酰氯(SOCl2)反应期间形成的副产物(二氧化硫SO2和 盐酸HCl)。 包括步骤a')-d)的整个方法的图表简图，其导致纯净形式的(S)-2-乙酰氧基丙酰 氯并适合于制备碘帕醇，示于图3中，其中描述按照步骤a')-d)连续方法的实现。 图4和5描述一些优选实施方案：特别地，图4显示以上公开的方法变体，其中在步 骤a')中水蒸馏期间进行乙酰化。 在图5中，图表简图还显示优选的循环。任选再循环的物流，已经按照示例性优选 实施方案用罗马数字表示；该图不表示图4的备选实施方案，然而可以使用它。 具体实施方案 实验部分 实施例1：制备在乙酸中的乳酸 将商品化的乳酸在水中的溶液(含有46.5％乳酸单体和3.2％二聚体)从具有5cm 直径装备有30个孔板的Oldershaw蒸馏塔顶部，进料至第一塔板，开始计量，在其底部进料 乙酸物流。两种进料的流速分别是1040和550mL/h。塔顶压力是50托，且回流比是1。 馏出物流速是550mL/h。顶部产物只含有水和痕量乙酸，同时来自塔底部的产物的 组成(重量％)如下： 表1 组分 重量％ 乳酸 40.0 乳酸二聚物 3.9 (S)-2-乙酰氧基丙酸 0.5 (S)-2-乙酰氧基丙酸二聚体 0.3 水 2.8 乙酸 51.6 实施例2：乳酸的乙酰化 a.均相催化 在乙酸中的乳酸溶液，含有51.1％乳酸和5.9％的低聚物，低聚物/乳酸的比例等 于0.11，将其进料至具有2.6L体积直径2cm的管式反应器。反应器装备有恒温夹套。在反应 器内部，将流体温度保持在57℃。将溶液与含有硫酸的乙酸酐物流一起进料至反应器中，以 使得乙酸酐与乳酸之间的摩尔比为1.3/1的流速。硫酸在反应混合物中的浓度是0.5重 量％。在反应器内部的停留时间是89分钟，得到的转化率(％)示于表2中。将反应器的流出 物连续地引导至具有2L的再沸器体积的蒸发器中，在8毫巴下工作，其中通过蒸馏除去大部 10 CN 111548268 A 说 明 书 9/13 页 分乙酸。再沸器温度是95℃。 在乙酰化反应器出口处和在蒸发器(底部)的物流组成分别如下： 表2 因而，在乙酰化反应器出口处的乙酰化低聚物/乙酰氧基丙酸的比例是0.17，而在 蒸发器出口处增加至0.38。 b.多相催化 在乙酸中的乳酸溶液，含有56.4％乳酸和6％的低聚物，低聚物/乳酸的比例等于 0.11，将其进料至具有4cm直径的管式反应器，其含有60g 15，具有4.7meq/g磺 酸基的酸形式的磺酸型树脂。反应器装备有恒温夹套。将溶液与含有硫酸的乙酸酐物流一 起进料至反应器中，以使得乙酸酐与乳酸之间的摩尔比为1.38/1的流速。反应器中空间速 度是29.8(g/h)/g树脂。 反应器中流体温度为47℃。 将来自反应器的流出物连续送至蒸发器，在10毫巴下工作，具有2L锅炉(boiler) 体积，它分离出大部分乙酸。锅炉温度是84℃。在蒸发器顶部用馏出物来除去乙酸和残余的 乙酸酐，同时在再沸器的出口收集(S)-2-乙酰氧基丙酸和重质化合物。 在乙酰化反应器出口处和蒸发器(底部)的物流百分比组成如下： 表3 因而，在乙酰化反应器出口处和蒸发器出口处(底部)乙酰化低聚物/乙酰氧基丙 酸的比例是相当的，分别是0.10和0.09。 在实施例2a和实施例2b结果之间的比较表明：均相催化剂的存在，它在反应结束 11 CN 111548268 A 说 明 书 10/13 页 时不除去，导致(S)-2-乙酰氧基丙酸在蒸发器再沸器中一定的二聚化作用。或者，用多相催 化剂，它保持在乙酰化反应器内部，在反应器出口处的混合物不含催化剂，并且即使在相对 高的温度下是稳定的，例如在蒸发器中采用的那些。因此，考虑到乙酰化和随后的蒸馏步骤 的总和，通过使用多相催化剂，可以按定量产率获得(S)-2-乙酰氧基丙酸。 实施例3：乙酰氧基丙酸的氯化 3.1用3个反应器和一个冷凝单元制备 将从实施例1中描述的蒸发器底部获得的(S)-2-乙酰氧基丙酸，与亚硫酰氯一起 进料至由具有回流冷凝单元的连续搅拌反应器和两个水平管式反应器(PFR1和PFR2)串联 形成的系列反应器中，其反应气体被引导至第一搅拌反应器的冷凝单元。来自各个冷凝单 元的冷凝物被完全再引导至第一搅拌反应器。3个反应器的有效体积分别是586、1380和 1480mL，合计总体积3446mL。 除了酸本身，乙酰氧基丙酸溶液含有2重量％的乙酸、6重量％的乙酰化二聚物和 约2％的其它产物。溶液向第一反应器的进物流速是524.7g/h，相当于乙酰氧基丙酸的流速 为522.8g/h。在第一反应器中还以522.8g/h的流速进料亚硫酰氯。在亚硫酰氯和乙酰氧基 丙酸之间的进料摩尔比结果是1.24摩尔/摩尔，同时在亚硫酰氯和所有反应性羧基总和之 间的比例是1.14摩尔/摩尔。 比照进口条件，考虑亚硫酰氯密度，全部持续时间结果是4.1小时。一旦达到稳态， 三个反应器的温度分别等于76.4℃、76.7℃和71.9℃。 测量两种试剂在各个反应器出口处的残余浓度，获得以下结果： 表4 因而，值得注意的是：单一冷凝单元和4小时的持续时间，转化不完全。 3.2用3个带有分离的冷凝单元的反应器制备 将(S)-2-乙酰氧基丙酸与亚硫酰氯一起进料至一系列3个搅拌的连续反应器中， 各自具有其自身的回流冷凝单元。来自各个冷凝单元的冷凝物被再次完全送至起始搅拌反 应器。3个反应器的有效体积分别是40、38和44mL，总体积合计122mL。 在这个实验中(S)-2-乙酰氧基丙酸溶液的浓度滴定度(titer)是98％。溶液向第 一反应器的进物流速是30.4g/h。以28.7g/h的流速将亚硫酰氯进料至第一反应器中。在亚 硫酰氯和乙酰氧基丙酸之间的进料摩尔比为1.05摩尔/摩尔。 比照进口条件，考虑亚硫酰氯密度，全部持续时间是4.0小时。 一旦达到稳态，三个反应器的温度分别是：85、88和85℃。 测量来自各个反应器出口处的组成，获得以下结果： 表5 12 CN 111548268 A 说 明 书 11/13 页 因而，用这个反应器设置，通过使用4小时的持续时间(与实施例3.1中相同)，(S)- 2-乙酰氧基丙酸转化(通过HPLC测量残余)几乎完成。 3.3用6个带有分离的冷凝单元的反应器制备 将(S)-2-乙酰氧基丙酸与亚硫酰氯一起进料至一系列6个大约相同体积的连续反 应器，各自具有它自身的回流冷凝单元。来自各个冷凝单元的冷凝物被再次完全送至起始 搅拌反应器。6个反应器的总体积是4389mL。 (S)-2-乙酰氧基丙酸溶液的滴定度是92％。溶液向第一反应器的进料速率是 839g/h。以998g/h的流速也将亚硫酰氯进料至第一反应器中。在亚硫酰氯和乙酰氧基丙酸 之间的进料摩尔比是1.26摩尔/摩尔。 比照进口条件，考虑到亚硫酰氯密度，全部持续时间是3.03小时。 一旦达到稳态，第一反应器的温度是59℃，第二的温度是66℃且第四的温度是74 ℃。 测量来自各个反应器出口处的组成，获得以下结果： 表6 这些结果表明：用等于6个的若干串联反应器，只用3小时持续时间，获得了(S)-2- 乙酰氧基丙酸的几乎完全转化。 实施例4：粗的(S)-2-乙酰氧基-丙酰-氯化物的精馏 将在制备3.1中获得的粗氯化产物，导入至第一连续蒸馏Oldershaw塔的第13塔 板，该塔具有1英寸的直径，带有25个孔板，在30托的压头(head pressure)下工作，其中将 顶部轻产物，乙酰氯和亚硫酰氯除去，从再沸器获得缺少挥发性产物的(S)-2-乙酰氧丙酰 氯。将来自再沸器自身的产物供给至从第二连续蒸馏塔顶部开始第20个塔板，该塔具有1英 13 CN 111548268 A 说 明 书 12/13 页 寸的直径，有25个孔板，顶部分离具有99.％滴定度的产物。 本发明还包括下述具体实施方案： 1.一种制备(S)-2-乙酰氧丙酸用的连续工艺，包括以下步骤： a')从乳酸水溶液蒸馏水，并且通过液相或气相中的乙酸料流用乙酸替换， a)用乙酸酐将乙酸中的乳酸乙酰化， b)通过乙酸蒸馏，回收(S)-2-乙酰氧丙酸。 2.根据具体实施方案1所述的工艺，其中在酸催化剂存在下进行所述乙酰化。 3.根据具体实施方案2所述的工艺，其中所述酸催化剂是异相酸催化剂。 4.根据具体实施方案3所述的工艺，其中所述异相酸催化剂选自如下组成的组：布 朗斯台德酸和路易斯酸。 5.根据具体实施方案4所述的工艺，其中所述异相酸催化剂是酸性磺酸型树脂，或 者当其是路易斯酸时，选自如下组成的组：沸石和蒙脱石。 6.根据具体实施方案1-5任一项所述的工艺，其中在水蒸馏塔中进行乙酰化a)。 7.根据具体实施方案1-6任一项所述的工艺，其中将从步骤b)蒸馏出的乙酸，循环 至进入步骤a')中水蒸馏塔的乙酸料流。 8.根据具体实施方案1-7任一项所述的工艺，其中在两个步骤中进行乙酸蒸馏。 9.根据具体实施方案1-8任一项所述的工艺，进一步包括在亚硫酰氯(SOCl2)存在 下，以连续法将(S)-2-乙酰氧丙酸氯化成(S)-2-乙酰氧丙酰氯。 10.根据具体实施方案9所述的工艺，其中所述氯化工艺是在一系列至少2个反应 器中进行，所述各个反应器装备有其自身的冷凝单元，来将SOCl2冷凝进入所述氯化反应 器。 11.一种从水性乳酸溶液开始制备(S)-2-乙酰氧丙酰氯的工艺，包括以下步骤： a ')通过水蒸馏并通过液相或气相中的乙酸料流引入乙酸，用乙酸替换在所述水 性乳酸溶液中的水，以获得乳酸在乙酸中的溶液； a)用乙酸酐将乙酸中的乳酸乙酰化，以得到在乙酸中的2-乙酰氧丙酸； b)通过蒸馏乙酸和过量的乙酸酐，分离2-乙酰氧丙酸； c)通过亚硫酰氯来氯化(S)-2-乙酰氧丙酸，以得到(S)-2-乙酰氧丙酰氯； d)将(S)-2-乙酰氧丙酰氯纯化，优选通过蒸馏。 12.根据具体实施方案11所述的工艺，其中在异相酸催化剂存在下进行乙酰化反 应a)，优选选自由布朗斯台德酸和路易斯酸组成的组。 13.根据具体实施方案12所述的工艺，其中所述布朗斯台德酸是阳离子固相基质， 并且所述路易斯酸选自沸石和蒙脱石。 14.根据具体实施方案13所述的工艺，其中所述阳离子固相基质是酸形式的磺酸 型树脂。 15 .根据具体实施方案11-14任一项所述的工艺，其中在水蒸馏塔中进行乙酰化 a)。 16.根据具体实施方案1-15任一项所述的工艺，其中在至少两个步骤中进行所述 在步骤b)中的乙酸蒸馏。 17.根据具体实施方案1-16任一项所述的工艺，其中将所述蒸馏的乙酸循环至步 14 CN 111548268 A 说 明 书 13/13 页 骤a')中的水性乳酸溶液中。 18.根据具体实施方案11-17任一项所述的工艺，其中所述氯化是在一系列至少2 个反应器中进行，所述各个反应器装备有其自身的冷凝单元，来将SOCl2冷凝进入氯化反应 器。 15 CN 111548268 A 说 明 书 附 图 1/5 页 图1 16 CN 111548268 A 说 明 书 附 图 2/5 页 图2 17 CN 111548268 A 说 明 书 附 图 3/5 页 图3 18 CN 111548268 A 说 明 书 附 图 4/5 页 图4 19 CN 111548268 A 说 明 书 附 图 5/5 页 图5 20
