技术摘要：
本发明提供经由EGFR蛋白的靶向泛素化和随后的蛋白酶体降解而特异性引起EGFR降解的化合物。本发明化合物可用于治疗各种癌症。
背景技术：
近年来，对由小分子促进的靶向蛋白质降解的领域进行了深入研究1。 蛋白质降解在各种细胞功能中起作用，即调节蛋白的浓度通过降解成小肽来调 节，以维持细胞的健康和生产力。 Cereblon是一种形成E3泛素连接酶复合物的蛋白质，该复合物泛素化其他各种蛋 白质。Cereblon被称为抗癌药物沙利度胺类似物的主要靶标。Cereblon的较高水平的表达 与沙利度胺类似物在癌症治疗中的功效有关。 近年来，一些双功能化合物已被描述为靶向泛素化的有用调节剂，例如， WO20130205572、WO20130635603、WO 20131066434、WO20151608455、WO20160119066、 WO20161055187、WO20170076128、WO20170243189和WO201711747310。 EGFR抑制剂，特别是含有EGFR突变体的T790M的选择性抑制剂已经描述于例如 WO201408171811、WO201421035412和Zhou等人13中。 用于EGFR降解的双功能分子例如在WO201718503614中描述。 然而，仍然持续需要对癌症的有效治疗。
技术实现要素：
本发明提供了经由EGFR蛋白的靶向泛素化和随后的蛋白酶体降解而特异性引起 EGFR降解的化合物。本发明化合物可用于治疗各种癌症。本发明的化合物一方面与泛表达 的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合，并改变CRBN E3泛素连接酶复合物的底物特异性，从 而导致EGFR的募集和泛素化。本发明化合物还是含有EGFR突变体的T790M的选择性抑制剂。 本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐， 其中取代基和变量如以下和权利要求中所述，或其药学上可接受的盐。 本发明化合物可用于癌症的治疗性和/或预防性治疗。 本发明的化合物还可以用作包含本发明的化合物的双功能化合物的一部分，用作 与结合到靶蛋白的部分连接的E3泛素连接酶部分，其中靶蛋白最接近泛素连接酶起降解所 5 CN 111615512 A 说 明 书 2/33 页 述蛋白质的作用。
本发明提供经由EGFR蛋白的靶向泛素化和随后的蛋白酶体降解而特异性引起EGFR降解的化合物。本发明化合物可用于治疗各种癌症。
背景技术：
近年来，对由小分子促进的靶向蛋白质降解的领域进行了深入研究1。 蛋白质降解在各种细胞功能中起作用，即调节蛋白的浓度通过降解成小肽来调 节，以维持细胞的健康和生产力。 Cereblon是一种形成E3泛素连接酶复合物的蛋白质，该复合物泛素化其他各种蛋 白质。Cereblon被称为抗癌药物沙利度胺类似物的主要靶标。Cereblon的较高水平的表达 与沙利度胺类似物在癌症治疗中的功效有关。 近年来，一些双功能化合物已被描述为靶向泛素化的有用调节剂，例如， WO20130205572、WO20130635603、WO 20131066434、WO20151608455、WO20160119066、 WO20161055187、WO20170076128、WO20170243189和WO201711747310。 EGFR抑制剂，特别是含有EGFR突变体的T790M的选择性抑制剂已经描述于例如 WO201408171811、WO201421035412和Zhou等人13中。 用于EGFR降解的双功能分子例如在WO201718503614中描述。 然而，仍然持续需要对癌症的有效治疗。
技术实现要素：
本发明提供了经由EGFR蛋白的靶向泛素化和随后的蛋白酶体降解而特异性引起 EGFR降解的化合物。本发明化合物可用于治疗各种癌症。本发明的化合物一方面与泛表达 的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合，并改变CRBN E3泛素连接酶复合物的底物特异性，从 而导致EGFR的募集和泛素化。本发明化合物还是含有EGFR突变体的T790M的选择性抑制剂。 本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐， 其中取代基和变量如以下和权利要求中所述，或其药学上可接受的盐。 本发明化合物可用于癌症的治疗性和/或预防性治疗。 本发明的化合物还可以用作包含本发明的化合物的双功能化合物的一部分，用作 与结合到靶蛋白的部分连接的E3泛素连接酶部分，其中靶蛋白最接近泛素连接酶起降解所 5 CN 111615512 A 说 明 书 2/33 页 述蛋白质的作用。
