技术摘要：
本发明公开了恩曲替尼在制备病毒抑制剂中的应用。本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐的应用：在制备病毒抑制剂中的应用；在抑制病毒中的应用。本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐的应用：在制备产品中的应用，所述产品的用途为治疗 全部
背景技术：
各种新型病毒病原体的不断出现给全球公共卫生安全带来了巨大的威胁与挑战。 例如，人类诺如病毒(hNV)和登革热病毒(DENV)均具有高度传染性，并且每年在全球范围内 流行。诺如病毒是单股正链RNA病毒，属于( )ssRNA(IV)，属于杯状病毒科，引起非细菌性急 性胃肠炎，诺如病毒感染会导致严重的腹泻、呕吐、胃痛，发展中国家每年有多达20万人因 为感染诺如病毒而死亡。登革热病毒是黄病毒科黄病毒属的一种单股正链RNA病毒；是一种 蚊媒传染病，可引起发烧、皮疹、关节痛以及严重失血性休克；全世界每年大约有3.9亿人感 染登革热病毒，其中多达9600万人患病。至今尚未有用于治疗人类诺如病毒和登革热病毒 感染疾病的有效药物。目前，大多数抗病毒药物通常以一种特定的病毒为目标，不足以应对 各种新兴病毒的爆发。为了快速应对大流行性威胁，迫切需要开发广谱抗病毒药物。 依赖于RNA的RNA聚合酶(RdRp)是参与病毒基因组RNA复制的一个关键蛋白因子， 是研究广谱抗RNA病毒新型药物的重要靶标。尽管不同病毒家族之间存在序列差异性，但病 毒RNA聚合酶的结构却相对保守。RNA聚合酶的形状类似于人的右手，主要由手指、手掌和拇 指三个结构域组成。RNA聚合酶中主要存在两种配体结合位点：催化活性位点和各种变构结 合位点。核苷类似物(NIs)，例如BCX4430、favipiravir、ribavirin和remdesivir，通过靶向 RNA聚合酶的活性位点发挥抗病毒作用。然而，这种抑制机制通常会导致脱靶等副作用。非 核苷抑制剂(NNIs)结合到RNA聚合酶的变构位点上，通过阻止转录所需的构象变化来发挥 抗病毒活性，通常具有较低的毒性和副作用，在药物开发中收到了广泛关注。到目前为止， 大多数正在临床使用或正在进行临床试验的NNIs都是针对丙型肝炎病毒(HCV)开发的，并 且具有物种特异性。迫切需要开发广谱的非核苷抑制剂。HCV为有包膜单股正链RNA病毒， ( )ssRNA病毒，属于黄病毒科丙型肝炎病毒属(Flaviviridae hepacivirus)。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是如何抑制病毒，相应的如何治疗病毒感染引起的疾 病。 为了解决以上技术问题，本发明提供了恩曲替尼的新用途。 恩曲替尼的结构式见式(Ⅰ)，其CAS号为1108743-60-7。 3 CN 111544434 A 说 明 书 2/11 页 本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐的应用，为如下(a)或 (b)： (a)在制备病毒抑制剂中的应用； (b)在抑制病毒中的应用。 本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐的应用，为如下(c)或 (d)： (c)在制备产品中的应用；所述产品的用途为治疗病毒感染引起的疾病； (d)在治疗病毒感染引起的疾病中的应用。 示例性的，所述产品可为药物、疫苗或药物制剂。 所述产品除含有式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐外，还可含有适宜的 载体或赋形剂。这里的载体材料包括但不限于水溶性载体材料(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷 酮、有机酸等)、难溶性载体材料(如乙基纤维素、胆固醇硬脂酸酯等)、肠溶性载体材料(如 醋酸纤维素酞酸酯和羧甲乙纤维素等)。其中优选的是水溶性载体材料。使用这些材料可以 制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、 颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制 剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种 载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、 氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘 油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲 基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸 盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基 磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化 油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀 粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣 片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将单位给药剂型制成丸剂，可以广泛 使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀 粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯 胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、 十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将单位给药剂型制成栓剂，可以广泛使 用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高 4 CN 111544434 A 说 明 书 3/11 页 级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将单位给药剂型制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、 冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3- 丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了 制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添 加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防 腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。使用上述剂型可以经注射给药，包括皮下注射、静 脉注射、肌肉注射和腔内注射等；腔道给药，如经直肠和阴道；呼吸道给药，如经鼻腔；粘膜 给药。 本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐的应用，为如下(e)或 (f)： (e)在制备病毒RdRp抑制剂中的应用； (f)在抑制病毒的RdRp活性中的应用。 本发明还提供了药用化合物，其特征在于：所述药用化合物的活性成分为式(Ⅰ)所 示化合物或其在药学上可接受的盐。 所述药用化合物用于抑制病毒和/或治疗病毒感染引起的疾病和/或抑制病毒的 RdRp活性。 本发明还提供了抑制病毒感染动物的方法，包括如下步骤：给受体动物施用式(Ⅰ) 所示化合物或其在药学上可接受的盐以抑制病毒感染动物。 本发明还提供了治疗病毒感染引起的疾病的方法，包括如下步骤：给受体动物施 用式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐以治疗病毒感染引起的疾病。 以上任一所述病毒为单股正链RNA病毒。 以上任一所述病毒为具有RdRp的病毒。 以上任一所述病毒为杯状病毒科的病毒或黄病毒科的病毒。 所述杯状病毒科的病毒为诺如病毒，例如人类诺如病毒或鼠诺如病毒。 所述黄病毒科的病毒为黄病毒属的病毒或丙型肝炎病毒属的病毒。 以上任一所述病毒为诺如病毒(例如人类诺如病毒或鼠诺如病毒)、登革热病毒或 丙型肝炎病毒。 本发明中，所述抑制病毒也可称为抗病毒。 RdRp的全称为依赖于RNA的RNA聚合酶。 hNV-RdRp如序列表的序列1所示。 DNEV-RdRp如序列表的序列3所示。 恩曲替尼通过靶向RNA依赖的RNA聚合酶发挥广谱抗病毒作用。 本发明中，所述动物可为哺乳动物，如人；所述动物还可为除哺乳动物以外的所述 病毒感染的其他动物，如鼠。 本发明中，术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人 类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险 比 相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S .M .B e r g e ,e t a l . , J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1中对药学可接受的盐进行了详细描述。 本发明的发明人发现，式(Ⅰ)所示化合物同时与hNV-RdRp和DENV-RdRp具有结合的 5 CN 111544434 A 说 明 书 4/11 页 小分子化合物(结合位点位于hNV-RdRp以及DENV-RdRp的共有的变构位点)，进而可以抑制 hNV-RdRp和DENV-RdRp活性。式(Ⅰ)所示化合物对多种病毒具有抑制作用，从而可以用作广 谱抗病毒制剂。本发明对于抗病毒具有重要的应用价值。 附图说明 图1为实施例2中的蛋白电泳图。 图2为实施例3的结果图。 图3为实施例4的结果图。 图4为实施例5的结果图。 图5为实施例6的结果图。 图6为实施例7中RNA抑制率的结果图。 图7为实施例7中正链RNA的相对丰度和负链RNA的相对丰度的结果图。 图8为实施例8的结果图。 图9为实施例9的结果图。 图10为实施例10的结果图。
本发明公开了恩曲替尼在制备病毒抑制剂中的应用。本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐的应用：在制备病毒抑制剂中的应用；在抑制病毒中的应用。本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐的应用：在制备产品中的应用，所述产品的用途为治疗 全部
背景技术：
各种新型病毒病原体的不断出现给全球公共卫生安全带来了巨大的威胁与挑战。 例如，人类诺如病毒(hNV)和登革热病毒(DENV)均具有高度传染性，并且每年在全球范围内 流行。诺如病毒是单股正链RNA病毒，属于( )ssRNA(IV)，属于杯状病毒科，引起非细菌性急 性胃肠炎，诺如病毒感染会导致严重的腹泻、呕吐、胃痛，发展中国家每年有多达20万人因 为感染诺如病毒而死亡。登革热病毒是黄病毒科黄病毒属的一种单股正链RNA病毒；是一种 蚊媒传染病，可引起发烧、皮疹、关节痛以及严重失血性休克；全世界每年大约有3.9亿人感 染登革热病毒，其中多达9600万人患病。至今尚未有用于治疗人类诺如病毒和登革热病毒 感染疾病的有效药物。目前，大多数抗病毒药物通常以一种特定的病毒为目标，不足以应对 各种新兴病毒的爆发。为了快速应对大流行性威胁，迫切需要开发广谱抗病毒药物。 依赖于RNA的RNA聚合酶(RdRp)是参与病毒基因组RNA复制的一个关键蛋白因子， 是研究广谱抗RNA病毒新型药物的重要靶标。尽管不同病毒家族之间存在序列差异性，但病 毒RNA聚合酶的结构却相对保守。RNA聚合酶的形状类似于人的右手，主要由手指、手掌和拇 指三个结构域组成。RNA聚合酶中主要存在两种配体结合位点：催化活性位点和各种变构结 合位点。核苷类似物(NIs)，例如BCX4430、favipiravir、ribavirin和remdesivir，通过靶向 RNA聚合酶的活性位点发挥抗病毒作用。然而，这种抑制机制通常会导致脱靶等副作用。非 核苷抑制剂(NNIs)结合到RNA聚合酶的变构位点上，通过阻止转录所需的构象变化来发挥 抗病毒活性，通常具有较低的毒性和副作用，在药物开发中收到了广泛关注。到目前为止， 大多数正在临床使用或正在进行临床试验的NNIs都是针对丙型肝炎病毒(HCV)开发的，并 且具有物种特异性。迫切需要开发广谱的非核苷抑制剂。HCV为有包膜单股正链RNA病毒， ( )ssRNA病毒，属于黄病毒科丙型肝炎病毒属(Flaviviridae hepacivirus)。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是如何抑制病毒，相应的如何治疗病毒感染引起的疾 病。 为了解决以上技术问题，本发明提供了恩曲替尼的新用途。 恩曲替尼的结构式见式(Ⅰ)，其CAS号为1108743-60-7。 3 CN 111544434 A 说 明 书 2/11 页 本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐的应用，为如下(a)或 (b)： (a)在制备病毒抑制剂中的应用； (b)在抑制病毒中的应用。 本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐的应用，为如下(c)或 (d)： (c)在制备产品中的应用；所述产品的用途为治疗病毒感染引起的疾病； (d)在治疗病毒感染引起的疾病中的应用。 示例性的，所述产品可为药物、疫苗或药物制剂。 所述产品除含有式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐外，还可含有适宜的 载体或赋形剂。这里的载体材料包括但不限于水溶性载体材料(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷 酮、有机酸等)、难溶性载体材料(如乙基纤维素、胆固醇硬脂酸酯等)、肠溶性载体材料(如 醋酸纤维素酞酸酯和羧甲乙纤维素等)。其中优选的是水溶性载体材料。使用这些材料可以 制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、 颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制 剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种 载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、 氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘 油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲 基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸 盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基 磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化 油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀 粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣 片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将单位给药剂型制成丸剂，可以广泛 使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀 粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯 胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、 十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将单位给药剂型制成栓剂，可以广泛使 用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高 4 CN 111544434 A 说 明 书 3/11 页 级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将单位给药剂型制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、 冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3- 丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了 制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添 加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防 腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。使用上述剂型可以经注射给药，包括皮下注射、静 脉注射、肌肉注射和腔内注射等；腔道给药，如经直肠和阴道；呼吸道给药，如经鼻腔；粘膜 给药。 本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐的应用，为如下(e)或 (f)： (e)在制备病毒RdRp抑制剂中的应用； (f)在抑制病毒的RdRp活性中的应用。 本发明还提供了药用化合物，其特征在于：所述药用化合物的活性成分为式(Ⅰ)所 示化合物或其在药学上可接受的盐。 所述药用化合物用于抑制病毒和/或治疗病毒感染引起的疾病和/或抑制病毒的 RdRp活性。 本发明还提供了抑制病毒感染动物的方法，包括如下步骤：给受体动物施用式(Ⅰ) 所示化合物或其在药学上可接受的盐以抑制病毒感染动物。 本发明还提供了治疗病毒感染引起的疾病的方法，包括如下步骤：给受体动物施 用式(Ⅰ)所示化合物或其在药学上可接受的盐以治疗病毒感染引起的疾病。 以上任一所述病毒为单股正链RNA病毒。 以上任一所述病毒为具有RdRp的病毒。 以上任一所述病毒为杯状病毒科的病毒或黄病毒科的病毒。 所述杯状病毒科的病毒为诺如病毒，例如人类诺如病毒或鼠诺如病毒。 所述黄病毒科的病毒为黄病毒属的病毒或丙型肝炎病毒属的病毒。 以上任一所述病毒为诺如病毒(例如人类诺如病毒或鼠诺如病毒)、登革热病毒或 丙型肝炎病毒。 本发明中，所述抑制病毒也可称为抗病毒。 RdRp的全称为依赖于RNA的RNA聚合酶。 hNV-RdRp如序列表的序列1所示。 DNEV-RdRp如序列表的序列3所示。 恩曲替尼通过靶向RNA依赖的RNA聚合酶发挥广谱抗病毒作用。 本发明中，所述动物可为哺乳动物，如人；所述动物还可为除哺乳动物以外的所述 病毒感染的其他动物，如鼠。 本发明中，术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人 类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险 比 相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S .M .B e r g e ,e t a l . , J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1中对药学可接受的盐进行了详细描述。 本发明的发明人发现，式(Ⅰ)所示化合物同时与hNV-RdRp和DENV-RdRp具有结合的 5 CN 111544434 A 说 明 书 4/11 页 小分子化合物(结合位点位于hNV-RdRp以及DENV-RdRp的共有的变构位点)，进而可以抑制 hNV-RdRp和DENV-RdRp活性。式(Ⅰ)所示化合物对多种病毒具有抑制作用，从而可以用作广 谱抗病毒制剂。本发明对于抗病毒具有重要的应用价值。 附图说明 图1为实施例2中的蛋白电泳图。 图2为实施例3的结果图。 图3为实施例4的结果图。 图4为实施例5的结果图。 图5为实施例6的结果图。 图6为实施例7中RNA抑制率的结果图。 图7为实施例7中正链RNA的相对丰度和负链RNA的相对丰度的结果图。 图8为实施例8的结果图。 图9为实施例9的结果图。 图10为实施例10的结果图。
