技术摘要：
本发明属于医药领域，具体涉及洛伐他汀的新用途。本发明提供洛伐他汀或其药学上可接受的盐用于制备治疗脑动静脉畸形药物的应用。洛伐他汀或其药学上可接受的盐用于抑制脑动静脉畸形中内皮细胞的间质转化，提升病灶中内皮细胞稳定性，从而保护畸形血管中内皮细胞的屏障  全部
背景技术：
颅内动静脉畸形(AVM)的发病机制尚不明确，目前多认为其是一种先天性脑血管 病，在脑血管外科较为常见。其可存在于幕上及幕下多种部位，多呈楔形，其尖端指向侧脑 室。主要病理改变为脑的部分动脉与静脉之间缺乏毛细血管床的连接，使部分脑动脉与脑 静脉直接相通形成脑动静脉瘘性畸形，导致脑血液动力学上的紊乱。临床上以反复的颅内 出血、部分或全面性癫痫发作、短暂脑缺血发作(TIA)及进行性、局灶性神经功能缺损为主 要表现。 目前临床上对于颅内动静脉畸形的主要治疗方法包括保守治疗、显微神经外科手 术治疗、立体定向放射治疗、血管内介入栓塞以及复合手术治疗。 (一)保守治疗 目前尚无针对脑动静脉畸形的特定内科药物治疗方法。脑动静脉畸形的保守治疗 主要包括定期进行影像学随访观察，发现病灶增大等情况后及时进行外科干预以及口服抗 癫痫药控制癫痫症状等措施。一旦观察期间发生病灶破裂出血，需根据情况进行紧急处理， 否则将威胁患者生命。同时，作为脑动静脉畸形治疗的一部分，没有证据表明保守治疗能减 少长期出血的风险。 (二)显微神经外科手术治疗 完全切除脑动静脉畸形是有效防止出血、降低癫痫发生的治疗手段。Spezler- Martin分级(SM分级)I级或II级的脑动静脉畸形首选手术治疗。非功能区、SM分级III级和 IV级患者，也推荐手术治疗。然而，手术治疗动静脉畸形为侵入性治疗手段，费用高、创伤 大、风险高，对术者技术水平要求较高。术中为到达并切除病变部位，有时会破坏大脑相应 功能区域，造成术后暂时性或永久性神经功能缺损，造成肢体瘫痪、失语、失明等功能损害。 同时，对于体积巨大的脑动静脉畸形，手术过程中可能出现正常灌注压突破(NPPB)现象，形 成病灶周围神经组织血管源性水肿及广范小血管出血，加大临床处理的困难程度。显微神 经外科手术术后手术区域可能再次出血，或出现病灶切除不完全的情况，都可能需要再次 开颅手术治疗，进一步增加出现相应并发症的风险以及患者的治疗费用。 (三)立体定向放射治疗 立体定向发射治疗通过离子放射线使脑动静脉畸形中的动静脉分流闭塞。研究表 明，放疗治疗脑动静脉畸形的闭塞率约60～85％不等，主要优势在于防止开颅损伤，对手术 切除困难或风险较大的病变可以考虑立体定向放疗。但是放疗也存在局限性。放射线介导 的生物学效应依赖于细胞有丝分裂，因此治疗后可能需要2～5年时间病变才会闭塞，在此 期间脑动静脉畸形破裂出血风险并未降低。 (四)血管内介入栓塞 3 CN 111568898 A 说　明　书 2/7 页 对于多数脑动静脉畸形，介入栓塞仍不是单独治疗的方法。其治疗费用高，而且术 中一旦出现病灶破裂出血等并发症需中转开颅手术进行处理。同时血管内介入栓塞难以完 全栓塞畸形病灶，有时需反复多次手术治疗。相关研究表明，脑动静脉畸形的部分栓塞并不 能降低破裂出血风险。故血管内介入栓塞主要作为脑动静脉畸形现为神经外科手术前、放 疗前的辅助治疗手段。 (五)复合手术治疗 复合手术间和复合手术技术似乎是复杂脑血管病最有前途的解决方案，能够联合 神经介入和开颅手术治疗一体解决复杂脑血管病，同时最大限度减轻手术创伤和最大程度 地保护神经功能，避免两种治疗策略相矛盾的两种疾病的治疗困境，两者可同时得到满意 治愈。虽然复合手术间和复合手术技术发展迅速，但是，复合手术间并不只意味着两种技术 设备装配在同一间手术室，复合手术技术也不是两种治疗方式过程简单机械的叠加。开颅 手术和血管内介入的有机融合是发挥复合技术优势的前提和基础。复合手术治疗选择失 误，可能引发患者致残致死亡和医疗资源的更大浪费。复合手术在如下方面亟待研究：1.尚 无循证医学支撑的复合手术适应症；2.缺乏关键技术细节规范，缺乏质量持续评价和持续 促进的核心管理工具，影响治疗效果；3.复合手术治疗过程中抗凝方案选择多样，方案选择 失误，增加患者出血或缺血甚至生命风险。 洛伐他汀为经典的降血脂药物，常用于高脂血症以及冠状动脉粥样硬化性心脏病 等血脂异常疾病的治疗。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供洛伐他汀的新的应用。 我们的研究表明，脑动静脉畸形病灶中的内皮细胞存在内皮间质转化现象。内皮 细胞发生间质转化是多种血管性疾病的发病机制。发生间质转化的内皮细胞不能正常发挥 内皮细胞的屏障作用，细胞间紧密连接出现缺陷，细胞迁移能力显著增强；同时，内皮细胞 正常的内分泌功能也受到影响。间质转化的内皮细胞状态不稳定，从而可能影响血管结构 整体稳定性，导致局部破裂出血。 体外实验表明，洛伐他汀可以抑制内皮细胞出现的间质转化趋势，使内皮细胞相 应分子标志物及紧密连接功能和细胞移动性功能恢复正常。洛伐他汀所具有的抗炎及内皮 细胞稳定作用对延缓脑动静脉畸形病程的进展及降低其出血等不良事件的发生率有重要 意义。 洛伐他汀人群认知度高，毒性小，安全性高，且价格较为低廉，不会对患者造成大 的经济负担，因此容易被患者接受；洛伐他汀所具有的改善血流动力学、稳定血管结构的作 用使其可作为外科治疗的辅助治疗手段，达到弥补现有治疗手段不足、提高治愈率、降低致 残率和病死率的目的，如洛伐他汀可作为立体定向放射外科治疗的辅助治疗手段，减小放 疗后畸形血管团完全闭塞期间出血的可能；此外，洛伐他汀的应用可为保守治疗提供新的 治疗思路，从而一定程度上解决保守治疗不能减少长期出血风险的问题。 产品的名称：洛伐他汀 化学名称：(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲 基-8-{2-[(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢。 4 CN 111568898 A 说　明　书 3/7 页 分子式：C24H36O5 本发明提供洛伐他汀或其药学上可接受的盐用于制备治疗脑动静脉畸形药物的 应用。 进一步的，所述药物为抑制脑动静脉畸形中内皮细胞的间质转化的药物。 进一步的，所述药物为抑制KRAS基因突变的药物。 进一步的，所述药物为提升病灶中内皮细胞稳定性的药物。 进一步的，所述药物为保护畸形血管中内皮细胞的屏障作用的药物。 进一步的，所述药物为降低脑动静脉畸形破裂出血的药物。 进一步的，所述药物为改善脑动静脉畸形的药物。 进一步的，本发明提供洛伐他汀或其药学上可接受的盐用于制备抑制KRAS基因突 变药物的用途。 本发明还提供一种治疗脑动静脉畸形药物，所述药物包括治疗有效量的洛伐他汀 或其药学上可接受的盐。 进一步的，所述药物包括治疗有效量的洛伐他汀或其药学上可接受的盐，及药学 上可接受的载体。 进一步的，所述药物包括治疗有效量的洛伐他汀及其药学上可接受的盐，及药学 上可接受的载体。 进一步的，所述药物含有10-100％洛伐他汀及其药学上可接受的盐，所述百分含 量为重量百分含量。 洛伐他汀或其药学上可接受的盐用于抑制脑动静脉畸形中内皮细胞的间质转化， 提升病灶中内皮细胞稳定性，从而保护畸形血管中内皮细胞的屏障作用，降低脑动静脉畸 形破裂出血可能性。从而，洛伐他汀或其药学上可接受的盐用于治疗和/或改善脑动静脉畸 形。 附图说明 图1A为75例脑动静脉畸形标本全外显子测序结果； 图1B为33例患者微量细胞测序结果； 图2A-1为流式细胞术分析脑动静脉畸形细胞图，横轴为CD31表达水平，纵轴为α- SMA表达水平； 图2A-2为柱状图，表示α-SMA阳性的内皮细胞百分比； 图2B为脑动静脉畸形免疫荧光染色(对照组为颞浅动脉对照，畸形组为脑动静脉 畸形)图，CD31定位内皮细胞；α-SMA为间质标志物；DAPI定位细胞核；MERGE部分提示内皮细 胞表达间质指标； 图3A:反转录PCR(rt-qPCR)表明KRAS突变过表达的内皮细胞及加入洛伐他汀后相 应内皮指标及间质指标在RNA层面的变化，PECAM1(CD31)、CDH5(VE-CAD)，VWF为内皮细胞指 标；ACTA2(α-SMA)，SNAI2(SLUG)，TAGLN为间质细胞指标； 图3B：蛋白免疫印迹(Western  blotting)实验，显示KRAS突变过表达的内皮细胞 及加入洛伐他汀后相应内皮指标及间质指标在蛋白质水平的变化，CD31、VE-CAD，VWF为内 皮(细胞)指标；α-SMA，SLUG，TAGLN为间质(细胞)指标；GAPDH为参考； 5 CN 111568898 A 说　明　书 4/7 页 图3C-1：划痕实验，显示KRAS突变促进内皮细胞的迁移能力，加入洛伐他汀后被抑 制； 图3C-2：划痕实验定量结果，显示KRAS突变促进内皮细胞的迁移能力，加入洛伐他 汀后被抑制。