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一种基于γ-氨基丁酸通过综合矫正代谢紊乱来防治肥胖症的复合配方

技术摘要:
本发明公开了一种基于γ‑氨基丁酸通过综合矫正代谢紊乱来防治肥胖症的复合配方,成分包括:γ‑氨基丁酸(50‑500mg/d)、尼克酸(20‑200mg/d)、核黄素(3‑20mg/d)、泛酸(5‑30mg/d)、卡尼丁(300‑2000mg/d)、门冬氨酸镁(30‑500mg/d)。本配方的γ‑氨基丁酸抑制营养吸  全部
背景技术:
肥胖症是一种多因素共同作用产生的慢性代谢性紊乱,导致机体脂肪含量过多或 分布异常的疾病。临床上采用体重指数(BMI)作为判断肥胖的常用指标,2019版《基层常见 疾病诊疗指南》建议,以BMI大于28作为肥胖诊断标准。《中国居民营养与慢性病状况报告》 显示全国成人超重率为30.1%,肥胖率为11.9%。 作为一种发病率极高的代谢紊乱性疾病,肥胖症有着广泛的危害性。首先肥胖症 对心脑血管健康有着极大的影响,显著增加高血压、高血脂、脂肪肝、糖尿病、脑梗乃至冠心 病等代谢紊乱症候群的发病率。其次肥胖症也跟一些肿瘤的发病率上升密切相关,如女性 的卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌和乳腺癌,和男性的前列腺癌和直肠癌等。最后从整体上看 肥胖对个人预期寿命有着极大的影响,流行病学调查显示,肥胖症会使预期寿命减少6-7 岁;更可怕的是如果严重肥胖,BMI大于40的时候,男性的寿命会减少20年;而且随着肥胖程 度的上升,死亡率也大幅度上升;当BMI超过35的时候,病死率比平常的人增加了30%-40%。 肥胖的本质是营养摄入过多和基础代谢率下降引起代谢紊乱,导致过多营养物质 以脂肪的形式蓄积于身体各处,因此限制热量摄入及增加热量消耗是预防及治疗肥胖症的 首选方案。我们可以通过干预生活方式的办法限制热量的摄入,目前预防医学和营养学业 内对健康饮食及限制热量摄入已有极为成熟的方案。增加热量消耗则需要通过调节代谢实 现,其中基础代谢是人体维持基本的生命活动所需要的能量,占总能量的50-60%,一般以基 础代谢率衡量,是集体能量消耗的主要组成部分。 相比于营养摄入过多问题可以通过适度节食控制,基础代谢率下降则难以通过简 单的方式调节。一般认为随着年龄增长,人类细胞特别是负责能量代谢的线粒体受到代谢 产生的活性氧簇的损伤,代谢效率严重下降,这是年龄相关性代谢率下降的基础机制,也是 肥胖的重要发病机制。因此传统上需要做大量有氧运动以提高基础代谢率,一般建议每日 进行有氧运动40分钟以上,心率达到每分钟120-140次为宜,并且要求有氧运动完毕进行肌 肉性运动,增加肱二头肌、股二头肌和臀大肌等大面积肌群的含量,这样可提高基础代谢 率。但是高强度的运动往往伴随着食欲增加和胃肠消化能力提高,进而导致食欲大增和伴 随而来的热量过度摄入,导致在一个阶段的运动减肥结束后出现体重大量反弹,严重影响 减肥效果。 鉴于此,现代肥胖症治疗方案,都要求在适度运动的基础上进行生活方式干预,若 效果不佳则需要专门的药物甚至是代谢手术治疗,达到稳定的减肥效果。能在限制热量摄 入和适度运动基础上,通过安全方便的办法促进脂肪分解以提高基础代谢率,是最理想的 减肥方案。 3 CN 111544425 A 说 明 书 2/4 页 但是目前市面上的减肥方案,片面追求短期疗效,产生了各种健康问题。其中减肥 药品和保健品是问题的重灾区,首先有些以保健品和功能食品名义开发的减肥产品,不论 从作用机制还是实际效果上,并无减肥作用,比如已上市的红豆薏米粉等产品。第二类是以 番泻叶等为主要原料的引导腹泻类减肥药,造成身体失水产生了短期体重减轻的假象,但 长期或大量服用会对人体机能造成损害,出现习惯性腹泻、胃肠功能失调和失水及电解质 不平衡等症状,严重损害健康。第三类是以奥利司他为代表的脂肪吸收抑制剂,容易引起肠 道菌群紊乱和腹泻,肛门漏油也对服用者产生各种尴尬和不便。第四类是食欲抑制剂,以芬 特明和芬氟拉明为代表,除了厌食和瓣膜性心脏病这些问题以外,服用抑制食欲的减肥药 还可能会造成腹痛、腹泻、恶心呕吐、头晕头痛、倦怠乏力心悸等危害。 另外,目前一些已经申请或者获批的减肥专利方案,也存在诸多问题。例如申请号 CN201911216605和CN201610769020等专利,属于利用番泻叶等为主要原料的引导腹泻类减 肥配方,通过诱导腹泻造成机体水和电解质丢失造成体重减轻的假象,长期服用会出现习 惯性腹泻、胃肠功能失调和失水及电解质不平衡等不良症状。申请号201910906729.8等减 肥配方,号称荷叶、燕麦、柠檬、苹果和水能达到减肥效果,但实际效果则存在很大疑问。申 请号201711061077  .X和201711223258.8等专利,通过口服左旋肉碱等经典减肥辅助成分 达到促进代谢的效果,但未综合考虑脂肪代谢的各条通路,仅仅使用一种或者几种有轻度 辅助减肥效果的成分,导致防治效果不佳。
技术实现要素:
γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric  acid),分子式为C4H9NO2,别名为哌啶酸、氨酪 酸,外观为白色的片状或针状结晶,极易溶于水,是成年个体中枢神经系统的抑制性神经递 质,但是在肠神经系统(entericnervoussystem,ENS)中的神经元可被γ-氨基丁酸去极化, 通过兴奋作用促进肠蠕动,减少营养物质吸收;γ-氨基丁酸也参与体内许多代谢活动,它 由三羧酸循环中的 α-  酮戊二酸经过转氨基和脱羧反应生成,能够不同程度地纠正脂质代 谢紊乱,降低血清甘油三酯  、低密度胆固醇和总胆固醇水平。但是在本专利之前,还没用研 究报道γ-氨基丁酸有减肥效果。另外多个研究显示,γ-氨基丁酸含量与总抗氧化能力存 在显著正相关,本发明的前期工作利用线粒体膜电压特异性探针JC-1染色实验研究显示, γ-氨基丁酸可以通过抗氧化作用保护线粒体,进而提高线粒体代谢效率,提高ATP产量,而 ATP是细胞代谢自由能的承载体,因此能促进脂肪等营养的代谢和消耗。总之,γ-氨基丁酸 一方面通过肠神经系统去极化促进肠蠕动抑制营养吸收,另一方面通过保护线粒体促进能 量代谢,对营养物质产生少吸收多消耗的作用,有较强的减肥功效。 然而,机体的代谢系统是一个复杂的网络结构,通过酶促的氧化磷酸化等代谢过 程给细胞提供自由能和营养物质。作为一种复杂的代谢紊乱,肥胖症的治疗最好能够覆盖 脂肪等营养代谢的各个途径,并且较为全面的作用于关键性的酶促节点,才能切实促进脂 肪代谢以提高机体的基础代谢率。鉴于此,发明人在γ-氨基丁酸作用的基础上,综合分析 脂肪代谢的各个节点,优化出复合配方,综合矫正代谢紊乱,提高减肥效果。 卡尼丁是把脂肪酸从胞质溶胶运送到线粒体内所必需的,防止脂肪酸积聚在细胞 内难以有效代谢。而脂肪分解的最重要产物长链脂肪酸需要在线粒体膜上的转移酶(脂酞 辅酶A:肉碱脂肪酸转移酶)的作用下,从细胞质进入线粒体内部接受β氧化分解。门冬氨酸 4 CN 111544425 A 说 明 书 3/4 页 镁的镁离子是己糖激酶、羧化酶、丙酮酸脱氢酶、肽酶、胆碱酯酶等多种酶系的辅助因子或 激动剂,更为重要的是镁离子是脂酞辅酶A合成酶的辅助因子,因此可以促进脂肪和碳水化 合物的代谢。辅酶A的合成需要泛酸,NADH的合成需要尼克酸,FADH的合成需要核黄素,而辅 酶A、FADH和NADH都是氧化磷酸化过程的关键辅助因子,因此可以促进脂肪等营养物质代谢 为二氧化碳和水,起到促进代谢和辅助减肥的效果。 基于以上分析和前期工作中的实验结果,发明人在代谢组学分析基础上,经过长 期的细胞实验和人类志愿者随机双盲对照实验改进和验证,得出最适合防治肥胖症的复合 配方,其成分包括:γ-氨基丁酸(50-500mg/d)、尼克酸(20-200mg/d)、核黄素(3-20mg/d)、 泛酸(5-30mg/d)、卡尼丁(300-2000mg/d)、门冬氨酸镁(30-500mg/d)。本配方中各组分化学 结构清楚明确、理化性质较为稳定、理论推测和实验证明不存在互相干扰问题,因此对制备 方法如各组分添加先后顺序等并无特殊要求。 与现有技术相比,本发明有以下优势。 一、从理论上讲,本发明配方各成分间存在复杂的良性相互作用,理论上能产生增 效协同作用。 1.  配方成分互相维护稳定性:门冬氨酸镁、卡尼丁和尼克酸为不易氧化和热稳定 性很高的化合物,可以维持配方中泛酸、γ-氨基丁酸和核黄素的稳定性。 2.  配方成分存在代谢协同作用:门冬氨酸镁、尼克酸、核黄素、泛酸和卡尼丁都是 脂肪代谢的关键辅助因子,作为脂肪酸β氧化代谢网络的重要组成部分。脂肪分解产物长链 脂肪酸首先须被活化,在ATP、CoA-SH、镁离子存在下,脂肪酸由位于内质网及线粒体外膜的 脂酰CoA合成酶催化生成脂酰CoA,才能进入β氧化代谢过程,因此需要门冬氨酸镁提供镁离 子;卡尼丁是脂肪酸从胞质溶胶运送到线粒体内所必需的,是脂肪酸进入线粒体执行β氧化 代谢的前提;泛酸用于合成辅酶A,作为代谢反应的重要载体,几乎贯穿整个代谢过程,是整 个代谢过程的重要支撑点;核黄素用于合成FAD,是β氧化反应第二步骤的还原力和自由能 接受体,尼克酸用于合成NAD,是β氧化反应第四步骤的还原力和自由能接受体;因此只有本 配方的上述五种成分都供应充足,脂肪β氧化代谢网络才能有效率的运行。 3.  配方成分能互相增效:脂肪酸的通路本身就有复杂的交叉互作,构成一个代谢 网络,本配方使用的尼克酸、核黄素、泛酸和卡尼丁都属于B族维生素的范围,而B族维生素 作为水溶性的辅酶构成一个代谢复合群,因此一次摄取要比分别摄取效果更好,这种现象 叫维生素B族共融现象,因此适合共同补充以综合矫正代谢紊乱。另外,γ-氨基丁酸作为抗 氧化剂,可与上述的B族维生素形成协同作用,利用脂肪酸β氧化产生的自由能合成GSH等还 原性物质,来保护细胞膜不受脂质代谢紊乱的损伤。 二、 从细胞实验数据看,本发明配方效果明显。 详见实施例1,本复合配方在细胞实验上有明显的防治效果。 三、从志愿者试用数据看,本发明配方显著强于主流防治方案。 在作用效果上,通过综合利用细胞活力实验与志愿者多中心大样本随机双盲对照 等实验方法,在获取大量数据基础上统计分析,发现本配方比多种已上市配方效果更为良 好(见实施例2)。 四、在安全性上,本配方各组分都来自公认的低毒性的代谢调节性营养物质,并且 在预实验中专门检查了配方的细胞毒性,保证使用剂量不超过毒性阈值的5%;主要通过小 5 CN 111544425 A 说 明 书 4/4 页 剂量的复合配方的方式增加效果。另外,精确探明了配方各成分的作用范围和毒性阈值,从 而使各组分的使用剂量有一定的宽容度,利于产品开发上市。 五、在作用机制上,本配方的γ-氨基丁酸不但能通过肠神经系统去极化促进肠蠕 动抑制营养吸收,而且有保护线粒体促进能量代谢,能对营养物质产生少吸收多消耗的作 用,在此基础上,利用门冬氨酸镁、尼克酸、核黄素、泛酸和卡尼丁组成复合配方以矫正和营 养支持脂肪酸的β氧化代谢网络,促进脂肪氧化分解,多管齐下,以比较温和的方式调节代 谢,产生安全健康的减肥效果(见实施例2)。
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