技术摘要：
本发明公开了一种舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，包括以下步骤：取舒更葡糖钠的水溶液，在惰性气体保护下加热搅拌，使舒更葡糖钠的水溶液中引起浊度的物质和/或会形成可见异物的物质得以析出，过滤，去除舒更葡糖钠的浊度和可见异物。本发明的去除方法操作简单方 全部
背景技术：
舒更葡糖钠是一种γ-环状糊精的衍生物，是一种具有选择性的肌松剂拮抗药，最 早由欧加农公司开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先 灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售，其分子化合物的结构如 下： 舒更葡糖钠作为一种注射用原料药，在水中溶解度较大。现有技术对于舒更葡糖 钠的结晶方法主要为将不良溶剂向舒更葡糖钠的水溶液中滴加，使水中的舒更葡糖钠析 出。公开号为CN107400182的中国专利文献报道了一种向舒更葡糖钠水溶液中滴加甲醇、乙 醇等醇类，使得舒更葡糖钠析出的方法。该方法操作简单，成本较低，但是以醇作为溶剂结 晶，会导致最终舒更葡糖钠产品的水溶液出现微量不溶物，产品澄清度不合格。不溶性物质 在舒更葡糖钠存放过程会聚集为白点物质，形成可见异物。公开号为CN109053933A的中国 专利文献报道了一种向舒更葡糖钠水溶液中滴加四氢呋喃、二氧六环类溶剂、使得舒更葡 糖钠析出的方法，该方法产品澄清度合格，但是有氧化杂质生成，导致产品有关物质不合 格，而且四氢呋喃、二氧六环等溶剂很难通过常规干燥方式除去。公开号为CN110615860A的 中国专利文献报道了一种先将水溶液浓缩到一定浓度，再将其放托盘中真空干燥的方法， 该方法降低了残留溶剂，澄清度也合格，但是该方法不适合工业化生产，干燥后的产品结 块，经粉碎后澄清度不合格。 3 CN 111607020 A 说 明 书 2/6 页 根据现有技术的报道，大部分研究重点都集中在舒更葡糖钠产品的纯化上，通过 纯化来去除产品有关物质(如副产物等杂质)。但是，申请人发现，环糊精类物质在某些条件 下(例如与有机溶剂共存、粉碎等)会发生空间立体构型的变化，生成水不溶性物质(浊度物 质)和可见异物。就注射剂而言，水不溶性物质或者可见异物若注射入人体血液中，有可能 会堵塞毛细血管，引起血栓，造成严重不良反应，甚至威胁病人生命安全。因此，急需开发一 种有效去除舒更葡糖钠浊度和可见异物的方法。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，特别是现有技术在舒更葡糖钠 浊度和可见异物去除方面的研发空白，提供一种操作非常简单方便、成本低廉、去除效果显 著、产品质量安全稳定且可工业化应用的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，该去除 方法可保证产品的质量高且稳定，避免了现有工艺对制剂产生的澄清度和可见异物方面的 技术问题。 为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案。 一种舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，包括以下步骤：取舒更葡糖钠的水 溶液，在惰性气体保护下加热搅拌，使舒更葡糖钠的水溶液中引起浊度的物质和/或会形成 可见异物的物质得以析出，过滤，去除舒更葡糖钠的浊度和可见异物。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述加热的温度为30℃ ～100℃。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，更优选的，所述加热的温度为70 ℃～90℃。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述加热搅拌为加热升 温并保温搅拌，所述保温搅拌的时间为0.1h～36h，所述保温搅拌的速度为20r/min～ 2000r/min。加热升温是指加热升温至上述的30℃～100℃，更优选70℃～90℃。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，更优选的，所述保温搅拌的时间 为1h～3h，所述保温搅拌的速度为60r/min～120r/min。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述舒更葡糖钠的水溶 液先调pH值至7～11，然后在惰性气体保护下加热搅拌。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，更优选的，所述舒更葡糖钠的水 溶液先调pH值至7～8，然后在惰性气体保护下加热搅拌。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述过滤为循环过滤或 多级过滤，以溶液澄清度与纯化水相当作为达到合格的判断标准。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述加热搅拌后先降温 至0℃～40℃再过滤，所述过滤采用滤膜进行，所述滤膜的孔径为0.1μm～1μm，所述过滤的 时间为0.1h～36h。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，更优选的，所述加热搅拌后先降 温至15℃～25℃再过滤，所述滤膜的孔径为0.1μm～0.45μm，所述过滤的时间为5h～10h。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述舒更葡糖钠的水溶 液中舒更葡糖钠的质量分数为1％～50％，采用的水为注射用水或纯化水。 4 CN 111607020 A 说 明 书 3/6 页 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述惰性气体为氮气。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述舒更葡糖钠主要为 舒更葡糖钠粗品经不良溶剂结晶、冻干、喷雾干燥或者减压蒸干后粉碎的方式制得的舒更 葡糖钠，但不限于此。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，去除浊度和可见异物所 得的舒更葡糖钠溶液的澄清度≤0.5号浊度标准溶液，且无可见异物，静置72小时后，舒更 葡糖钠溶液的澄清度≤0.5号浊度标准溶液，且无可见异物。 本发明中，加热搅拌是以将舒更葡糖钠的水溶液中的引起浊度的物质和/或会形 成可见异物的物质激发出来为准，加热搅拌可以是在氮气保护和搅拌条件下加热升温然后 保温，也可以是在氮气保护下先加热升温然后保温搅拌，搅拌的时机并不限定，只是为了促 进引起浊度的物质和会形成可见异物的物质析出。 本发明的去除方法可普遍适用于无定型舒更葡糖钠和各种晶型的舒更葡糖钠。 需要说明的是，本领域中认为，室温和常温均在30℃以下，因此本发明中30℃以上 可以认为是加热的范畴。 本领域中，浊度通常是用澄明度检测仪来进行判断，考察液体的澄清度或者与浊 度标准溶液进行比较。关于澄清的判断标准《，中国药典》中规定，“澄清”系指供试品溶液的 澄清度相当于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准溶液。本发明所用溶剂为水，优选采用纯 化水进行澄清度判断。 与现有技术相比，本发明的优点在于： 本发明针对现有技术生产的舒更葡糖钠原料药做成制剂(如注射剂)后或者做成 制剂灭菌后产生的浊度(澄清度)和可见异物问题，利用加热将舒更葡糖钠水溶液中的不溶 性物质(引起浊度的物质)和可见异物热激发出来，再通过过滤的方式将其去除，以简单但 本领域技术人员不容易想到的方式实现了舒更葡糖钠浊度和可见异物的高效去除，并且适 用于工业化生产。本发明的方法中，舒更葡糖钠的水溶液最初看似澄清，但是经过加热搅 拌，水溶液中引起浊度的物质和/或会形成可见异物的物质被析出，从而使水溶液产生混 浊，如果仅是浊度物质被析出，则通常会呈均匀地混浊，待静置后，浊度物质会凝聚为可见 异物，经过滤去除，如果加热使会形成可见异物的物质同时被析出，则会出现较大颗粒的混 浊物，也可经过滤去除。本发明解决了诸如不良溶剂(醇类溶剂)结晶、冻干、喷雾干燥及减 压蒸干后粉碎等现有工艺造成的原料药澄清度和可见异物问题，显著提高了舒更葡糖的质 量安全性，所得产品质量稳定。
本发明公开了一种舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，包括以下步骤：取舒更葡糖钠的水溶液，在惰性气体保护下加热搅拌，使舒更葡糖钠的水溶液中引起浊度的物质和/或会形成可见异物的物质得以析出，过滤，去除舒更葡糖钠的浊度和可见异物。本发明的去除方法操作简单方 全部
背景技术：
舒更葡糖钠是一种γ-环状糊精的衍生物，是一种具有选择性的肌松剂拮抗药，最 早由欧加农公司开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先 灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售，其分子化合物的结构如 下： 舒更葡糖钠作为一种注射用原料药，在水中溶解度较大。现有技术对于舒更葡糖 钠的结晶方法主要为将不良溶剂向舒更葡糖钠的水溶液中滴加，使水中的舒更葡糖钠析 出。公开号为CN107400182的中国专利文献报道了一种向舒更葡糖钠水溶液中滴加甲醇、乙 醇等醇类，使得舒更葡糖钠析出的方法。该方法操作简单，成本较低，但是以醇作为溶剂结 晶，会导致最终舒更葡糖钠产品的水溶液出现微量不溶物，产品澄清度不合格。不溶性物质 在舒更葡糖钠存放过程会聚集为白点物质，形成可见异物。公开号为CN109053933A的中国 专利文献报道了一种向舒更葡糖钠水溶液中滴加四氢呋喃、二氧六环类溶剂、使得舒更葡 糖钠析出的方法，该方法产品澄清度合格，但是有氧化杂质生成，导致产品有关物质不合 格，而且四氢呋喃、二氧六环等溶剂很难通过常规干燥方式除去。公开号为CN110615860A的 中国专利文献报道了一种先将水溶液浓缩到一定浓度，再将其放托盘中真空干燥的方法， 该方法降低了残留溶剂，澄清度也合格，但是该方法不适合工业化生产，干燥后的产品结 块，经粉碎后澄清度不合格。 3 CN 111607020 A 说 明 书 2/6 页 根据现有技术的报道，大部分研究重点都集中在舒更葡糖钠产品的纯化上，通过 纯化来去除产品有关物质(如副产物等杂质)。但是，申请人发现，环糊精类物质在某些条件 下(例如与有机溶剂共存、粉碎等)会发生空间立体构型的变化，生成水不溶性物质(浊度物 质)和可见异物。就注射剂而言，水不溶性物质或者可见异物若注射入人体血液中，有可能 会堵塞毛细血管，引起血栓，造成严重不良反应，甚至威胁病人生命安全。因此，急需开发一 种有效去除舒更葡糖钠浊度和可见异物的方法。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，特别是现有技术在舒更葡糖钠 浊度和可见异物去除方面的研发空白，提供一种操作非常简单方便、成本低廉、去除效果显 著、产品质量安全稳定且可工业化应用的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，该去除 方法可保证产品的质量高且稳定，避免了现有工艺对制剂产生的澄清度和可见异物方面的 技术问题。 为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案。 一种舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，包括以下步骤：取舒更葡糖钠的水 溶液，在惰性气体保护下加热搅拌，使舒更葡糖钠的水溶液中引起浊度的物质和/或会形成 可见异物的物质得以析出，过滤，去除舒更葡糖钠的浊度和可见异物。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述加热的温度为30℃ ～100℃。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，更优选的，所述加热的温度为70 ℃～90℃。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述加热搅拌为加热升 温并保温搅拌，所述保温搅拌的时间为0.1h～36h，所述保温搅拌的速度为20r/min～ 2000r/min。加热升温是指加热升温至上述的30℃～100℃，更优选70℃～90℃。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，更优选的，所述保温搅拌的时间 为1h～3h，所述保温搅拌的速度为60r/min～120r/min。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述舒更葡糖钠的水溶 液先调pH值至7～11，然后在惰性气体保护下加热搅拌。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，更优选的，所述舒更葡糖钠的水 溶液先调pH值至7～8，然后在惰性气体保护下加热搅拌。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述过滤为循环过滤或 多级过滤，以溶液澄清度与纯化水相当作为达到合格的判断标准。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述加热搅拌后先降温 至0℃～40℃再过滤，所述过滤采用滤膜进行，所述滤膜的孔径为0.1μm～1μm，所述过滤的 时间为0.1h～36h。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，更优选的，所述加热搅拌后先降 温至15℃～25℃再过滤，所述滤膜的孔径为0.1μm～0.45μm，所述过滤的时间为5h～10h。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述舒更葡糖钠的水溶 液中舒更葡糖钠的质量分数为1％～50％，采用的水为注射用水或纯化水。 4 CN 111607020 A 说 明 书 3/6 页 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述惰性气体为氮气。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述舒更葡糖钠主要为 舒更葡糖钠粗品经不良溶剂结晶、冻干、喷雾干燥或者减压蒸干后粉碎的方式制得的舒更 葡糖钠，但不限于此。 上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，去除浊度和可见异物所 得的舒更葡糖钠溶液的澄清度≤0.5号浊度标准溶液，且无可见异物，静置72小时后，舒更 葡糖钠溶液的澄清度≤0.5号浊度标准溶液，且无可见异物。 本发明中，加热搅拌是以将舒更葡糖钠的水溶液中的引起浊度的物质和/或会形 成可见异物的物质激发出来为准，加热搅拌可以是在氮气保护和搅拌条件下加热升温然后 保温，也可以是在氮气保护下先加热升温然后保温搅拌，搅拌的时机并不限定，只是为了促 进引起浊度的物质和会形成可见异物的物质析出。 本发明的去除方法可普遍适用于无定型舒更葡糖钠和各种晶型的舒更葡糖钠。 需要说明的是，本领域中认为，室温和常温均在30℃以下，因此本发明中30℃以上 可以认为是加热的范畴。 本领域中，浊度通常是用澄明度检测仪来进行判断，考察液体的澄清度或者与浊 度标准溶液进行比较。关于澄清的判断标准《，中国药典》中规定，“澄清”系指供试品溶液的 澄清度相当于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准溶液。本发明所用溶剂为水，优选采用纯 化水进行澄清度判断。 与现有技术相比，本发明的优点在于： 本发明针对现有技术生产的舒更葡糖钠原料药做成制剂(如注射剂)后或者做成 制剂灭菌后产生的浊度(澄清度)和可见异物问题，利用加热将舒更葡糖钠水溶液中的不溶 性物质(引起浊度的物质)和可见异物热激发出来，再通过过滤的方式将其去除，以简单但 本领域技术人员不容易想到的方式实现了舒更葡糖钠浊度和可见异物的高效去除，并且适 用于工业化生产。本发明的方法中，舒更葡糖钠的水溶液最初看似澄清，但是经过加热搅 拌，水溶液中引起浊度的物质和/或会形成可见异物的物质被析出，从而使水溶液产生混 浊，如果仅是浊度物质被析出，则通常会呈均匀地混浊，待静置后，浊度物质会凝聚为可见 异物，经过滤去除，如果加热使会形成可见异物的物质同时被析出，则会出现较大颗粒的混 浊物，也可经过滤去除。本发明解决了诸如不良溶剂(醇类溶剂)结晶、冻干、喷雾干燥及减 压蒸干后粉碎等现有工艺造成的原料药澄清度和可见异物问题，显著提高了舒更葡糖的质 量安全性，所得产品质量稳定。
